taller tratamiento de la diabetes mellitus
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TALLER D´ACTUALITZACIO EN EL TALLER D´ACTUALITZACIO EN EL
TRACTAMENT DE LA DIABETESTRACTAMENT DE LA DIABETES
Mar Crespí Farmacèutica Especialista Farmàcia
Hospitalaria
Febrer 2008
Diabetes Mellitus: una amenaza mundial (1995 - 2025)
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1
Predisposición GenéticaPredisposición GenéticaPredisposición GenéticaPredisposición Genética
Genes ligados al locus HLAGenes ligados al locus HLAGenes ligados al locus HLAGenes ligados al locus HLA
Respuesta Inmune aRespuesta Inmune acélulas beta normales o alteradascélulas beta normales o alteradas
Respuesta Inmune aRespuesta Inmune acélulas beta normales o alteradascélulas beta normales o alteradas
Ataque AutoinmuneAtaque AutoinmuneDESTRUCCIÓN DE CELULAS BETADESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA
Ataque AutoinmuneAtaque AutoinmuneDESTRUCCIÓN DE CELULAS BETADESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA
Diabetes del Tipo IDiabetes del Tipo IDiabetes del Tipo IDiabetes del Tipo I
Factores AmbientalesFactores Ambientales
Infección ViralInfección Viraly/oy/o
Daño directo a células betaDaño directo a células beta
Factores AmbientalesFactores Ambientales
Infección ViralInfección Viraly/oy/o
Daño directo a células betaDaño directo a células beta
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1
Mecanismo destrucción de las células beta
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
Hiperglucemia
Producción excesiva de glucosa
Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)
Hígado
Déficit de insulina
Páncreas
Músculo y grasa
Exceso de glucagón
Islote
Menosinsulina
Menosinsulina
célula alfaproduce exceso de glucagón
célula betaproduce menos insulina
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos
Insu
lin
a(µ
U/m
l)G
lucag
ón
(µg
/ml)
Glu
cosa
(mg
/10
0 m
l)
*Insulina medida en cinco pacientesMüller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)*Controles no diabéticos (n=11)
150
0
140
90
360
80
240
–60
Tiempo (minutos)
30
60
90
120
110
270300330
100
110
120
130
Comida
Glucagón no suprimido
0 60 120 180 240
Respuesta insulínica retardada/diferida
TIPO 1 TIPO 2
Prevalencia 0. 2-0.4 2-4
Edad de inicio < 30 > 40
Cetosis común rara
Anticuerpos circulantes si no
Complicaciones frecuentes frecuentes
Producción de insulina nula relativa
Tratamiento: dependencia insulina si No (si a largo plazo)
Resistencia a insulina no si
Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2
Objetivo
Plasma venoso
Glucemia preprandial (mg/dl) 90-130
Glucemia postprandial (mg/dl) <180
HbA1c (%) <7
Lípidos
LDL mg/dl (mmol/l) <100 (2,6)
TG mg/dl (mmol/l) ≤150 (1,7)
HDL mg/dl (mmol/l >40 (1,1)
Colesterol (mg/dl) <200
Otros
Tensión arterial mmHg ≤130/80
Consumo de tabaco NO
Diabetes Mellitus: criterios de control
La American Diabetes Association recomienda HbA1c 7%
La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda HbA1c 6.5%
Diabetes Mellitus: criterios de control
Sociedad HbA1c (%)
Glucemia en ayunas (mg/dL)
Glucemia post-prandial (mg/dL)
ADA
IDF-Europe
AACE
< 7
6,5
6,5
< 120
108
< 108
Ninguno
135
< 140
ADA= American Diabetes Association;
AACE= American College of Endocrinology
IDF= International Diabetes Federation
Complicaciones microvasculares (nefropatía, ceguera)*
Amputación o afección severa de vasos periféricos *
Ictus**
Muertes relacionadas con DM*
21%
37%
12%
43%
IAM*14%
* p<0.0001
** p=0.035
1%HbA1c
Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405–412.Diapositiva cedida por Dra. Codina
Diabetes Mellitus: criterios de control
Glycemia SBP < 120 SBP < 140 Group Group
Trial mm Hg mm Hg A B
A1c < 6.0% 5128
7.0% <= A1c <= 7.9% 5123
2362 2371 2753 2765
4733 5518 10,251
Blood Pressure Trial Lipid Trial
1178 1193 1383 1374
1184 1178 1370 1391
Estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Inicio: enero 2001Prevista finalización: junio 2009
Objetivo: efecto de un control intensivo de glucemia y otros factores de riesgo en la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.
Diabetes Mellitus: criterios de control
Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control
Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y)
Diabetes Mellitus: criterios de control
6 Febrero 2008:
finalizado de manera prematura !!!
Diabetes Mellitus: criterios de control
Chair of the ACCORD steering committee, Dr
William Friedewald (Columbia University, New
York), commented to heartwire:
"The simple and honest answer is that we have
done extensive analyses and not identified a
cause for the increased mortality. We will now
do even more extensive analyses with all of
our investigators, who are now unblinded to
the results, and prepare a paper with the data
and our best impressions of the possible
causes."
POSIBLES EXPLICACIONES…
1.- una falsa observación, que habría desaparecido con un seguimiento a largo plazo
2.- efectos adversos de algún fármaco o de alguna combinación ( papel glitazonas ???)
3.- hecho verdadero: un control intensivo de la glucemia (HbA1c 6%) en pacientes con enfermedad cardiaca sería contraproducente.
Dr Buse, Presidente ADA
Diabetes Mellitus: criterios de control
Standard Glycemic Control Intensive Glycemic Control
Deaths, n 203 (11/1000/y) 257 (14/1000/y)
La mortalidad en ambos brazos es menor que la observada en diabéticos tipo 2 con un elevado riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares (50/1000/y)
Intentar normalizar la HbA1c hasta valores iguales o inferiores a 6% puede ser perjudicial
Los resultados del estudio SOLO podrian ser aplicados a los pacientes con un perfil similar a aquellos que participan en el estudio:
diabetes de más de 10 años de evolución con HbA1c basal de media de 8.2% con enfermedad cardiaca conocida o al menos dos factores de riesgo incluyendo HTA, niveles elevados de colesterol,
obesidad o tabaquismo
Diabetes Mellitus: criterios de control
Diagnóstico: en niños y adultos (no incluye embarazadas):
- Test de elección: glucemia en ayunas.
- HbA1c como herramienta diagnostica NO está recomendada
Screening “prediabetes” y DM tipo 2:
- Población diana: adultos obesos (IMC ≥25) asintomáticos con al menos 1 factor de riesgo adicional.
- Test: glucemia en ayunas o test de tolerancia oral a la glucosa (TOG)
1º administrar 75 g glucosa oral
2º glucemia a t= 2 horas:
< 140 mg/dL normal
140 –200 mg/dL intolerancia
> 200 mg/dL patológico
Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.
Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)
Prevención o retraso inicio desarrollo DM: (TOG que indica intolerancia (140 – 200 mg/dL a las 2 horas)
- Recomendar pérdida de peso (5-10%) y práctica de ejercicio (150 minutos de ejercicio moderado /semana).
