síndrome antifosfolipídico y embarazo

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO (SAF)Y EMBARAZO

Dr. Luis Escobar Castro MARZO 2012

Definición Es un estado de hipercoagulabilidad adquirido

de origen autoinmune (trombofilia).

Se manifiesta por: La aparición de trombosis arterial o venosa, Complicaciones obstétricas trombocitopenia moderada. Presencia en el suero de anticuerpos anti

fosfolipídicos

SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO

Sindrome de Hughes (1.983)

Enfermedad autoinmune sistémica

Coagulopatía autoinmune adquirida

Incidencia El Síndrome Antifosfolípido (SAF) se presenta

sobre todo en mujeres (80%) Se le diagnostica entre los 20 y 40 años

Se detectan anticuerpos anti fosfolipídicos (AAF)

En 1– 5 % de jóvenes sanos No todos los pacientes con AAF

desarrollan trombosis (0.5 - 30 %)

Incidencia

En el LES (Sociedad de Reumatología USA)

40 % de pacientes de LES obtienen resultados positivos de autoanticuerpos antifosfolipídicos.

Sólo la mitad de ellas presentan trombosis o tienen abortos espontáneos.

Incidencia En pacientes jóvenes con infarto de miocardio

el 21 % ( Hamsen y col) En personas menores de 40 años con

accidente cerebro vascular se ha asociado al SAF

También se ha descrito la presencia a AAF en otras enfermedades autoinmunes como en Artritis reumatoide, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren

Historia 1906: Detección primeros anticuerpos antifosfolípidos en

pacientes con sífilis.

Feinstein y Rappaport introducen el término anticoagulante lúpico por su frecuencia en pacientes con LES.

Lechner publica la incidencia de trombosis arterial o venosa en pacientes con anticoagulante lúpico.

1957 Laurell y Nilsson: Primer reporte de asociación entre: Serología para sífilis falso (+); alteración de la coagulación y aborto recurrente.

Historia 1980 Firkin sugiere la relación entre aborto recurrente y

anticoagulante lúpico.

Deme et al: En 40 pacientes con Lupus eritematoso sistémico (LES) con antecedente de 1 o más embarazos: 17 pacientes sin abortos; 23 pacientes con antecedentes de 60 abortos en total presentaban una alta frecuencia de anticoagulante lúpico y Ac. anticardiolipinas.

Se ha establecido una asociación entre: anticoagulante lúpico y aborto; y, óbito fetal y RCIU con Ac. anticardiolipinas

Historia

Lockshin y col. Sugieren que en mujeres con LES los Ac. Anticardiolipinas serían un mejor test que el anticoagulante lúpico para identificar el riesgo de aborto u óbito fetal

1983: GRV Huges: describe por primera vez el Síndrome. Antifosfolípidos

Love y Santoro presentan pacientes con LES: Ac. anticardiolipinas (+) 59% pérdida fetal: Ac. anticardiolipinas (–) 5% pérdida fetal.

1990: Se descubre que Ac. Anticardiolipinas necesitan de una proteína b2-glicoproteína I del plasma para su acción (unión a fosfolípidos (LES), sobre esta glicoproteína, Ac. anti b2-glicoproteína I.

Historia 1999 Kupfermine et al. El estado de

hipercoagulabilidad aumenta el riesgo de preeclampsia, desprendimiento de placenta RCF y PP (Trombofilias hereditarias Factor-V). Analiza además, alteraciones genéticas y mutaciones. Importancia del infarto placentario

Se evalúa la Anexina V: anticoagulante natural potente que actuaría previniendo la trombosis en la vellosidad, manteniendo la fluidez de la circulación. Ac. anticardiolipina actuarían sobre este blanco disminuyendo los niveles de Anexina V. (R. Infartos)

Anexina V

N Engl J Med, Vol. 347, Nº. 1 – July 4, 2002.

Hallazgos clásicos en una paciente con SAF catastrófico: (A) microtrombos cerebrales (flechas); los trombos de fibrina en azul. (B) Microtrombos renales, predominantemente en un glomérulo (flecha). (C) Frotis sanguíneo con esquistocitos (glóbulos rojos fragmentados), indicativos de anemia hemolítica microangiopática.

Clasificación Primario:

Sin manifestaciones clínicas ni biológicas de ninguna otra enfermedad)

La mayoría no progresaran a un LES y pueden presentar períodos de remisión (clínica y de laboratorio) con escaso riesgo de manifestaciones trombóticas.

