terapia biológica en lupus eritematoso sistémico. jcs

Terapia Biológica en Lupus Eritematoso

Sistémico

Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD.Asistente de Investigación

Centro de Estudio de Enfermedades AutoinmunesUniversidad del Rosario

01.Octubre.2012

Enfermedad AutoinmuneEnfermedad Autoinmune

Síndrome clínico caracterizado por una activación anormal de Linfocitos T y/o B, sin una causa aparente.

Factores genéticos

Factores epigenéticos

Alteraciones Inmunológicas

Enfermedad Autoinmune No

Diferenciada.“les-like”

Desenlaces

Fenotipo definidoCriterios ACR 1991.

SubfenotiposHeterogeneidad

clìnica

Sustancias químicas, silicona, infecciones, vacunas, LUV, ACO.

Perfil Hormonal favorable.

Células ApoptóticasCélulas Apoptóticas

Tsokos G, N Engl J Med 2011; 365:2110-2121

CPA-LTCPA-LT

Rahman et al., N Engl J Med 2008; 358:929-939

LT-LBLT-LB

Rahman et al., N Engl J Med 2008; 358:929-939

Patogenia en LESPatogenia en LES

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.

TratamientoTratamiento• AM, GC, ASA, AINES• CFM, AZA, MMF, Ciclosporina, MTX: Off label• Efecto inmunosupresor indiscriminado• Estrecho margen terapéutico• RAM graves e infecciones oportunistas• Fracaso control adecuado de la enfermedad, brotes

frecuentes

Pronóstico en LESPronóstico en LES• Disminución significativa de mortalidad en los últimos

15 años• Inmunosupresores y mejor manejo de comorbilidades• Sin embargo, continua siendo muy importante• Mortalidad bimodal• NL, infecciones

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012;8(5):263-269

Terapia Biológica en LESTerapia Biológica en LES• Investigación de nuevos tratamientos continúa siendo

una necesidad universalmente reconocida• Mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos

implicados• Identificación de nuevas dianas terapéuticas• Intervención terapéutica específica en puntos concretos

de las vías patogénicas• Mejoría de eficacia y seguridad de los tratamientos

actuales• Costo-efectividad?• Seguridad a largo plazo?

Terapia Biológica en LESTerapia Biológica en LES• Solo un agente aprobado por la FDA• Usos “off-label”• Dificultades económicas, organizativas, inherentes a los

ensayos clínicos sobre esta enfermedad• Múltiples moléculas en distintas fases de desarrollo

Terapia Biológica en LESTerapia Biológica en LES• Fármacos biotecnológicos• Anticuerpos monoclonales (AcMon) «umab»• Proteínas de fusión recombinantes (PF) «cept»

• SMPI (small modular immunopharmaceuticals)• Polipéptidos única cadena, menor tamaño

• Pequeñas moléculas (BPM < 1kDa)• Dianas intracelulares: tyrosine/janus kinases• «inib», «imod»

• Ventajas/Deventajas• Inmunogenicidad: HACA, HAHA

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012;8(5):263-269

NomenclaturaNomenclatura

Dianas TerapéuticasDianas Terapéuticas

Depleción de células B

Señales de coestimulación

Bloqueo Citocinas

Tolerágenos

Otros

Dianas celularesDianas celulares

I. Depleción BI. Depleción B

anti-CDanti-CD

anti-BLys/APRILanti-BLys/APRIL

Terapia Biológica en LES

Depleción BDepleción B• Disminuir producción de autoanticuerpos• Eficientes CPA• Regulan función de las células T autorreactivas• Influyen sobre otras CPA• Producen diversas citocinas• Depleción mediante 2 vías

1. Ac Mon frente a moléculas de superficie (CD19, 20 y 22)2. Inhibiendo sus factores de supervivencia (BLyS, APRIL)

Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

anti-Moléculas de Superficie

CD20CD20• Glicoproteína transmembrana• 35 kDa• Superficie celular LB• Expresión

• Pre-B• Linfocito inmaduro• Linfocito maduro• Linfocito de memoria

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.