- Considerar inicio Metformina en:
a) Pacientes de alto riesgo
b) Obesos y < 60 años
HbA1c < 7%
Dieta:
- Control consumo de raciones diarias de HC
- Limitar el consumo de grasas saturadas ( <7% de las calorías totales)
Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S5-S11.
Últimas recomendaciones de ADA (Enero 2008)
Screening
- Población diana: pacientes asintomáticos con factores de riesgo o historia de enfermedad CV
Prevención o retraso inicio desarrollo DM:
- Ejercicio, dieta, pérdida de peso, metformina y rosiglitazona han demostrado reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con intolerancia a la glucosa
DM aumenta 3-5 veces el riesgo de enfermedad cerebrovascular. El
tratamiento de la HTA con IECAs reduce el riesgo de ictus en diabéticos.
HbA1c < 6.5%
Metformina: fármaco de 1era línea en pacientes con DM tipo 2 y sobrepeso
Eur Heart J. 2007;28:88-136
Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)
Últimas recomendaciones de ESC-EASD para paciente diabéticos con enfermedad CV (Junio 2007)
Estatinas (siempre que no exista contraindicación). Candidatos a tratar:
a) diabéticos CON enfermedad CV TODOS.
Objetivo: LDL 70 - 77 mg/dL.
b) diabéticos SIN enfermedad CV si LDL >100 mg /dL.
c) diabéticos tipo 1 mayores de 40 años TODOS ( independientemente del nivel de colesterol)
d) diabéticos tipo 1 de 18-39 años si coexiste algún otro factor de riesgo
Objetivo TA < 130/80 mm Hg.
- Tratamiento HTA debería incluir un IECA
Tratamiento de enfermedad coronaria : aspirina y betabloqueantes.
Pacientes diabéticos con AC x FA: anticoagular (objetivo INR 2-3)
Eur Heart J. 2007;28:88-136
FINnish Diabetes Risk SCore
(FINDRISC) para valorar riesgo de padecer DM tipo
2 dentro de 10 años.
Diabetes Mellitus tipo 1
Diabetes Mellitus tipo 2
INSULINA
METFORMINA
SULFONILUREAS
GLITAZONAS
MEGLITINIDAS
ALFA GLUCOSIDASAS
INCRETINAS
Tratamiento farmacológico de la Diabetes
Hiperglucemia
Absorción de HC
Descenso captación muscular de la
glucosa
Aumento producción hepáticade glucosa
Secreción inapropiadade insulina
Sulfonilureas Meglitinidas Insulina
MetforminaGlitazonas
Glitazonas Metformina
Inh. -glucosidasas
Tratamiento farmacológico de la Diabetes
INSULINA
Tipo Inicio de acción Pico máximo Duración
Ultrarrápidas
Aspart 10-18 min 1-3h 3-5h
Lispro 15 min 60- 90 min 2-5h
Rápida
Rápida (regular) 10-30 min 1-4 h 5-6h
Intermedias
NPH 1-2 h 4-8 h 14-20h
NPL (Lispro protamina)
1-2 h 6 h 14-20h
Mezclas
Aspart + Aspart protamina
15 min 16-20h
Lispro + NPL 15 min 14-20h
Rapida + NPH 30 min 2-8h 16-20 h
Lentas/prolongadas
Glargina 1-2 h Sin pico 24-26h
Detemir 1-2 h Sin pico 16-20h
Insulinas disponiblesA
ná
log
os
Estructura molecula insulina humana y análogos
Lys ProLispro
AspAspart
Estructura molecula insulina humana y análogos
GlyGlargine
ArgGlargine Arg
Detemir Lys
Análogos de acción ultrarrápida (insulina aspart, insulina lispro)
Insulina de acción rápida o regular
Insulina de acción intermedia (isofánica)
Análogos de acción prolongada(insulina glargina, insulina detemir)
Horas0 2 4 6 8
Horas
0 2 4 6 8
Horas
0 2 4 6 8
Horas0 2 4 6 8
Curvas de acción de las insulinas
Aspart, Lispro
Regular
NPH
Glargina, Detemir
Insulina retardada
Curvas de acción de las insulinas
Insulina Lispro e Insulina Aspart
Ventajas respecto de la insulina regular:
- Efecto hipoglucemiante más precoz mejor control glucemia postprandial
- Menor duración de acción menor incidencia hipoglucemias postprandiales
- Mayor flexibilidad horarios de administración: se administran inmediatamente
antes de comer, aunque también se pueden inyectar durante la comida o
inmediatamente después de terminar la ingesta, de forma que es más cómodo
para el paciente.
Perfil de seguridad similar al de la insulina rápida/regular.
Análogos de accion rápida
Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro) Insulina Aspart Retardada
• Las mezclas de análogos ultrarrápidos y análogos retardados (lispro +
NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener también menor riesgo de
hipoglucemias que las clásicas mezclas de insulina NPH + insulina
rápida, ya que apenas se solapan la acción de la insulina ultrarrápida con la
insulina retardada, evitando así un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la
ingesta.
• Cifras de HbA1c similares con las mezclas
de análogos que con las mezclas de insulina regular.
Mezclas
Ventajas análogos lentos respecto de la insulina NPH
- Reducción de hipoglucemias nocturnas
- Mayor comodidad de administración: dosis única diaria
- No aumento de peso (especialmente con insulina detemir)
Insulina Glargina e Insulina Detemir
- Mayor experiencia de uso con Glargina
- Ambos son más caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay diferencias en el coste.
Glargina vs Detemir
Análogos de acción prolongada
SEGURIDAD:
- Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una vez al día pero un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al día.
EFICACIA:
- Comparada con insulina NPH, la eficacia
es similar tanto en el control de la glucemias
como de la HbA1c
NICE
“ Pacientes en tratamiento con NPH que consiguen un buen control metabólico con hipoglucemias mínimas o ausentes, no hay razón para cambiar a insulina
glargina. Además su coste es muy superior”.
Análogos de acción prolongada: Glargina
EFICACIA:
- Comparada con insulina NPH,
consigue un control glucémico similar
(nivel de HBA1c), con menos
hipoglucemias, sobre todo nocturnas y
una menor ganancia ponderal
SEGURIDAD:
- No hay datos de seguridad a largo plazo (> 6 meses)
- Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH, aunque mostró un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1
- Mantenimiento o disminución de peso. Los pacientes tratados con insulina NPH lo tendían a aumentar.
El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor de las mejoras teóricas que presenta
Análogos de acción prolongada: Detemir
DM tipo 1:
Utilizar NPH con o sin insulina rápida, con buen control metabólico y sin hipoglucemias.
INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia de la mañana impide alcanzar un buen control de la glucemia durante el día y cuando se utilizan análogos de acción rápida.
INSULINA DETEMIR, sólo en pacientes con frecuentes hipoglucemias nocturnas y mal control metabólico y problemas de peso
DM tipo 2:
La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a la menor frecuencia de episodios hipoglucémicos.