50% de las pacientes obstétricas con SAF

Clasificación

Secundario:

Asociado a otras patologías:Lupus eritematoso sistémico (LES) y otras enfermedades de naturaleza autoinmune:Esclerosis sistémica Artritis reumatoide

Clasificación

Asociado:

Infecciones Fármacos Otras de muy baja frecuencia

PATOGENIA

LOS AAF interfieren en la función normal in vivo de los fosfolípidos y de sus proteínas ligadoras, que son cruciales en la regulación de la coagulación

PATOGENIA TEORIASn Activación de células endoteliales:

Ocasionada por la unión de AAF a las células endoteliales lo que produce:

Un aumento de moléculas de adhesión

Altera la síntesis y secreción de citoquinas y prostaciclinas

Ac ACL y b2-glicoproteína I

PATOGENIA TEORIASn Daño Oxidativo del endotelio vascular:

La lipoproteína de baja densidad LDL oxidada es tomada por los macrófagos y daña las células endoteliales.

Los autoanticuerpos para las LDL oxidadas aparecen en asociación con AAC

Algunos AAC reaccionan con LDL oxidadas.

AcACL y su reacción con LDL oxidado (ateroesclerosis) produciría el daño endotelial (por LDL y ACL)

PATOGENIA TEORIASn Modulación de la coagulación:

Se basa en la acción de los AAF sobre fosfolípidos involucrados en la regulación de la coagulación unidos a proteínas.

La beta-2glucoproteína I actúa como un anticoagulante natural.

Los AAF también actúan sobre la heparina, protrombina, proteína C, tromboplastina. AAc ACL y b2-glicoproteína I (Protrombina, proteína C, anexina V, factor tisular).

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPÍDICOS

El descubrimiento de los AAF se atribuye a Waserman y col (10)

Los AAF son un grupo de inmunoglobulinas que reaccionan con complejos formados por fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares y proteínas plasmáticas, que actúan como cofactores.(11)

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPÍDICOS

Estos cofactores son:

La b2-glucoproteìna (b2GPI) I, la protrombina, la proteína C, la proteína S; y, La anexina V (12). Proteína que inhibe la coagulación en el espacio intervelloso. pacientes con SAF

Existe un grupo de AAF que reaccionan solamente con los fosfolípidos y no necesitan de cofactores, son los que se presentan en el curso de diferentes infecciones y no están asociados a fenómenos trombóticos.

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPÍDICOS

ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINA

ANTICOAGULANTE LÚPICO (A L) ANTICUERPOS ANTI-B2-

GLUCOPROTEÍNA I

ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINA

Los AAC se determinan por medio del método de ELISA que permite la identificación del isotipo y la cuantificación de los títulos.

Anticuerpos anticardiolipina dependientes de b2GPI, que están asociados a procesos trombóticos

Anticuerpos anticardiolipina no dependientes de b2GPI, no tienen relación con las manifestaciones clínicas del síndrome.

ANTICOAGULANTE LÚPICO (AL) El AL debe su nombre al hecho que fue determinado

inicialmente en pacientes con LES

In vitro interfieren con las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos, provocando la prolongación de las mismas.

Se comprobó que los pacientes con AL tienen tendencia a presentar fenómenos trombóticos y no hemorrágicos.

La acción de estos anticuerpos es dependiente de cofactores plasmáticos: la protrombina y la b2GPI.

ANTICUERPOS ANTICOFACTORAnticuerpos anti-b2-glucoproteína I

Principal diana antigénica

Los anticuerpos anti-b2GPI son inmunoglobulinas que reconocen a esta proteína.

Diferentes estudios han relacionado la detección de anti--b2GPI de isotipos IgG e IgM con el riesgo de presentar eventos trombóticos.

Su detección puede ser de utilidad en aquellos pacientes que presentan manifestaciones clínicas de SAF, en los cuales las determinaciones de AAC y AL han sido varias veces negativas.

ANTICUERPOS ANTIPROTROMBINA

Otro grupo de autoanticuerpos con actividad AL son los anticuerpos antiprotrombina.

Se encuentran en un tercio de los pacientes con SAF.

Para su detección se utiliza el método de ELISA

Su presencia ha sido asociada a manifestaciones trombóticas en diferentes estudios.

