seminario de actualización en investigación clínica · 2018. 5. 22. · seminario de...
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Anticipando el futuro. Acelerando los cambios.
Seminario de Actualización en Investigación Clínica
Madrid, 19 de junio de 2017
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INTRODUCCIÓN AL PROCESO DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO
Ponente: Francisco Abad Santos. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital de la
Princesa. Madrid.
El desarrollo de un medicamento es un proceso que tiene como objetivo demostrar
que el nuevo fármaco reúne los requisitos de eficacia, seguridad y calidad exigidos
para su comercialización y uso en el ser humano. El desarrollo engloba aspectos tanto
científicos como reguladores.
Investigación (descubrimiento)
Se refiere a la investigación básica para el avance del conocimiento científico, que
puede o no estar enfocada a objetivos comerciales específicos. Por el contrario, el
desarrollo es el conjunto de actividades técnicas utilizadas en la traducción de los
hallazgos de la fase de descubrimiento en productos o procesos. Incluye el desarrollo
químico, galénico, de producción industrial, toxicología y farmacología animal, y
desarrollo clínico.
Métodos de descubrimiento de nuevos fármacos
a) El método tradicional se ha empleado desde la época de los griegos, y se basa en el
ensayo y error. Si algo funciona, lo sigo utilizando. Parece que es poco científico.
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b) El método empírico se basa en el conocimiento del proceso fisiopatológico de la
enfermedad. En función de las características que conocemos de los fármacos,
pensamos que pueden funcionar en determinadas patologías porque está implicado
cierto mecanismo de acción.
c) El método molecular o racional es el que se emplea en la actualidad. Parte de un
estudio muy profundo de la etiopatogenia de las enfermedades, buscando dianas
farmacológicas sobre las que desarrollamos fármacos que van dirigidos
específicamente. Se emplean las nuevas tecnologías de la biología molecular como la
genómica, la proteómica o la transcriptómica.
Este proceso da lugar a una serie de dianas terapéuticas. Intentaremos conocer para
qué patologías nos sirven todos estos millones de compuestos, haciendo cribados
farmacológicos e intentando seleccionar el candidato más adecuado con el que vamos
a invertir todo el proceso de desarrollo del fármaco. Tenemos miles de moléculas, pero
no podemos hacer el proceso de desarrollo con todas, tenemos que seleccionar las
que nos den más probabilidades de éxito.
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Selección de fármacos a desarrollar
Hay que tener en cuenta la patología a las que van dirigidos. Algunas ya tienen
tratamiento, pero ninguna patología está curada al cien por cien, como el asma, la
hipertensión o la insuficiencia cardiaca. Estas patologías ya tienen tratamientos, pero
hay pacientes que siguen sin estar bien controlados. Podemos buscar otros fármacos
que mejoren la salud de estos pacientes.
Otras patologías no tienen tratamiento o son de muy baja eficacia, como la
enfermedad de alzhéimer o la esclerosis lateral amiotrófica. Incluso puede haber otras
patologías que llamamos huérfanas, porque no tienen ningún tratamiento. Suelen ser
enfermedades raras, en las que por falta de interés comercial a veces no se invierte lo
suficiente, ya que va a ser difícil recuperar las inversiones. Estas patologías raras o
huérfanas necesitan el apoyo de las autoridades sanitarias y la financiación pública
para que se investiguen.
Cuando se va a comenzar el desarrollo se piensa en el potencial comercial: en función
de la demanda, se podrán recuperar las inversiones. En definitiva, para definir qué
fármacos desarrollamos, tenemos que saber cuál es la enfermedad y qué opciones
terapéuticas existen, ya comercializadas o en investigación. Es necesario tener en
cuenta que cuando lleguemos al mercado debemos competir con medicamentos
desarrollados por otras compañías farmacéuticas.
Desarrollo de un medicamento
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Desde que se descubre el fármaco hasta que llega al mercado hay que tener en cuenta
que pasan muchos años. Por ejemplo, la quetiapina (un fármaco antipsicótico) se
descubrió en el año 1984, pero no estuvo disponible en el mercado hasta 1997. A
veces vemos noticias de resultados estupendos con una molécula en ratas y pensamos
que al día siguiente podemos tenerlo en la farmacia para dispensarlo a los pacientes, y
eso no es realidad.