Análogos de acción prolongada
Sistemas OPTISET y SoloSTAR
- SoloStar, aporta 2 novedades:
1.- La cantidad de insulina de cada pluma es de 80 unidades, pudiéndose ajustar las dosis de 1 en 1 unidad
2.- El émbolo de presión es más suave y no hay que hacer tanta presión.
PERO…. No permite “dejar marcada” la dosis diaria como sucede con el modelo Optiset.
Análogos de acción prolongada: Lantus
Lantus Optiset Lantus SoloSTAR
• Insulina humana recombinante en polvo para inhalación
– 1 y 3 mg ≈ 3 y 8 UI
– Insulina de acción rápida para uso prandial
– DM-1 y DM-2
• Contraindicaciones
– Menores 18 años
– Enfermedades respiratorias crónicas
– Tabaquismo activo
Insulina inhalada: Exubera
• Eficacia, riesgo de hipoglucemia y ganacia
de peso similar a análogos de insulina de
acción rápida
Insulina inhalada: Exubera
- Aprobación FDA: 27 Enero 2006
- Disponibilidad España: Junio 2007
- Retirada: 18 Octubre 2007
• Fechas
Insulina inhalada: Exubera
• Motivos: comerciales
Insulina inhalada: Exubera
• Paciente
• Médico
• Organización sanitaria
• Insulina
Insulinización: barreras
- Miedo al pinchazo
- Insulina = droga
- Marca al paciente como “enfermo”
- Complejidad del tratamiento
- Hipoglucemias
- Reduce la calidad de vida
Insulinización: barreras
• Paciente
- Inyección en vez de fármaco oral
- Miedo a complicaciones
- Muchos preparados
- Tiempo
- Es un tratamiento especializado
• Médico
Insulinización: barreras
• Organización sanitaria
• Insulina
- Tiempo
- Enfermería de apoyo
- Educación complementaria
- Material de autoanálisis adicional
- Apoyo familiar y/o social
- Requiere aprendizaje de la técnica de inyección
- Material de inyección
- Cuidados de asepsia
- Almacenaje adecuado
- Riesgos de mala dosificación
- Muchos preparados de insulina
- 1, 2, 3… inyecciones al día
ANTIDIABETICOS ORALES
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
• Sulfonilureas
• Meglitinidas
B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA
• Biguanidas
• Glitazonas
C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA
• Inhibidores alfa-glucosidasa
ANTIDIABETICOS ORALES
•Eficacia :
- Ningún ensayo clínico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la máxima dosis efectiva
- Reducción en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl
- Reducción Hb1Ac: 1-1.5 %
•Seguridad:
- Hipoglucemia (más frecuente con sulfonilureas de vida media larga clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es más recomendable utilizar gliclazida o glipizida
• Si insuficiencia renal leve gliquidona• Si insuficiencia hepática leve glipizida
SULFONILUREAS
Duración (h) Dosis inicial
(mg/día)
Dosis máxima
(mg/día)
GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15
GLICLACIDA 6-15
12-24
80
30
320
120
GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20
GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120
GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20
GLIMEPIRIDA 8-24 1 8
SULFONILUREAS
- Comienzo de acción rápido (30 min)
- Corta duración acción, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)
facilita el horario de las ingestas.
MEGLITINIDAS
Repaglinida y Nateglinida
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
REPAGLINIDA 0,5-1 (1) 16
NATIGLINIDA 30-60 360
(1) 1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabético, recomendándose comenzar a las 24 horas de haber administrado el antidiabético que se suprime
Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
EFICACIA EN MONOTERAPIA:
• Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reducción de 0,5-1,5%), con un mejor
control de las glucemias postprandiales.
• “No ha demostrado beneficio en las complicaciones clínicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucémico con la terapia
convencional”
MEGLITINIDAS
EN COMBINACIÓN:
“Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia”
Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:
• Niveles más bajos y reducciones mayores respecto a nivel basal de HbA1c
• Efectos secundarios similares
MEGLITINIDAS
Nateglinida, no debería recomendarse hasta que la combinación nateglinida y
metformina se compare en un ensayo clínico frente a la combinación
metformina y sulfonilurea, que es la más evaluada.
EN COMBINACIÓN:
BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
METFORMINA 850 3000
MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS
• Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
• Disminuye la gluconeogénesis hepática
• Mejora la captación de glucosa por tejidos periféricos
• No afecta la secreción pancreática
• No causa hipoglucemia
• Mejora el perfil lipídico
• Disminuye el apetito y el peso corporal
Condición de riesgo
Hipertensión Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa
Presión arterial LDL
TG
Peso
Índice cintura-cadera
Resistencia insulina
Insulina
Niveles glucosa
Resistencia a la insulina
Progresión DM tipo 2
Complicaciones macrovasculares
BIGUANIDAS
Efectos de la metformina en individuos obesos
con riesgo de Diabetes Tipo 2
ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
PIOGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
EFICACIA:
La disminución de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clínicos
aleatorizados en monoterapia y biterapia con pioglitazona y
rosiglitazona es similar al conseguido con los fármacos
comparadores metformina y sulfonilureas.
SEGURIDAD:
GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
¿PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MACROVASCULARES?
Variable combinada: muerte por todas las causas, infarto de miocardio no fatal, ACV, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica de arterias coronarias o de extremidades inferiores y amputación por encima del tobillo:
No disminuye las complicaciones macrovasculares de los pacientes DM 2 en prevención secundaria
Incrementa los casos de insuficiencia cardiaca.
GLITAZONAS
La rosiglitazona rosiglitazona en pacientes con alto riesgo de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia de diabetes, pero no disminuye la mortalidad total y además incrementa el riesgo de insuficiencia cardiaca.
En pacientes con riesgo de ser diabéticos: no utilizar la rosiglitazona, al menos hasta confirmar que hay algún tipo de beneficio adicional sobre las modificaciones del estilo de vida, en resultados en salud y descartar que no se incrementan los episodios de Insuficiencia cardiaca.
Variable combinada: muerte por cualquier causa o diagnóstico de diabetes.
GLITAZONAS
SEGURIDAD
Estudio ADOPT Estudio PROactive
Grupos tratamiento
% Fracturas Grupos de tratamiento
% Fracturas
Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%
Metformina 5,09% Placebo 2,5%
Glibenclamida 3,47%
RIESGO DE FRACTURAS ÓSEAS en mujeres, procedente del análisis de los datos del estudio ADOPT y PROactive, de rosiglitazona y pioglitazona respectivamente.
2,47 fracturas por cada 100 mujeres año tratados con rosiglitazona y 1,9 con pioglitazona
GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA
GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO CARDIOVASCILAR DE ROSIGLITAZONA
GLITAZONAS
May, 2007May, 2007
GLITAZONAS
GLITAZONAS
PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL
Repaglinida NOVONORM, PRANDIN
Nateglinida STARLIX
Pioglitazona ACTOS
Pioglitazona + Metformina COMPETACT
Rosiglitazona AVANDIA
Rosiglitazona +Metformina AVANDAMET
Rosiglitazona + Glimepirida AVAGLIM
Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en combinación)
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)
ACARBOSA 150 600
MIGLITOL 150 300
EFICACIA:
- Menor que sulfonilureas y metformina:
reducción
- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales
glucemia basal: 25-30 mg/dl
glucemia postprandial: 40-50 mg/dl
HbA1c: 0,5 – 1%
SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.
Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Problema Evitar (o valorar)
Ganancia de peso
Efectos adversos GI
Hipoglucemia
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática
Insuficiencia cardiaca
Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina
Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas
Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)
Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas
Glitazonas, biguanidas
Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007
Limitaciones de los actuales tratamientos
Hipoglucemia
Efectos adversos GI
Acidosis láctica
Aumento de peso
Edema
transaminasas
Contraindicaciones poblacionales
Eficacia monoterapia
Baja tasa respuesta
Sulfonil-ureas
Insulina MetforminaInh.- glu-cosidasas
Glitazonas
Limitaciones de los actuales tratamientos
Política sugerida para la selección de un antidiabético oral
Estado glucometabólico Fármaco
Hiperglucemia postprandial Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de acción corta, meglitinidas, insulina regular o análogos de insulina
Hiperglucemia en ayunas Biguanidas, sulfonilureas de acción prolongada, glitazonas, insulina de acción prolongada o análogos
Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-glucosidasas
Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Selección del fármaco más adecuado...
Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007
Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Añadir
insulina
Combinar
3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
CAMBIO ESTILO DE CAMBIO ESTILO DE VIDA + METFORMINAVIDA + METFORMINA
SULFONILUREA GLITAZONA
HbA1c≥7%
GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL
+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)
HbA1C>7%
Se pasará al nuevo escalón
terapeútico si HbA>1c7% durante 6 meses.
HbA1c<7%
OK
HbA1C>7% HbA1c≥7%
++ ++++
++
EASD- ADA DM 2 (2006)
++
INSULINA BASAL (NPH) + FARMACO ORAL
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
BiterapiaMETFORMINA +SULFONILUREA METFORMINA +GLITAZONA
- Los estudios ADO + NPH al acostarse muestran control glucémico equivalente a la monoterapia con insulina (administrada dos veces al día, o inyecciones diarias múltiples).
- Es la asociación con mayor experiencia de uso.
- Reducción adicional HbA1c de 1- 2 puntos.
- Pacientes diana: delgados y sin datos clínicos que sugieran insulino-resistencia.
- Experiencia de uso más limitada.
- Reducción adicional de HbA1c de 1 a 2 puntos.
- Pacientes diana: pacientes con síndrome metabólico. Obesidad, sobrepeso o perímetro abdominal > 102 cm en varón y 88 cm en mujeres; HTA, dislipemia (aumento TGC, descenso de HDL)Presencia de acantosis nigricans o poliquistosis ovárica. Esteatosis hepática o esteatohepatitis
METFORMINA +INSULINA
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 – 2%
Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 – 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Biguanidas 1 – 1,5%
Glinidas 0,5 –1,5%
Glitazonas 1 – 1,5%
Sulfonilureas 1 – 1,5%
Insulina 1 –2%
Descenso esperado en la HbA1c con fármacos orales en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 – 2%
Sulfoniluras + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 – 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 –1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 – 1,5%
Metformina + inhibidores α-glucosidasas 0,5 – 1%
Metformina + glitazonas 1 –1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con fármacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos 1-2%
Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores α-glucosidasas 0,5–1%
Insulina + glitazonas 1–1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de insulina con fármacos orales
Ejercicios prácticos
Paciente de 65 años, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5
años. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la última revisión había
presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad física.
Realiza autoanálisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal
de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. Última
HbA1c = 7,7 %.
Ejercicio 1
IMC= 18,3
- Iniciar sulfonilurea
Paciente de 56 años, con DM2 de 9 años de evolución. Realiza
tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/día. En los
últimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las
postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4%
(ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m
Ejercicio 2
IMC= 25,4
- Asociar metformina a la sulfonilurea
- Si mal control, plantearse fármaco oral + insulina nocturna
Luis de 73 años. DM2 desde hace 14 años. Tratado con insulina NPH
22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de
7,3%. Los perfiles glucémicos presentan preprandiales de 130-150
mg/dl y posprandiales de 160-200 mg/dl. Con relativa frecuencia (una
vez a la semana) refiere síntomas de hipoglucemia, antes de la comida
de mediodía y a las 2-3 de la madrugada.
Ejercicio 3
- Paciente candidato a pasar de NPH a un análogo de acción prolongada ( Lantus)
- Dosis actual NPH: 22-0-20 = 42 UI /día
- Dosis Lantus/día = 80%NPH = 34 UI/día
INCRETIN MIMÉTICOS
Incretinas
Son hormonas enteroendócrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
Mantienen el control glucémico aumentando la producción de insulina y
disminuyendo la producción de glucagon en respuesta a una elevación de
la glucemia.
Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicación de las células beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clínica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.
GLP-1 y GIP
La glucosa oral estimula en mayor medida la secreción de insulina ( en
comparación con la vía IV)
El “efecto incretina” es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa
La enzima DPP 4 es responsable de la degradación rápida de las
incretinas biológicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el “efecto incretina” esta ausente o reducido de
manera significativa
Incretinas
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
Fisiología de las incretinas
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007
Fisiología de las incretinas: GLP-1
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagón se ha visto que
dependen de la glucosa
*p<0,05 GLP-1 frente al placeboNauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744.
Con hiperglucemia, el GLP-1 estimuló la insulina y suprimió el glucagón.
PlaceboInfusión de GLP-1
Cuando los niveles de glucosa eran casi normales, los niveles de insulina bajaron y el glucagón dejó de estar suprimido.
Glu
cosa
(mm
ol/L
)G
luca
gó
n(p
mo
l/L)
Tiempo (minutos)
25020015010050
15,012,510,07,55,0
2015105
0 60 120 180 240
Insu
lina
(pm
ol/L
)
*
*
* * *
** *
* *
* * **
* * * *
*
Infusión
GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent insulinotropic peptide)
• Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa
• Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa
• Inhibe la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa
• Suprime la producción hepática de glucosa
• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados
• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.
Fisiología de las incretinas
Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradación rápida (minutos)
Fisiología de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
LIMITA SU UTILIDAD CLÍNICALIMITA SU UTILIDAD CLÍNICA
Fármacos incretin miméticos
MECANISMO DE ACCION NUEVO
Degradación rápida (minutos)
Fármacos incretin miméticos
A) Análogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
– Exenatida
– Liraglutida
B) Inhibidores de la DPP- IV
– Sitagliptina
– Vildagliptina
– Saxagliptina
Fármacos incretin miméticos
Inactivación de GLP-1 por la DPP-IV
La corta semivida del GLP-1 endógeno ( < 2 min), limita su
utilidad clínica (degradado por la DPP- IV)
Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!