Riesgo de trombosis en asociación con AL o enfermedad auto inmune

OTROS AUTOANTICUERPOS

Antianexina V relacionaa con pérdidas fetales Anti-proteína C Anti-proteína S Anti-trombomodulina Anti-LDL oxidada (relacionados con la

formación de placas de ateroma) Antiplaquetarios, antieritrocitarios, anticélula

endotelial, antinucleares y antimitocondriales

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

2. TROMBOSIS RECURRENTES

4. REPRODUCTIVA (COMPLICACIONES OBSTETRICAS)

6. TOMBOCITOPENIA

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

TROMBOSIS RECURRENTES

Las trombosis arteriales o venosas son las principales manifestaciones del SAF.

Estas pueden afectar a vasos de cualquier calibre y localización.

Trombosis venosa profunda Es la complicación más frecuente del síndrome y puede ser

bilateral y múltiple. Las venas más afectadas son la iliofemoral, la subclavia, la

yugular. La trombosis profunda puede afectarse con embolismo

pulmonar.

TROMBOSIS RECURRENTES Trombosis arterial

Son menos frecuentes que las trombosis venosas

Las más comunes son las que afectan a los vasos cerebrales

Puede presentarse también en las arterias retinianas, coronarias y mesentéricas

TROMBOSIS RECURRENTES

Los episodios trombóticos se producen cuando se dan otras condiciones:Inmovilización prolongadaUna operaciónEmbarazoHTAArtero esclerosisUso de estrógenos

REPRODUCTIVA. COMPLICACIONES OBSTETRICAS

Aborto espontáneo recurrente,

Partos prematuros,

Muerte fetal en el segundo o inicios del tercer trimestre,

REPRODUCTIVA. COMPLICACIONES OBSTETRICAS

Retardo del crecimiento intrauterino,

Preclampsia severa de inicio precoz (antes de las 28 semanas).

Síndrome de Hellp

Insuficiencia placentaria

No se conocen completamente.

Una trombosis progresiva de la microcirculación de la placenta condicionaría: Una insuficiencia placentaria, retardo en el crecimiento fetal y, finalmente, pérdida fetal.

Esta podría ser una posible explicación, pero no en todas las placentas examinadas se han hallado áreas de infartos por lo que deben de existir además otros mecanismos.

MECANISMOS PATOGENICOS

Pérdidas fetales - Abortos

Si una paciente con LES tiene AL o AAC el riesgo de aborto espontáneo en el 1er embarazo es del 30%.

Si tiene 2 o más pérdidas fetales el riesgo aumenta hasta el 70 %.

Pérdidas fetales - Abortos

Incidencia de pérdidas fetales en pacientes con abortos previos Mujeres con AAF positivos 90 %

Mujeres con AAF negativos 34 %

Riesgo de muerte fetal Los títulos de AAC aumentan del 6.5% al 15.8%

TROMBOCITOPENIA

Puede presentarse en un tercio de las pacientes con SAF

Generalmente no es tan intensa como para provocar hemorragia

Se considera moderada cuando las plaquetas están sobre los 50.000 por mm3,

No requiere tratamiento

Puede ser la manifestación de inicio del síndrome y luego desarrollar trombosis y pérdidas fetales

LABORATORIOAutoanticuerpos cardiolipina

IgG AAC Títulos positivos medios o altos Título medio (20 – 80 U) Título alto sobre 80 U

sobre 40 GPL o mayor de percentil 99 (criterios revisados, ACOG, 2011)

IgM AAC Títulos positivos medios o altos Título medio (20 – 50 U) Título alto sobre 50 U

sobre 40MPL o mayor de percentil 99 (criterios revisados, ACOG, 2011)

En 2 ocasiones, intervalo 12 semanas tanto IgG como IgM (criterios revisados, ACOG, 2011)

LABORATORIO

Anticoagulante lúpico

Se le recomienda en pacientes con LESACL prolongado (positivo)

En 2 ocasiones, intervalo 12 semanas

LABORATORIO

Anti B2 – glicoproteína I

IgG e IgM En títulos medio o alto ( sobre 20 UPL)Títulos mayores a percentil 99

En 2 ocasiones, intervalo 12 semanas

LABORATORIO

V D R L (positivo) sin tener sífilis Plaquetas Pruebas funcionales tiempos de

coagulación T T P A Tiempo de tromboplastina

parcial activada

DIAGNÓSTICO

Criterios clínicos mayores Aborto recurrente Muerte fetal 2º - 3er trimestre Trombosis venosa (trombosis venosa

profunda, tromboembolismo pulmonar, Trombosis arterial (TIA, amaurosis

fugax, AVC, etc.) Trombocitopenia

DIAGNÓSTICO

Criterios clínicos menores

– VDRL falso (+).– Test de Coombs (+).– Anormalidades de

válvulas cardíacas.– Livedo reticularis.– Migraña.