Vamos a tener que hacer un desarrollo preclínico desde que se descubre y después
vamos a esperar que la autoridad reguladora nos dé permiso para comenzar la
investigación en pacientes y hacer el desarrollo clínico. A continuación, tenemos que
esperar que la autoridad reguladora revise
toda esa información y nos dé el permiso
para comercializar el producto.
En todo este proceso hay muchas
moléculas que no llegan, que se pierden
en el camino. Se calcula que tenemos que
descubrir unas 10.000 moléculas para
conseguir que una llegue al mercado.
Cada vez el embudo es más estrecho, y
menos moléculas pasan a la siguiente
etapa del desarrollo. Sólo unas pocas
acaban siendo útiles para el paciente y se
comercializan.
Desarrollo preclínico
En esta fase posterior al descubrimiento se incluyen todos los estudios necesarios para
comenzar el desarrollo clínico en humanos. Proporciona datos de seguridad y eficacia
en animales. También hay que hacer un desarrollo galénico de las formulaciones que
se quieren utilizar en humanos. Este proceso se extiende durante 1-5años, con un
promedio de 2,6 años.
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El objetivo es cumplir las exigencias de las autoridades reguladoras, que nos piden una
serie de condiciones mínimas para permitir la investigación en humanos. Estas
exigencias vienen recogidas en una serie de guías y se traducen en la presentación de
un dossier del nuevo medicamento en investigación, junto con un plan de desarrollo
clínico en base a lo que esperamos de esa molécula en esa patología.
Estudios a realizar antes de probar en humanos
Hay que hacer estudios de farmacología, sobre todo buscando la seguridad, en varios
modelos de animales, normalmente roedores y no roedores (ratas y perros). En esta
fase se ve el efecto sobre los diferentes órganos (sistema nervioso central, sistema
cardiovascular, aparato respiratorio).
También se realizan estudios sobre farmacocinética en perros y ratas para ver cómo
el fármaco se absorbe, se distribuye y se elimina.
Además, los estudios de toxicología se hacen primero en dosis única en varias
especies, y luego en dosis múltiples. Los estudios de toxicología que se exigen van a
ser más duraderos cuando se trata de fármacos dirigidos a una mayor duración de
exposición en humanos posteriormente.
Asimismo, se realizan estudios de genotoxicidad para saber si el fármaco puede
tener el riesgo de producir cáncer.
Finalmente, se hacen estudios de toxicidad reproductiva por si hay riesgo de
teratogenia en mujeres embarazadas.
Fase preclínica
Es importante que esta fase de desarrollo preclínico se realice correctamente. Todos
recordamos el caso de la talidomida, un medicamento que en las décadas de los 50-60
se utilizaba para el tratamiento de mujeres con náuseas y vómitos en el embarazo.
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Durante la fase de comercialización de este medicamento no se hicieron estudios a
animales en edad reproductiva. Si se hubieran hecho, se podría haber detectado que
produce focomelia y se podrían haber evitado muchos daños, porque ese producto
nunca se hubiera aprobado para el tratamiento de mujeres embarazadas. Para otras
patologías sí se sigue utilizando actualmente.
Es importante que se cumplan todos los requisitos del desarrollo preclínico para evitar
riesgos en humanos. Todos esos requerimientos se van a traducir en un dossier
completo, el Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD), que es revisado por la
Agencia Europea del Medicamento (EMA) o la Agencia Americana del Medicamento
(FDA) para autorizar el comienzo de la investigación en seres humanos.
Esquema del desarrollo de fármacos
Antes de la primera fase de desarrollo preclínico, que algunos llaman fase 0, se suele
solicitar la patente. Posteriormente se presenta un dossier a las autoridades
reguladoras con el plan de desarrollo clínico y todos los conocimientos previos. Esta
parte va acompañada por una serie de ensayos clínicos cuyo protocolo tiene que ser
aprobado también por los comités de ética de investigación.
Fases del desarrollo clínico:
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Las fases II y III pueden diferenciarse en dos partes: la a (precoz) y la b (tardía).