Fármacos incretin-miméticos: indicaciones
Fármaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA
Análogos incretinas
Exenatide (Byetta ®, Lilly)
- Terapia combinada con metformina, o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea o metformina+glitazona
- Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó metformina+sulfonilurea
Liraglutide (Novo Nordisk)
EECC Fase III
Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina (Januvia ®, MSD)
- Monoterapia
- Terapia combinada con metformina o glitazonas
- Terapia combinada con metformina o sulfonilurea o glitazona o metformina+sulfonilurea
Vildagliptina (Galvus ®, Novartis)
Pendiente comercialización - Terapia combinada con metformina ó sulfonilurea ó glitazona
Saxagliptina (Bristol-Myers)
EECC Fase III
Disponible en
España
NO
(Finales 2008)
NO
SI
NO
(Durante 2008)
NO (3-4 AÑOS)
Análogos GLP-1: eficacia
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
GLUCEMIA. Comparación con insulina (glargina o NPH):
a) reducción HbA1c similar ( 0,8 – 1%)
b) reducción glucemia ayunas similar
c) reducción glucemia posprandrial mayor con exenatide
PESO: pérdida de peso dosis dependiente
PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminución LDL
Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo
también una sulfonilurea
GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%)
vómitos ( 17%)
- Disminuyen con el tiempo ( > 8ª semana de tratamiento)
- Liraglutida no parece causar nauseas y vómitos
PANCREATITIS AGUDA
Análogos GLP-1: efectos adversos
Análogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta®) - Liraglutide (Fase III)
DESARROLLO ANTICUERPOS:
67% con exenatide !!!!
- Parece no tener importancia clínica
- No asociados a efectos adversos
- No detectados con liraglutida
• Exenatide (Byetta©, Lilly)
– Se une a los receptores del GLP-1
– Semivida: 2,5 horas
– Dosis: 5 mcg dos veces / día (1 hora antes de las comidas). Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / día
– Administración subcutánea
– Reducción de HbA1c: 0,8 – 1%
– Induce pérdida de peso
– Efectos secundarios:
• Nausea
• Pancreatitis
• Desarrollo de anticuerpos
– Contraindicado en IR severa
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
Análogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos
Fuente: Informe EMEA, 2006
• Pérdida de peso
Motivos:
a) GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta
b) Nauseas (sin embargo, también se produce pérdida de peso
en subgrupo de pacientes sin nauseas)
Análogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
Inhibidores DPP-IV: eficacia
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reducción HbA1c 0,8 %
b) reducción glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)
PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)
- menor que con sulfonilureas
- mayor que con metformina
PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.
- ligera reducción TG
HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES.
- No nauseas, vómitos o diarrea
Inhibidores DPP-IV: efectos adversos
En general, parecen ser fármacos bien tolerados, con pocos
efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:
CEFALEA ( 5%)
- Sitagliptina (Januvia®) - Vildagliptina
- Saxagliptina
• Sitagliptina (Januvia©, MSD)
– Dosis: 100 mg /día
– Via oral
– Terapia combinada
– Efecto neutro sobre el peso
– Reducción adicional de HbA1c 0,6 – 1%
– Efectos secundarios
• Nausea, dolor abdominal, diarrea
• Cefalea, artritis, úlceras cutáneas (raras)
– Contraindicado en IR severa
HASTA LA FECHA, ÚNICO DISPONIBLE EN ESPAÑAHASTA LA FECHA, ÚNICO DISPONIBLE EN ESPAÑA
Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina
Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos
Fuente: Goldstein et al, 2007
s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Añadir
insulina
Combinar
3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
HbA1c<7%
OK
HbA1c≥7%
Añadir
incretina
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.
Poca experiencia en la practica clínica.
Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.
Fármacos incretin-miméticos: conclusiones
POLINEUROPATÍA DIABÉTICA
DEFINICIÓN OMS:
“ Enfermedad caracterizada por una pérdida progresiva de fibras
nerviosas periféricas”
Polineuropatía diabética: fisiopatología
PREVALENCIA
50% pacientes diabéticos la padecen dentro de los primeros 10 años de evolución de la enfermedad
11% pacientes con neuropatía diabética sufren dolor neuropático periférico diabético
DM tipo 1 más frecuente a partir del 5º año de evolución de enfermedad.
DM tipo 2 puede aparecer en cualquier momento (incluso al poco
tiempo de debut de DM)
Presentación más frecuente:
polineuropatía simétrica distal
Polineuropatía diabética: fisiopatología
Categorías de la neuropatía periférica diabética
Categoría Características
Sensorial
- Pérdida de sensibilidad (incapacidad para notar presión, cambios de Tª…)
- Sensación de hormigueo, quemazón
- Aumento umbral dolor (dolor punzante…)
Motora - Pérdida de fuerza
- Dificultad control/coordinación de movimientos
Autonómica
- Alteración frecuencia cardiaca- Diarreas / estreñimiento, nauseas o vómitos- Incontinencia urinaria- Alteración libido- Mareo
Polineuropatía diabética: fisiopatología
MECANISMO
- Múltiples. Pero el más importante: Hiperglucemia
Apoptosis neuronal
Cambios metabolismo que provocan estres oxidativo
Degeneración axones y pérdida mielina
Dolor neuropático
Daño neuronal
Glucosa
Polineuropatía diabética: fisiopatología
Hipertensión
Tabaco
Alcohol
FACTORES DE RIESGO
ENFOQUES DEL TRATAMIENTO
a) Buen control glucemia (HbA1c < 7%)
b) Cuidado de pies
c) Uso de fármacos analgésicos
Años evolución enfermedad
Edad
Hiperlipidemia
Polineuropatía diabética: fisiopatología
- Se utilizan muchos fármacos PERO pocos han demostrado buena
eficacia en ensayos clínicos de calidad.
- Conseguir una supresión del dolor del 100% es irreal las
variables primarias de los estudios evalúan conseguir reducir el
dolor 30-50%.
- NNT (Número Necesario a Tratar): número de pacientes que debo
tratar para que al menos 1 consiga una reducción del dolor de un
50%
Polineuropatía diabética: tratamiento farmacológico
Requisitos EMEA aprobación fármacos para tratamiento del dolor neuropático
1. Evaluación del dolor: escalas validadas
2. Definición respondedor : “ reducción del dolor 30-50%”
3. Duración mínima de los estudios: 12 semanas
4. Definición clara del tipo de dolor evaluado:
“los estudios llevados a cabo en 1 tipo de dolor
únicamente podrán conseguir la indicación para el tratamiento de
ese dolor”.
Escalas de 0-10VAS (Visual Analogue Scale)
Opciones farmacoterapéuticas
• Oxicodona
• Tramadol
• Codeina
OPIODES
ANTIDEPRESIVOS
• Tricíclicos
• ISRS
• IRNS
• Gabapentina
• Pregabalina
• Carbamazepina
ANTIEPILÉPTICOS
• Lamotrigina
• Valproico
• Oxcarbazepina
• Topiramato
• Capsaicina
• Lidocaina
• Nitroglicerina
AGENTES TÓPICOS
Líneas investigación
…
Antidepresivos
Antidepresivos
- Numerosos EECC frente placebo específicos para esta indicación.