– Ulceras de piernas.– Mielopatía.– Corea.– Hipertensión

pulmonar.– Necrosis avascular.

Consenso de Sapporo 1999

Criterios Clínicos Complicaciones obstétricas

Tres o más abortos espontáneos consecutivos antes de las 10 semanas de gestación, excluyendo anormalidades anatómicas maternas, causas hormonales o cromosómicas

Uno o más partos prematuros de un neonato morfológicamente

normal hasta las 34 semanas de embarazo, debido a pre eclampsia grave o insuficiencia placentaria

Una o más muertes no explicadas de un feto morfológicamente normal después de las 10 semanas de gestación

Trombosis

Arterial o venosa

Consenso de Sapporo 1999

Analíticos Anticoagulante lúpico

Positivo al menos 2 ocasiones Intervalo 6 semanas

Anticuerpo cardiolipina IgG e IgM en títulos medio o alto Positivo al menos 2 ocasiones Intervalo 6 semanas

CONSENSO DE SAPPORO Diagnóstico

AL MENOS UN CRITERIO CLINICO

ASF

AL MENOS UN CRITERIO DE LABORATORIO

Consenso de Sidney 2006

Criterios Clínicos

Trombosis vascular 1 o más episodios Arterial, venoso, pequeño vaso sin vasculitis (excepto trombosis superficial)

CONSENSO DE SYDNEY CRITERIOS CLINICOS Complicaciones Obstétricas

Una o más muertes fetales Uno o más partos prematuros (menos de 34

semanas) Preeclampsia – Eclampsia Insuficiencia placentaria 3 o más abortos consecutivos menos de 10

semanas

Trombosis vascular Arterial o venosa profunda

Consenso de Sidney 2006 Criterios Analíticos

Anticoagulante lúpico Positivo al menos 2 ocasiones Intervalo 12 semanas

Anticuerpo cardiolipina IgG e IgM en títulos medio o alto Positivo al menos 2 ocasiones Intervalo 12 semanas

Anti B2 GPP I IgG e IgM en títulos medio o alto Positivo al menos 2 ocasiones Intervalo 12 semanas

TRATAMIENTO

No existen acuerdos en la terapia

Autor Revista Estudios realizados Resultados

Laskin......NEJM-1997.......AAS sola v/s AAS + Prednisona R.N.V....53.5%

Rai et al....BMJ-1997....... .AAS sola v/s AAS + Heparina..... R.N.V. .. 71 %

Kutteh......AJOG-2000.......AAS sola v/s AAS + Heparina.... R.N.V....80 %

Los datos disponibles indican que la asociación AAS + heparina es el régimen de elección en pacientes con SAAF, para prevenir abortos recurrentes.

Embarazadas con “Títulos Altos” de aCL e IgG ACL, sin abortos previos, con trombosis venosa previa son candidatas a terapia con heparina a dosis plena.

Tratamiento y manejo

Durante el embarazo Se ha dado las siguientes evidencias:

Corticoides vs. Heparina Los esteroides no ofrecen ventaja

Prednisona más aspirina Prednisona 40 – 60 mg/d hasta las 24 semanas. Luego dosis decreciente hasta 10 mg. Aspirina 60 – 100 mg /d No disminuyen las muertes fetales

Inmunoglobulinas IV en dosis de 300 a 400 mg. / Kg. de peso, dosis mensuales.

Tratamiento y manejo Heparina + Aspirina Consenso de 1999 Rango de supervivencia fetal 70 – 85%

Heparina de bajo peso molecular + AAS

Warfarina Está contraindicado en el embarazo, especialmente en el primer trimestre de gestación, puede utilizarse en el puerperio.

Plasmaferesis (Recambio plasmático) Ultimo recurso

HEPARINA --- HDBP

Heparina Utilizada en 1938 por primera vez en un paciente humano, en un cuadro de T.E.P. régimen de elección en pacientes con SAAF. Dosis profiláctica: 5.000 U c/12 h Dosis terapéuticas 10.000 U o más Heparinas de B.P.M. : La evidencia actual muestra que son al menos igualmente efectivas, que la heparina no fraccionada en pacientes embarazadas con T.V.P. aguda.

Dosis promedio de la enoxiparina: 60 – 80 – 100 mg/día el 1º, 20 y 3er trimestre del embarazo respectivamente

La heparina en todas sus formas no cruza la placenta.

Heparina B.P.M. produce menos trombocitopenia y osteoporosis.