RituximabRituximab• Anticuerpo monoclonal

quimérico anti-CD20• Región constante kappa de

IgG1 humana• Región variable de origen

murino

La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561

RTXRTX• Disminución en el número de LB

• Activación de Complemento• Citotoxicidad mediada por Ac• Inducción de apoptosis

• Bloquea diferenciación hacia célula plasmática• Disminución producción auto-anticuerpos• Disminución de moléculas coestimuladoras CD40L en LT• Número de NK• Incrementa número y función LTreg• Depleción LB se mantiene durante 6-12m, recuperación

desde el 4 mesLa Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561

RTXRTX• EXPLORER

• 257 pacientes con LES no renal/neurológico• Actividad moderada-grave• + Terapia inmunosupresora convencional• Objetivo: valorar respuesta completa o parcial sobre la base de

la puntuación BILAG y la ausencia de brotes• No se logró demostrar diferencia respecto del grupo placebo• Mejor respuesta en AA e hispanos (33.8% vs. 15.7%; p = 0.04)• Importante descenso en niveles de anti-DNA y mejoría de la

hipocomplementemia• 2 dosis de 1g separadas 15 días• Análisis post hoc: reduce el riesgo de brotes severos (BILAG)

Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

RTXRTX• LUNAR

• 72 pacientes con NL tipo III y IV• + Terapia inmunosupresora convencional• Objetivo: valorar las respuestas renales completas y parciales a

la semana 52 de tratamiento• No se encontró diferencia estadística respecto del grupo

placebo• Mejores respuestas y mayor normalización de anti-DNA y

complemento en afroamericanos e hispanos• 2 dosis de 1g separadas 15 días

Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514

RTXRTX• Contraste con múltiples estudios abiertos que encontraron

mejoría con el RTX y respuesta renal• Mejoría clínica 60-80%, depleción transitoria de LB• Controversia y minucioso análisis metodologías empleadas• Dosis de GC e inmunosupresores• Estudios demasiado cortos (eficacia RTX medio/largo plazo)• Inclusión de pacientes no graves• BILAG, índice muy exigente para valorar respuesta

La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561

RTXRTX• French AutoImmunity RTX Registry

• Cohorte 136 pacientes con LES• + tratamiento estándar• Infecciones severas 12 (9%), 3 meses• Mejoría

• Articular (72%)• Cutánea (70%)• Renal (74%)• Hematológica (88%)

Otón Semin Fund Esp Reumatol 2011 ; 12(1): 10-14

RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de SeguridadRAM• Reacciones a infusión (30-35%), L-M• Neutropenia (10%)• Infecciones severas reportadas en el 5-10%• HACA (8-9%)• Leucoencefalopatía multifocal fatal (2 casos)Precauciones• ICC I/II, VHB, VIH, neutropenia, hipogammaglobulinemiaContraindicaciones• ICC III/IV, infecciones activas/sepsis, gestación, lactancia

Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

RTX – “off label”RTX – “off label”• Pacientes con LES refractario• Citopenias autoinmune• NL• + Terapia inmunosupresora

Looney et al., Mod Rheumatol 2011 20:1-10

OcrelizumabOcrelizumab• BELONG

• Pacientes con NL tipo III y IV• 127 pacientes: Dosis de 400 mg• 128 pacientes: Dosis de 1.000 mg• Objetivo: valorar las respuestas renales completa y parcial en

las semanas 48 y 96• Interrumpido por presencia de infecciones graves (32

semanas), diferencia no estadísticamente significativa, no diferencias según dosis

Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514

OCZOCZ• BEGIN

• Estudio fase III diseñado para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con LES moderado-grave sin afectación renal

• Interrumpido a la vista de los resultados negativos alcanzados por el RTX en un estudio con un diseño superponible

Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514

CD22CD22• Glicoproteína transmembrana• 135 kDa• Ligadora de azúcares• Una vez activada, es

internalizada y funciona como un receptor-inhibidor que regula la migración y actividad del LB

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.

EpratuzumabEpratuzumab• ALLEVIATE A/B

• Ensayos controlados con placebo, 48 semanas• 90 pacientes con LES moderado/grave; BILAG A/B, al menos

dos sistemas• Eficacia de las dosis de 360 mg/m2 y 720 mg/m2 de EPZ contra

placebo• Reducción significativa de LB (35% - 72%)• Disminución BILAG total• Importante reducción en la actividad clínica y en el

requerimiento de GC• Suspendidos por falta de disponibilidad del fármaco

Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514

EPZEPZ• EMBLEM

• 227 pacientes con LES moderado o grave• Excluyendo NL III-IV y lupus neuropsiquiátrico grave• Diferencia significativa en el porcentaje de pacientes

respondedores en el grupo activo frente al placebo (43% vs. 21%; p = 0.02)