Aminas terciarias Aminas secundarias
1. TRICICLICOS
Menos efectos
secundarios
anticolinérgicos
amitriptilina
clomipramina
imipramina
despipramina nortriptilina
- Eficacia (NNT)= 2.1- 2.5 Amitriptilina clomipramina imipramina > desipramina
La más estudiada y utilizada (NNT= 1.3)
Deprelio® tiene indicación aprobada en ficha técnica (“dolor crónico neuropático”). Sin embargo, no la tiene la especialidad Tryptizol ®
1. TRICICLICOS
Efectos de la amitriptilina vs placebo
Inte
nsi
dad
del
do
lor
SemanasMax et al. Neurology 1987; 37:589-96
Antidepresivos
2. ISRS
Diferencias estadísticamente
significativas pero estudios realizados
con muy pocos pacientes
- Fluoxetina vs placebo: no diferencias estadisticamente significativas
- Paroxetina vs placebo
- Citalopram vs placebo
¡¡¡ POCO BENEFICIO !!!
Eficacia (NNT)= 6.7
Antidepresivos
DULOXETINA
1er fármaco aprobado por FDA con indicación de dolor por
polineuropatia diabética.
3 EECC vs placebo ( 1139 pacientes)
a) eficacia significativa para dosis 60 mg /día
b) 60 mg /12 h 60 mg /24h
b) duración: 12 semanas eficacia a largo plazo ???
c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (20%), estreñimiento ( 14%)
d) parece ser segura en > 65 años y en pacientes con HTA, DLP
3. IRSN
Goldstein et al.Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:109–18.
Raskin et al. A doubleblind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:348–56.
Wernicke et al.Duloxetine at doses of 60 mg QD and60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Presented at American Academy of Neurology, April 24, 2004–May 1, 2004, San Francisco,CA.
Antidepresivos
DULOXETINA
Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricíclicos)
Actualmente ensayo en Fase IV con 3 brazos de tratamiento:
duloxetina // vs duloxetina + gabapentina // pregabalina
3. IRSN
Antidepresivos
VENLAFAXINA
1 EECC vs placebo ( 244 pacientes)
a) eficacia significativa para dosis 150 mg /día (dosis de 75 mg
no mostró diferencias con placebo)
b) duración: 6 semanas eficacia a largo plazo ???
c) efectos 2arios más frecuentes: somnolencia (10%), insomnio (10%);
impotencia (5%), aumento TA ( )
1 EECC vs imipramina:
a) n= 32 pacientes con DN (de ellos, 15 con neuropatía diabética)
b) no diferencias estadisticamente significativas entre ellas
3. IRSN
Rowbotham et l. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study Pain. 2005 Jan;113(1-2):248.
Antidepresivos
Indicaciones aprobadas por la Agencias Reguladoras
EMEA FDA
Duloxetina (Cymbalta®) Dolor neuropático periférico diabético
Neuropatía diabética
Venlafaxina(Dobupal ®, Vandral ®)
NO NO
3. IRSN
Eficacia (NNT)= 4.6- 5.2
- EECC 6 semanas de duración
- Alteraciones ECG
- Aumento TA
Antidepresivos
Grupo Beneficio Comentarios
Tricíclicos
- Gran experiencia de uso con amitriptilina
- Contraindicados en ancianos y pacientes con enfermedad CV (prolongación QT)
ISRS Poco beneficio
IRNS
- Sólo duloxetina tiene indicación aprobada:
- Sólo 1 estudio comparativo placebo (venlafaxina vs imipramina, n=15 pacientes!)
- No estudios a largo plazo
- Efectos adversos considerables, dosis dependiente
Antidepresivos en dolor neuropático diabético
Antiepilépticos
Antiepilépticos estudiados en dolor neuropático
Carbamazepina
-Neuropatía diabética
-Neuralgia postherpética
-Neuralgia del trigémino
Clonazepam
- Miembro fantasma
Fenitoina
-Neuropatía diabética
-Neuralgia trigémino
Valproico
- Neuralgia trigémino
Primera generación
Gabapentina
-Neuropatía diabética
-Neuralgia postherpética
-Dolor lumbar
-Miembro fantasma
Lamotrigina
-Neuropatía diabética
-Neuralgia trigémino
Tiagabina
-Dolor neuropático
Topiramato
- Neuropatía diabética
Pregabalina
-Neuropatía diabética
-Neuralgia postherpética
Zonisamida-Dolor neuropático
Segunda generación
Indicaciones aprobadas
EMEA FDA
Gabapentina - Dolor neuropático - Neuralgia postherpética
Pregabalina - Dolor neuropático periférico y central
- Neuropatía diabética periférica
- Neuralgia postherpética
- Estructuralmente relacionadas
- Mismo mecanismo de acción
Antiepilépticos
GABAPENTINA
1 EECC vs placebo (n= 165)
- NNT= 3.7
- 8 semanas de duración
- dosis media 3600 mg/día
1 EECC vs amitriptilina (n=25)
- eficacia y tolerabilidad similares (amitriptilina 60 mg/dia
gabapentina 1600 mg/dia)
- 12 semanas de duración
Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetesmellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1831-1836.
Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin withamitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937.
Antiepilépticos
PREGABALINA
Primero recibió aprobación EMEA.
3 EECC vs placebo (n= 730)
a) NNT= 3.3 - 4.1
b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron
diferencias con placebo)
Inicio acción: rápido ( 1- 3 días)
Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10.
Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60.
Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38.
Antiepilépticos
PREGABALINA Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38.
Antiepilépticos
PREGABALINA
Primero recibió aprobación EMEA.
3 EECC vs placebo (n= 730)
a) NNT= 3.3 - 4.1
b) mínima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron
diferencias con placebo)
c) duración: 5- 8 semanas eficacia a largo plazo ???
d) efectos 2arios: mareos (30%); somnolencia (25%); edema periférico (10%)
no parece estar asociado con un empeoramiento de la función renal o
cardiovascular
Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:2104–10.
Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005;6:253–60.
Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain 2004;110:628–38.
Antiepilépticos
VENTAJAS PREGABALINA vs GABAPENTINA
- No interacciones farmacológicas
- Administración c / 8h ó c / 12h
PERO
- No estudios pregabalina vs gabapentina
- No estudios pregabalina vs tratamiento standard
- Evidencia insuficiente ?????????
- En caso de NO respuesta a gabapentina no cabe esperar
respuesta a pregabalina
Antiepilépticos
CARBAMAZEPINA
- EECC vs placebo muestran eficacia pero:
a) importantes interacciones (inductor enzimático)
b) efectos secundarios (hiponatremia)
c) uso prolongado relacionado con osteoporosis y supresión de
la médula ósea
OXCARBAZEPINA
- EECC vs placebo con resultados contradictorios
SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS
No diferenciasDiferencias
estadísticamente significativas
(NNT= 6.0) pero a dosis altas (1800 mg/día)
Ninguno tiene la indicación aprobada
para Neuropatía Diabética
(ni EMEA, ni FDA)
Antiepilépticos
LAMOTRIGINA
- Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias
significativas.
- Importante efecto secundario: rash 10% pacientes entre 4ª- 6ª semana de
inicio de tratamiento
Estudios frente a placebo
3 EECC NO hallan diferencias significativas
1 EECC sí encuentra diferencias estadísticamente significativas
(NNT= 6.25)
TOPIRAMATO
Antiepilépticos
ZONISAMIDA Estudios no muestran beneficio significativo
VALPROICO Resultados no concluyentes hacen falta más estudios.
