señales 2008
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Señalización celular
¿Qué es?
¿Para qué le sirve a la célula?
¿Cuándo ocurre?
¿Cómo se realiza?
.
¿…y a mi como médico para qué me sirve entender la señalización celular?
Elementos de la señalización celular
Mensajero (primero)
Receptor
Enzimas
Segundo mensajero
Factores de transcripción
AGONISTA
Ligando que al unirse a un receptor ocasiona un cambio en la actividad de este, de tal forma que se genera una respuesta biológica.
periférica
unión covalente con glicolípido
receptor+efector
Ligando +receptor
Proteínas de la membrana plasmática
1 2 3
4
1
5
6
citosol
COOH
NH2
P P
Unipasomultipaso
PROPIEDADES DE LOS RECEPTORES
ESPECIFICIDAD
La respuesta de un tipo celular determinado siempre es del mismo tipo
SELECTIVIDAD
Las respuestas solo se desencadenan por un número pequeño de sustancias químicas
SENSIBILIDAD
Efecto intenso en una concentración baja del ligando, la intensidad de la respuesta no es proporcionada solamente por la unión
Características de la señalización celular
Liberación de la molécula mensajera desde la célula productora
Distribución del mensajero
Recepción del mensaje
Transducción de la señalAmplificación de la señalActivación de blancos molecularesRespuesta celular
Regulación de la respuesta: Retorno al estado celular original
Un mensajero puede tener varios blancos celulares
Transducción de señales intracelulares
La señalización celular puede clasificarse con base en la distancia a la cual actúan los mensajeros
Transmisión de la señal
Receptores acoplados a proteínas G heterotriméricas
Canales iónicos activados por mensajero
Receptores con actividad enzimática intrínseca (RTK)
Receptores acoplados a enzimas
Receptores intracelulares
Señalización celular a través de receptores acoplados a proteínas G triméricas
Tabla 1. Ejemplos de receptores acoplados a prote’nas Gs.
RECEPTOR MENSAJERO TEJIDO EN QUE
SE EXPRESA
RESPUESTA BIOLîG ICA
1 Adrenalina Coraz—n Aumento de la frecuencia y fuerza
de contracci—n card’aca
D1 Dopamina Arterias renales Relajaci—n con aumento del flujo
sangu’neo
H2 Histamina Est—mago Aumento del ‡cido clorh’drico
V2 Vasopresina Ri–—n Reabsorci—n de agua
IP Prostaciclina Plaquetas Inhibici—n de la agregaci—n
Tabla 2. Ejemplos de receptores acoplados a prote’nas Gi.
RECEPTOR MENSAJERO TEJIDO EN QUE SE
EXPRESA
RESPUESTA BIOLîG ICA
2 Adrenalina Calulas
pancre‡ticas
Disminuci—n de la secreci—n
de insulina
M2 Acetilcolina Coraz—n Disminuci—n de la frecuencia
cardiaca
Endorfina Medula espinal Disminuci—n del dolor
D2 Dopamina Lact—trofos Disminuye la producci—n de
prolactina
βγα
GDP GTP
ATPA
deni
lato
ci
clas
a
cAMP cAMP + Pi
PKA PKA
FosfodiesterasasCREB CREB
P
CRECREB
P
βγα
GDP GTP
ATPA
deni
lato
ci
clas
a
cAMP cAMP + Pi
PKA PKA
Fosfodiesterasas
PIP2
PLCβ
DAGDAG
PIP3PIP3
Ca++
CREB CREBP
CRECREB
P
βγα
GDP GTP
ATPA
deni
lato
ci
clas
a
cAMP cAMP + Pi
PKA PKA
Fosfodiesterasas
PIP2
PLCβ
DAGDAG
PIP3PIP3
Ca++
CREB CREBP
CRECREB
P
Señalización a través de canales iónicos
Tipos de canales iónicos
NEUROSCIENCE, SECOND EDITION Copyright © 2001 by Sinauer Associates, Inc.