Héctor Leon. Uso de anticoagulantes en Obstetrcia . Chile 2001

Tratamiento y manejo

Heparina más aspirinaLos resultados perinatales mejoran con el uso de heparina y ácido acetil salicílico 75 – 100 mg./d.

rango de Sobrevivencia Fetal 70 a 85 %

Heparina 5.000 UI c/12 h (o de bajo peso molecular) vía subcutánea.Acido acetilsalicílico 100 mg/día. Una vez establecida la vitalidad

embrionaria (5 a 7 semanas de amenorrea).

Como usar heparina o HDBPAl principio (primeras 10 semanas) y Al final 48 horas previas al parto y primeras 24 horas postparto.La dosis de heparina se ajusta para prolongar el KPTT (tiempo parcial tromboplastina kaolin) a 1,5 veces su valor normal, 3 a 6 h, después de indicada.

Angel Correa y col. Rev chilena de Ginecología y Obstetricia

Tratamiento y manejo

2 grupos Con antecedentes trombóticos

Anticoagulación profiláctica durante todo el embarazo y 6 semanas del postparto

Aspirina en bajas dosis Sin antecedentes trombóticos

Vigilancia clínica Heparina antes del parto y anticoagulación 6

semanas en el postparto

TRATAMIENTO

Cuadro clínico

Primera opción

Segunda opción

Menos 3 abortos sin muerte fetal

Aspirina Heparina + aspirinaHasta las 20 semanas

Más de 3 abortos1 muerte fetal

HBPM (profilaxis)

+Aspirina

HBPM 40 mg/dEn 22ª semanas c/12 h

Con trombosis

HBPM (dosis terapéutica) + Aspirina

SAF Y EMBARAZO TRATAMIENTOAnalía Sánchez IX Congreso argentino de hemostasia y trombosis

Tratamiento y manejoEscenario clínico Recomendación terapéutica

AAF, sin historia de SAF (no pérdidas gestacionales ni trombosis)

Ningún tratamiento o dosis bajas de aspirina; suspender aspirina 3-5 días antes del parto

Historia de abortos recurrentes precoces, pérdidas fetales, neonatales o preeclampsia severa (sin historia de trombosis vasculares)

Dosis bajas de aspirina + HBPM dosis profilácticas (p.ej enoxaparina 1mg/Kg/d)1; suspender aspirina 3-5 días y heparina 6-24 horas antes del parto; reanudar heparina 6-8 horas después del parto y mantener 6 semanas

Historia de abortos recurrentes precoces, pérdidas fetales, neonatales o preeclampsia severa (con historia de trombosis vasculares)

Dosis bajas de aspirina + HBPM dosis terapéuticas (p.ej. enoxaparina 1mg/Kg/12h)2; suspender aspirina 3-5 días y heparina 6-24 horas antes del parto; reanudar de nuevo anticoagulantes orales (o heparina) 6-8 horas después del parto

José Manuel Porcel Manejo del síndrome antifosfolipídico 2010

Tratamiento y manejo

Los anticoagulantes orales Se utilizan durante el postparto, ajustada a

un INR (International normalized radio)

Por el alto riesgo trombogénico durante el peri y postparto, es recomendable reiniciarlo a las 12 horas postparto y mantenerlo por tres meses.

Tratamiento y manejo

Calcio

Administrar 1 g de calcio diario debido al efecto osteopénico de la heparina.

Control materno fetal

Frecuente Equipo médico multidisciplinario Evaluar la función hematológica, renal Monitoreo materno fetal Perfil biofísico Ultrasonido Doppler:

Monitorizar una adecuada circulación útero placentaria, por lo menos una vez al mes.

A partir de las 34 semanas control semanal

Terminación del embarazo La interrupción de la gestación

Estará dada por la existencia de compromiso materno fetal

Complicaciones serias a cualquier edad gestacional

Sin complicaciones a las 37 semanas de gestación Parto normal o cesárea, no hay evidencia de la

ventaja de la cesárea

Tratamiento pos parto

En el puerperio Anticoagulantes orales entre las 6 a 12

semanas que siguen al parto. Continuar con aspirina

Medidas preventivas Prevención Primaria

Se recomienda la vigilancia estricta durante el embarazo que incluye la valoración con Doppler duplex del sistema venoso de las extremidades inferiores.

Profilaxis secundaria Debe recibir tratamiento completo durante todo el

embarazo. Manejo multidisciplinario. Evitar riesgos a largo plazo.

SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO

GRACIASS Dr. Luis Escobar C.