Grupo Beneficio Comentarios
Gabapentina- Mayor experiencia de uso- De elección en IH
Pregabalina- Único con indicación aprobada- Solo EECC vs placebo
Carbamazepina- Eficaz pero importantes efectos secundarios- Interacciones farmacológicas
Oxcarbazepina - Resultados contradictorios
Topiramato- Resultados contradictorios
Lamotrigina- Eficacia modesta
- Riesgo rash
Valproico- Resultados no concluyentes
Zonisamida- Falta eficacia
Antiepilépticos en dolor neuropático diabético
Opiodes
Opiodes
Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol
OXICODONA
2 EECC vs placebo:
- Duración 4 y 6 semanas
- Dosis efectiva > 20 mg / día
TRAMADOL
1 EECC vs placebo:
- Duración 6 semanas
- Dosis media 200 mg / día
Hay otros estudios pero NO son específicos para dolor neuropático
diabético
Riesgo convulsiones !
Efectos secundarios: estreñimiento, nauseas, vómitos
Riesgo de abuso/dependencia
Riesgo desarrollo tolerancia (al aumentar dosis aumento efectos
secundarios)
CODEINA
No EECC específicos para polineuropatía diabética
No evidencias para uso prolongado
Opiodes
Fármaco Beneficio Comentarios
Codeina - NO EECC específicos para dolor neuropático diabético
Oxicodona- Buena evidencia pero sólo disponemos de estudios
de uso a corto plazo
- Oxicodona retard se administra c/ 12h
- Tramadol se administra c/ 6-8hTramadol
Opiodes en dolor neuropático diabético
Otros fármacos...
Otras opciones...
MEXILETINA
4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadísticamente
significativas
Actualmente no disponible en España
AINES
Evitar debido al riesgo de sangrado digestivo y daño renal (la
población diana son diabéticos !!!)
LEVODOPA
Evidencia insuficiente
CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA)
Estudios específicos dolor neuropático diabético
1 EECC vs placebo (n=277)
- Eficaz
- Dosis: 1 aplicación / 6h
- Duración estudio: 8 semanas
- Los pacientes tomaban otros fármacos para el dolor (via oral)
1 EECC vs amitriptilina oral (dosis de amitriptilina????
- Eficacia similar en ambos grupos
- Grupo capsaicina: menos efectros adversos
- Duración estudio: 8 semanas
Biesbroeck R, et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther. 1995 Mar-Apr;12(2):111-20.
Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Arch Intern Med. 1991;151:2225-2229.
Otras opciones...
LIDOCAINA 5 % (PARCHE)
1 EECC abierto en dolor neuropático diabético (n=56)
- muestra eficacia pero...
- duración: 3 semanas (subgrupo extendido 5 semanas)
- se permite uso concomitante de fármacos analgésicos
- aplicación de hasta 4 parches (18 horas “on” / 6 horas “off”)
No tiene indicación aprobada para dolor neuropático diabético
Richard L. Barbano R, et al. Effectiveness, Tolerability, and Impacton Quality of Life of the 5% Lidocaine Patch in Diabetic Polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61:914-918
1 EECC vs placebo en neuralgia postherpetica
1 EECC abierto en pacientes con “dolor neuropático”
Otras opciones...
Dolor neuropático diabético: posicionamiento de los fármacos
2a LINEA
VENLAFAXINA
CARBAMAZEPINA
LAMOTRIGINA
TRAMADOL
1ERA LINEA
ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
DULOXETINA
GABAPENTINA / PREGABALINA
OXICODONA
Mayo Clinic, 2006
Posicionamiento de los fármacos
European National Neurological Societies (European National Neurological Societies (EFNS), 2006EFNS), 2006
2a LINEA
VENLAFAXINA
DULOXETINA
1ERA LINEA
ANTIDEP. TRICICLICOS
GABAPENTINA / PREGABALINA
3a LINEA
OPIODES
LAMOTRIGINA
Añadir otro farmaco (de 1era o 2a linea)
Riesgo de polifarmacia (interacciones, efectos secundarios aditivos...)
FARMACO DE 1ERA LINEA
Falta de respuesta o intolerancia
Mantener
Buena respuesta
Cambiar a un fármaco de 2a linea
Revalorar respuesta a las 3 semanas
(goal: reducción del dolor de al menos 50%)
Cambiar a otro fármaco de 1era linea (elegir uno
con distinto mecanismo de
acción)
Dolor neuropático diabético: algoritmo de tratamiento farmacológico
Cetoacidosis diabética:
Coma Cetoacidosis hiperosmolar diabética
Conceptos
COMA HIPEROSMOLAR
CETOACIDOSIS DIABÉTICA
(CAD)
DM TIPO 1 DM TIPO 2
HIPER -GLUCEMIA
ACIDOSIS
CETOSIS
CAD
Conceptos
Mejorar hidratación y perfusión tisular
Detener la cetogénesis
Descender la glucemia
Corregir los trastornos electrolíticos
Actuar sobre factores desencadenantes
FLUIDOS
INSULINA
INSULINA
POTASIO
BICARBONATO ???
ANTIBIOTICOS
OTRAS MEDIDAS
Objetivos del tratamiento
Insulina Potasio Bicarbonato
Bolus inicial 0.1 UI/kg
Determinación horaria de glucemia
Si no disminuye 50 mg/dL en la primera hora doblar dosis
insulina
Tras resolución CAD, control
glucemia/ 4h e iniciar insulina SC
K+ <3.3 mEq/L no dar insulina y administrar 20-40
mEq K+/L de suero hasta potasemia >
3.3 mEq/L
K+ > 5 mEq/L no dar potasio
(revalorar cada 2 h)
K+ 3.3- 5 mEq/L administrar 10-20
mEq K+ /L de suero
Revalorar cada 4 h
Tras 1h de hidratación
pH < 7.0 pH 7.0
NaHCO3-
44.6 mmol en 200 ml
agua
NO
NaHCO3-
Repetir admin.
NaHCO3-
cada 2h
hasta pH > 7.0
Infusión IV 0.1 UI /kg /h
Fluidoterapia
Valoración estado hidratación
Hipotensión moderada
NaCl 0.9% 1 L / h
NaCl 0.45% (4-14 mL/kg/h)
Shock hipovolémico
Shock cardiogénico
Valoración Na corregido
Na+ elevado
Na+ norma
l
Na+ bajo
Monitorización hemodinámica
NaCl 0.9% (4-14 mL/kg/h)
Cuando glucemia < 250 mg/dL: cambiar a Glucosalino (5%glucosa+0.45%NaCl) (150-250 mL/h) y reducir insulina a 0.05 UI/kg/h hasta resolución cetoacidosis u osmolaridad sérica <320 mmol/kg y mentalmente alerta
Algoritmo tratamiento
Cetoacidosis diabética: a propósito de un casoCetoacidosis diabética: a propósito de un caso
Efectos contraproducentes :
a) Agrava hipokalemia
b) Empeora acidosis (mecanismo (?):
aumento cetogénesis hepática
a) Causa acidosis SNC
Conclusión:
“... los datos disponibles no avalan el uso de NaHCO3 en el tratamiento de la CAD con valores de pH 6.9 y 7.1”
BICARBONATO
Okuda Y, et al. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81 (1):314-320.