Dependientes de voltaje Dependientes de mensajero
Trasporte a través de canales iónicos
Rertículo sarcoplásmico
citosol
Membranaplasmática
Señalización celular actividad por receptores conactividad enzimática intrínseca: Receptores tirosina kinasa
La fosforilación del receptor genera nuevos sitios de unión
Proteínas G monoméricas
PIP2
PLCγ
DAGDAG
IPIP33
Ca++
P P Grb SosRas
GAP
GEF
Raf
MEKMAPK
c-fos/c-jun SRF
SRFP
SREAP-1
c-fos/c-junP
PIP2
PLCγ
DAGDAG
IPIP33
Ca++
P P Grb SosRas
GAP
GEF
Raf
MEKMAPK
c-fos/c-jun SRF
SRFP
SREAP-1
c-fos/c-junP
CaMCN
NF-AT NF-ATP
OCT
NF-AT
AP-1
P P Grb SosRas
Raf
MEK
MAPK
c-fos/c-junP
PIP2
PLCγ
DAGDAG
IPIP33
Ca++
CaMCN
NF-AT NF-ATP
NF-AT
OCT
NF-AT c-fos/c-junP
PKC
P
I-kB NF-kB
NF-kB
I-kBPP
P P
NF-kB
NF-kB
Estructura del proteosoma
PIP2
PLC
DAGDAG
IP3IP3
Ca++
PKC
Miosina MiosinaP
Exocitosis
PIP2
PLC
DAGDAG
PIPPIP33
Ca++
AA
PG LT
COX LOX
InflamaciónInflamación
El sistema inmune continuamenteverifica la integridad de los tejidos
Las célula fagocíticas no solamente eliminan sustancias extrañas sino que además lo propio alterado
Macrófago
Bacteria
Señalización celular a través de
receptores asociados a kinasa
Señalización celular a través de
receptores esteroideos
AGONISTA
Ligando que uniéndose a un receptor ocasiona un cambio en el nivel de actividad de este, de tal forma que se genera una respuesta biológica.
ANALISIS CINETICO DE LAS INTERACCIONES LIGANDO-RECEPTOR
K1[L][R] = k2[LR]
[LR][RT]
=
RELACION ENTRE LA OCUPACION DE RECEPTORES Y LA RESPUESTA•El efecto observado no guarda proporción lineal con la ocupación de R
AFINIDADEs el grado de tenacidad o fortaleza con la cual un mensajero se une a un receptor
EFICIENCIAEs la capacidad del mensajero para desencadenar el efecto máximo
POTENCIA
Es la concentración de mensajero necesaria para producir un efecto definido al 50% de la de la respuesta máxima. (D50)
Eficiencia
Potencia
RECEPTORES DE RESERVA
Proporción de receptores que persisten no ocupados a pesar de producirse una respuesta máxima con un agonista
AGONISTAS PARCIALES
Son mensajeros que al unirse al receptor no producen el mismo efecto que puede producirse con un agonista completo así se encuentren ocupados todos los receptores
Agonista total
Agonista parcial
INTERACCION ENTRE UN AGONISTA Y UN ANTAGONISTA COMPETITIVO
Un antagonista competitivo es un mensajero que interactúa en forma reversible con una serie de receptores formando un complejo que no desencadena ninguna respuesta.
ANTAGONISMO
El antagonismo puede ser superable o reversible cuando al aumentar el agonista se alcanza nuevamente el efecto máximo inicial, si esto no ocurre el antagonismo será insuperable o irreversible, en estos casos, el antagonista forma un enlace fuerte con los receptores y la población de estos disminuye
Antagonismo indirecto
Antagonismo funcional o fisiológico
Interacciones entre los mensajeros:
Suma o aditividad:El efecto total es la suma de los efectos individuales
Sinergismo:El efecto total es mayor que la suma de los efectos individuales
Potenciación:Incremento del efecto de un tóxico actuando simultáneamente con una sustancia no tóxica
. Regulación de funciones bioquímicas y celulares (vías de señalización)
• Control de la exposición crónica a mensajeros
• Influye en la respuesta final
Regulación de la señalización
• Cambio en el funcionamiento de los receptores• Cambio en el número de receptores• Cambios en los componentes distales• Agotamiento de mediadores• Degradación metabólica alterada• Adaptación fisiológica
VARIACIÓN EN LA RESPUESTA
REGULACIÓN DE RECEPTORES
• Los receptores están sometidos a control homeostático y de regulación.
• Desensibilización:– Disminución del efecto debido a exposición contínua de
una célula a un fármaco.
• Homóloga• Heteróloga
REGULACIÓN DE RECEPTORES
REGULACIÓN DE RECEPTORES
• TIPOS DE DESENSIBILIZACIÓN:– DESENSIBILIZACIÓN HOMÓLOGA:
Atenuación de la señal proveniente del receptor estimulado (por fosforilación, pérdida del receptor, etc.)
– DESENSIBILIZACIÓN HETERÓLOGA:Cuando un receptor modifica la acción de otro receptor ya sea por alteración de su señalización intraceluar (2dos mensajeros) o alteración en la producción del receptor.
REGULACIÓN DE RECEPTORES
INTERACCIONES ENTRE SEGUNDOS MENSAJEROS
La supervivencia y la muerte celularson eventos de señalización
División celular / muerte celular
Replicacióncelular
Muertecelular
Homeostasis
Acumulacióncelular
Pérdidacelular
SIDA
Enfermedades neurodegenerativas (envejecimiento)
Enfermedades hepáticas inducidas por alcohol
Cáncer
APOPTOSIS
Muerte celular programada
Proceso natural
Proceso inevitable
Mantenimiento de la homeostasis
Mecanismos de muerte celular
NECROSIS
Causada por injuria (microbiológica,cambios térmicos, agentes químicos)
Es accidental
Es evitable
Necrosis: Es una forma de muerte celular patológica resultantede una injuria celular; se caracteriza por ruptura y lisiscelular con inducción de la respuesta inflamatoria.