• Sin encontrar diferencia en los eventos adversos

• EMBODY• Serie de ensayos globales• En la actualidad en fase de reclutamiento

Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514

Otros Ac anti-células BOtros Ac anti-células B• Anti-CD79• Proteína TM asociada al BCR• Espectro de depleción a los Anti-CD20

• Anti-CD19• Espectro de depleción desde el linfocito pro-B hasta

una fracción de las células plasmáticas• AR y enfermedades hematológicas

Looney et al., Mod Rheumatol 2011 20:1-10

Inhibición de factores de diferenciación y supervivencia B

BelimumabBelimumab• Inhibe la actividad biológica de BLyS (estimulador

soluble del LB) –BAFF-• Superfamilia TNF-L• Unión a 3 receptores: TACI, BCMA y BR3/BAFFR• Reducción del número de LB circulantes• Apoptosis de LB autorreactivos• Primer biológico aprobado FDA para el tratamiento de

LES

Otón Semin Fund Esp Reumatol 2011 ; 12(1): 10-14

BelimumabBelimumab

BelimumabBelimumab• Ensayo fase II, Wallace et al.

• 449 pacientes con LES no renal/neurológico• Randomizado, controlado con placebo, 52 semanas• Bien tolerado, sin RAM significativas• 28% de pacientes ANAs negativos• Disminución anti-dsDNA (30%)• No diferencias en la variación del SELENA-SLEDAI ni en el

número de brotes en comparación con placebo• Segundo análisis post hoc, en el que se excluyó a los pacientes

ANAs negativos y se utilizó un nuevo índice de respuesta (SRI); mejoría sostenida de la actividad del LES, menor frecuencia brotes, disminución niveles de Ac

La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561

BelimumabBelimumab• BLISS-52/76

• Ensayos multicéntricos fase III, controlado con placebo• 865/826 pacientes, LES actividad leve-moderada• No NL activa ni enfermedad del SNC activa• Mejoría actividad clínica dosis 10 mg/Kg, (57% - 51% vs. 43%),

respecto placebo. SRI (SLE Responder Index)• Reducción significativa de los títulos de Auto-Ac, brotes• Ahorrador de esteroide• Aprobación por la FDA en marzo de 2011 como tratamiento

para LES leve a moderado en combinación con el tratamiento estándar

Boyce, et al. Clin Ther. 2012;34:1006-1022

BelimumabBelimumab• NCT01345253 (c)

• Ensayo fase III • Evaluar eficacia y seguridad (10 mg/Kg IV 0-2-4 semanas, luego

cada 4 semanas hasta la semana 48)• Población Asiática, 52 semanas

• NCT00712933• Ensayo fase III • Multicéntrico, open label, paralelo• 733 pacientes con LES, seguridad y eficacia a largo plazo• Marzo de 2015

• Otros: niños, adultos mayores, gestantes, lactancia

Boyce, et al. Clin Ther. 2012;34:1006-1022

AtaciceptAtacicept• TACI-Ig: Porción extracelular (ligand-binding) receptor

TACI + Fc de IgG• Bloquea la actividad de BLyS y APRIL• APRIL: unión a receptores TACI y BCMA• Estudio fase Ib, Dall’Era et al.

• Reducción dosis dependiente de LB y niveles de Igs

• APRIL-SLE• En marcha ensayo clínico fase III en LES no renal

Clinical trialsClinical trials

Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

II. Coestimulación II. Coestimulación de células Tde células T

BloqueoBloqueo

CD28-B7-1/B7-2CD28-B7-1/B7-2

CD40/CD40LCD40/CD40L

Terapia Biológica en LES

AbataceptAbatacept• Dominio extracelular de CTLA-4• Fc de la IgG1 humana• Se une a B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86)• Inhibidor competitivo• Célula T en estado de anergia/apoptosis

Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

AbataceptAbatacept• Único estudio fase IIb

• Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo• 175 pacientes sin NL• No alcanzó objetivos propuestos• Disminución actividad (SLEDAI), número de brotes, tiempo

hasta aparición brote• Análisis post hoc, definición de brote (BILAG)