Boord J, et al. Practical Management of Diabetes in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1763–1767.
Hiperglucemia secundaria a un tratamiento farmacológico
Diuréticos tiazidas (clorotiazida, hidroclorotiazida, indapamida,
clortalidona) > diuréticos del asa (torasemia, furosemida).
Se debe a la depleción de K+ que conllevan.
Glucocorticoides
Antirretrovirales (amprenavir, Indinavir,Lopinavir + ritonavir, Saquinavir,
Nelfinavir, Abacavir
Megestrol
Ciclosporina
Tacrolimus
Micofenolato de mofetilo
Antipsicoticos
Hiperglucemia secundaria a fármacos
Efectos adversos: Diabetes mellitus
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM
FDA 2004
The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control
Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.
Efectos adversos: Diabetes mellitus
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.
t = 0 1 año
Glucemia basal
Glucemia cada 3-4 meses
Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses.
Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses.
Efectos adversos: Diabetes mellitus
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM
FDA 2004
The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control
Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.
Efectos adversos: Diabetes mellitus
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.
t = 0 1 año
Glucemia basal
Glucemia cada 3-4 meses
Pacientes alto riesgo: control cada 6 meses.
Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses.
CASO PUBLICADO
OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006
Varón afro-americano de 42 años procedente del Hospital Psiquiátrico (ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificultad expresión, marcha inestable.
Antecedentes personales Tratamiento ambulatorio
- Obesidad
- Hiperlipidemia
- Reflujo gastroesofágico
- HTA
- Esquizofrenia
- Atorvastatina 20 mg 0-0-1
- Omeprazol 20 mg /24h
- Enalapril 20 mg 1-0-0- Furosemida 40 mg 1-0-0
- Olanzapina 40 mg 0-0-1- Ácido valproico (Depakine crono) 1500 mg noche
MOTIVO VISITA
Caso clínico 2. OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006
General: paciente desorientado, letárgico.
BMTest: el lector indica “valor demasiado alto”
EXPLORACION FISICA
ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA: Cetoacidosis diabética
ECG:
Taquicardia, con infarto inferior. Posible infarto anterior y ondas T con pico
Caso clínico 2
El informe del hospital Psiquiátrico revela que a raíz del ingreso en dicha institución (hace 40 días) el tratamiento farmacológico de la patología esquizofrénica fue modificado como sigue:
Fármaco Tratamiento anterior (hace 40 días)
Tratamiento actual
Olanzapina
Risperidona
Ácido valproico
20 mg 0-0-1
3 mg 0-0-1
2000 mg /24 h
40 mg 0-0-1
----
1500 mg /24h
Hª FARMACOTERAPEUTICA
Caso clínico 2
Analítica:
Glucemia:1386 mg/dL
K+: 6.5 mEq/L
Na+: 131 mEq/L
Creatinina sérica: 3.3 mg/dL
BUN: 53 mg/dL
CO2: 14 mEq/L
Valproico: 52.2 µg/mL (niveles terapéuticos: 50-100 µg/mL)
El histórico de laboratorio (últimos 2 años) muestra valores de glucemia no superiores a 100 mg/dL.
Orina:
Glucosa : 1000 mg/dL
Cetonas: 2++
Proteinuria: 1+
Caso clínico 2
Journal of Pharmacy Practice 2006; 19; 255-58
Psychosomatics 44:3, May-June 2003
Diabet. Med. 22, 1440–1443 (2005)
Diagnóstico
Cetoacidosis diabética secundaria a tratamiento con antipsicótico
Caso clínico 2
Algunas teorías…
1.DM secundaria al aumento de peso causado por estos fármacos.
2.Alteración transporte periférico de glucosa resistencia periférica
a la insulina
3.Actuación sobre los receptores serotoninérgicos de la célula β
pancreática alteración funcionalidad célula β
Kevin BS. Type 2 Diabetes Mellitus Induced by an Atypical Antipsychotic Medication. JABFP 2003; 16 (3): 251-254.
DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Caso clínico 2
Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91.
Hasta 10 kg en 1 año !
2 kg el primer año
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y AUMENTO DE PESO
Caso clínico 2
Fuente: Micromedex 2007; Fichas Técnicas
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA
FármacoNombre Comercial
Incidencia alteraciones glucemia (DM, CAD, hiperglucemia)
Clozapina Leponex® Descritos casos de DM y CAD
Olanzapina Zyprexa® Descritos casos de DM y CAD
Aripiprazol Abilify® Descritos casos de DM y CAD
Quetiapina Seroquel® Raro (<1/10.000).
Risperidona Risperdal® Raro (<1/10.000). Descritos casos de hiperglicemia
Ziprasidona Zeldox® Muy raro
Caso clínico 2
Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22, 1440–1443
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA
Caso clínico 2
FDA 2004
The warning recommends that patient with diabetes who are started on atypical antipsychotics be monitored regularly for worsening of glucose control
Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify weren´t marketed at the time the study was conducted.
Consenso de la American Diabetes Association y American
Psychiatrist Association en relación al tratamiento con fármacos
antipsicóticos y los trastornos metabólicos recomienda:
“Revisar historia familiar de obesidad, diabetes e hiperlipidemia,
obtener valores basales de glucemia y perfil lipídico antes del inicio
del tratamiento y cada 3 meses tras el inicio. Si un paciente desarrolla
alteraciones metabólicas con un antipsicótico, seleccionar otro
fármaco con el que este descrito una menor incidencia
DM INDUCIDA POR ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Caso clínico 2
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicóticos atípicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.
t = 0
Glucemia basalPacientes alto riesgo: control cada 6 meses.
Pacientes con glucemia normal el 1er año: control cada 12 meses.
1 año
Glucemia cada 3-4 meses
Caso clínico 2
Olanzapina Zyprexa® 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg.
Velotabs: 5 y 10 mg.
Viales 10 mg/2 ml
Quetiapina Seroquel® 25 mg; 100 mg; 200 mg; 300 mg
Ziprasidona Zeldox® Cáps 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg;Viales 20mg
Clozapina Leponex® Comp 25 mg y 100 mg. ECM
Risperidona Risperdal® 1mg, 3 mg, 6 mg. Gotas 1mg/ml.
Flash 0,5mg; 1mg; 2mg;
Consta: 25 mg; 37,5mg; 50 mg.
Aripiprazol Abilify® Comp 5 mg; 10 mg y 15 mgViales 9,7 mg/1,3 mL
ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS COMERCIALIZADOS
Caso clínico 2
Ingreso planta de endocrino
Día 2: se reinicia tratamiento con valproico
Día 3: insulina pasa a vía SC
Día 4: normalización Cr sérica
Día 5: traslado Hospital Psiquiátrico inicio Ziprasidona 160 mg/día
Día 30: retirada insulina SC
Histórico2 meses post-
episodioIngreso
Control 2 meses post episodio:
- HbA1c: 3,6% - Glucemia en ayunas: 99 mg/dL
Caso clínico 2
Planes docentes centrales
Gracias por vuestra atención
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