Apoptosis:Es una autodigestión controlada por la activación de proteasas endógenas, hay pérdida de la función mitocondrial, fragmentación celular, con preservación de la integridad de la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del DNA. Los cuerpos apoptóticos son eliminados por células fagocíticas sin que se induzca inflamación
Apoptosis:
Caída de las hojas en el otoño
Apoptosis y embriogénesis
Apoptosis en el adulto
Practicamente todas las células del organismos sufren apoptosis enAlgún momento, usualmente esto ocurre por el bien de todo el organismo.
Intestino: Recambio de las células borde en cepillo
Piel: Recambio de células epiteliales
Timo: Eliminación de clonas T autorreactivas
Útero: Menstruación
Células infectadas con virus o con mutaciones irreparables
Apoptosis y enfermedades virales
La infección viral puede reducir la síntesis de proteínas (diferentes de las que requiere el virus para su replicación) lo cual puede inducir apoptosis.
Algunos virus producen proteínas que mimetizan a bcl-2(anti-apoptótica) e inducen a la célula a producir más bcl-2
Algunos virus inactivan o degradan p53 ( inductor de apoptosis)
APOPTOSIS
Reducción celular
Formación de cuerpos apoptóticos
Membrana y organelas intactas
Condensación nuclear
Fragmentación nuclearCromatina en cuerpos densos
Morfología celular
NECROSIS
Ruptura celular debido al flujo acuoso
Ruptura me membrana y organelas con Liberación indiscriminada de enzimas
Ruptura nuclear
Autolisis del núcleo con desaparición de lacromatina
Morfología celular en la apoptosis
Etapas de la apoptosis
Reparación de daños genéticos
Célula normal
Injuria celular
Daños genéticos
Fijación de errores
Injuria celularIncapacidad para reparar los errores
Muerte celular programada
Fragmentación del DNA
APOPTOSIS
Degradación internucleosomalDel DNA por la activación de Nucleasas específicas
NECROSIS
Degradación al azar del DNACausada por enzimas intracelulares
electroforesis del DNA de células apoptóticas
Respuesta inflamatoria
APOPTOSIS
No hay respuesta inflamatoriaPorque se conserva la integridad De la membrana
Síntesis de agentes anti-inflamatorios
Macrófagos fagocitan cuerpos apoptóticos
NECROSIS
Respuesta inflamatoria debido A la liberación del contenidode las células necróticas
Neutrófilos y macrófagos fagocitanCélulas necróticas
Daño tisular por la inflamación
Fase final de la apoptosis: fragmentación celular
Fase final de la apoptosis: Eliminación de los residuos
Célula apoptótica
macrófago
El sistema inmune continuamenteverifica la integridad de los tejidos
La apoptosis no induce inflamación
Regulación genética
APOPTOSIS
Estricto control genético
NECROSIS
Inducida por factores exógenos
Activación de enzimas
APOPTOSIS
Activación de caspasas(Proteasas que reconocenResiduos de Cisteina-ácido aspártico)
NECROSIS
Liberación de proteasasLisosomales con acción inespecífica sobre proteínas celulares
Inductores de la apoptosis
Familia TNF (fas ligando): TGFβ, glucocorticoides, calcio
Inductores de daño: Choque térmico, infecciones virales,Toxinas bacterianas, oncogenes, supresores de tumores (p53), CTL, agentes oxidantes, radicales libres y deprivación nutricional
Agentes terapéuticos: Agentes quimioterápicos, radiación UV,Radiación gamma
Inhibidores de la apoptosis:
Fisiológicos: factores de crecimiento, CD40 ligando, aminoácidos,zinc, estrógenos y andrógenos
Agentes farmacológicos: Inhibidores de cistein proteasa, promotores de tumores (PMA, fenobarbital), ciclosporina
Deprivación de factores de crecimiento
Daño del DNA
Señales de muerte celularActivación de receptores de muerte
p53
Activación de proteasas
Activación de endocucleasas
Cambios celulares Reorganización del citoesqueleto
Fagocitosis
BCL2
Cuidado: caspasas en la vía!!!
La muerte celular programada implica:
Una señal que desencadena una cascada de segundos mensajerosLos cuales activan proteasas.
Las mitocondrias tiene una función crucial en la apoptosis.Ocurre cambio en el potencial de la membrana mitocondrialModificación de la permeabilidadActivación de enzimas: citocromo, caspasas, endonucleasas
Regulación de las caspasas
Bcl-2, mecanismos propuestos
Unión e inhibición de factores proapoptóticosRegulación del flujo iónico mitocondrialRegulación de la liberación del citocromo cUnión e inactivación de APAF1 (factor activador de apoptosis 1)Inhibición de ROS (especies reactivas de oxígeno)Homeostasis del Ca++
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