• Nuevo ensayo clínico en curso, NL

Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

Dianas Dianas extracelularesextracelulares

III. Bloqueo de III. Bloqueo de citocinascitocinas

Terapia Biológica en LES

Antagonistas del IFN-Antagonistas del IFN-αα• Sifalimumab

• Estudio fase I: Tendencia mejoría actividad de la enfermedad, menor requerimiento inmunosupresor y brotes

• Estudio fase IIb (reclutamiento)

• Rontalizumab• Estudio fase II –ROSE– en 210 pacientes con LES de actividad

moderada a grave, en curso

• IFN-α-quinoide• Genera una respuesta natural de anticuerpos neutralizantes• Elevación valores de C3

Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

Antagonistas del IFN-Antagonistas del IFN-γγ• Fontolizumab

• Potente mediador de inflamación• Induce expresión de BLyS• Etapa de reclutamiento ensayos en fase I en NL y lupus

discoide

Clinical trialsClinical trials

Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

anti-TNF-anti-TNF-αα• Infliximab

• Estudio abierto, 6 pacientes con LES moderada actividad• 4 NL/3 artritis lúpica refractaria• + AZA/MTX, mejoría en proteinuria y artritis• 4 pacientes aumento anti-dsDNA y aCL

• Etanercept• En marcha ensayo en lupus discoide

• Inducción de anticuerpos, LES

Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514

anti-ILanti-IL• Anakinra/Cankinumab

• Estudios pequeños, compromiso articular

• Tocilizumab• Fase I: mejoría significativa en actividad (SLEDAI), ↓ IgG, artritis• Fase II/III, controlado Placebo, en curso

• Sirukumab• NL, estudio fase II

• B-N10 (mAb)• 6 pacientes con LES activo y corticodependiente• Reducción en la actividad de la enfermedad hasta 6 meses

después de su administración por 21 días, Ac

• Ustekinumab/SecukinumabBezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514

IV. TolerágenosIV. TolerágenosTerapia Biológica

en LES

TolerágenosTolerágenos

• Objetivo: pérdida de inmunogenicidad de restos nucléicos

• “Tolerizarlos”• No desencadenen una respuesta de autoanticuerpos

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.

TolerágenosTolerágenos• Abetimus

• Estudio ASPEN (fase III, randomizado controlado), en 890 pacientes con NL, interrumpido por ineficacia en 2009

• Disminución rápida y sostenida de anti-dsDNA• No acorta el tiempo hasta un nuevo brote de nefritis

• Edratide• 340 pacientes, reducción SLEDAI comparado con placebo• Desarrollo suspendido por ineficacia tras el estudio PRELUDE

en 2007

• Disminución en producción de autoanticuerpos, sin embargo no parecen mejorar la enfermedad

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.

TolerágenosTolerágenos• Lupuzor (P140)

• Mecanismo de acción no completamente entendido• Anergia o deleción en LT autorreactivos• Estudio fase IIb: 20 pacientes con LES moderadamente activo• Seguro y bien tolerado, capaz de reducir la actividad clínica y

biológica del LES• Mejoría clínica y serológica 8 pacientes• Actualmente, está en marcha un ensayo clínico fase III que

busca la confirmación de estos resultados

V. OtrosV. OtrosTerapia Biológica

en LES

EculizumabEculizumab• anti-C5• Impide su partición en los fragmentos proinflamatorios

C5a y C5b• Ensayo clínico fase I, 56 días, pacientes con LES, seguro

y bien tolerado, tendencia mejoría• Riesgo de infecciones meningocócicas• En marcha ensayo fase II para evaluar su eficacia en la

nefropatía membranosa lúpica

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.

Otras TerapiasOtras Terapias• Dianas intracelulares

• Rutas de señalización intracelular• Fostamatinib, Imatinib, Tofacitinib• Tracolimus, Sirolimus/Rapamicina, Seliciclib• Laquinimod, Paquinimod, Rigerimod

• Inhibición de TLR• IRS 954, ST 2825, IMO-3100; modelos murinos

• Inhibidores del proteosoma• Carfilzomib, Bortezomib

• NAC; Apremilast; Tamibarotene; Memantina; VD

Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

ConclusionesConclusiones• Inmunopatogénesis compleja• Importante morbimortalidad pese tratamiento • Casos refractarios a manejo convencional• Agentes biológicos capaces de actuar a múltiples niveles• Heterogeneidad estudios• Escalas de actividad• Solo un biológico aprobado• Perspectivas

Gracias