Después de terminadas estas tres fases se presenta un dossier solicitando la
autorización del medicamento a las autoridades reguladoras. Si nos lo autorizan, se
comercializa y podemos seguir haciendo ensayos clínicos en fase IV después de la
comercialización.
Los estudios en fase I (farmacología humana)
Son estudios cuyo objetivo principal es evaluar la seguridad y tolerabilidad del
producto. En estos momentos tenemos muchos datos de eficacia y seguridad en varias
especies animales, como en monos, perros, ratas, pero esa información no es
directamente extrapolable al ser humano. Tenemos que hacer unos primeros estudios
con dosis muy bajas, ascendiendo lentamente, para conocer qué dosis toleran las
personas.
Además de comprobar la seguridad, también se evalúa la farmacocinética, la
farmacodinamia y el riesgo de interacciones con otros medicamentos. La idea es
definir el comportamiento de este fármaco en humanos para posteriormente hacer
estudios de eficacia en la fase II. En algunos casos se puede observar algún dato de
eficacia en la fase I, pero el principal objetivo es comprobar la seguridad.
Respecto a la población estudiada, normalmente los estudios en fase I se hacen en
voluntarios sanos, porque es en quienes se puede evaluar bien el medicamento sin la
interferencia de patologías concomitantes o de otros medicamentos.
La excepción se produce en aquellos casos en los que el producto puede ser muy
tóxico, como los fármacos para el cáncer, por lo que éticamente no se permite
investigar en humanos sanos, y se hace directamente en pacientes. En estos casos
puede que haya alguna estimación inicial de la eficacia. El número de sujetos va a ser
muy pequeño, pocas decenas, como máximo 100 personas.
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En cuanto al diseño de los estudios, suelen ser unicéntricos, en una única unidad de
fase I, y puede durar entre 6 y 12 meses. Los primeros estudios suelen ser en dosis
única, que se va escalonando hasta llegar a la dosis máxima tolerada. Posteriormente,
se recurre a la dosis múltiple con mayor o menor duración de acuerdo a la patología
que vayamos a tratar. Los principales parámetros de evaluación son las reacciones
adversas, pero también parámetros cinéticos o dinámicos, es decir, lo que el fármaco
le hace al cuerpo.
Estudios en fase II (estudios terapéuticos exploratorios)
Los objetivos se basan en la determinación preliminar de eficacia en la indicación
propuesta. También debe determinarse la dosis y el régimen de tratamiento más
adecuado para la fase III y se realiza una evaluación preliminar de seguridad en
pacientes.
En cuanto a la población, son pacientes con criterios de selección estrictos (muestra
homogénea), y con un grado de severidad de la enfermedad bien definida para que
todos los pacientes estén en las mismas condiciones. El número total de pacientes
suele estar entre los 100 y los 300. Respecto al diseño, suelen ser estudios inicialmente
de búsqueda de dosis, con varios niveles para saber cuál produce mayor eficacia. En la
fase IIa pueden ser no controlados, pero posteriormente (fase IIIb) ya son controlados
con placebo, muchas veces enmascarado. La duración de esta fase suele estar entre los
seis meses y los dos años.
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Estudios en fase III (estudios terapéuticos de confirmación)
Los objetivos son demostrar o confirmar la eficacia en la indicación propuesta, así
como la determinación final de la dosis y el régimen de tratamientos más adecuado.
También se establece el perfil de seguridad del fármaco, aunque de una forma
relativamente limitada porque el número de pacientes no es muy alto.
Además, esta fase nos da una información suficiente para que la autoridad reguladora
pueda decidir si la relación beneficio-riesgo es favorable y se puede comercializar el
producto. Además, estos estudios sirven para comparar el nuevo fármaco con
otras alternativas terapéuticas que ya existen en el
mercado. No es obligatorio compararse con todos
los medicamentos disponibles en el mercado en
esta fase antes de la comercialización.
Respecto a la población estudiada, se trata de pacientes
con criterios de selección representativos de la población
que padece la enfermedad (muestra heterogénea).
También son pacientes con diferentes grados de
severidad de la enfermedad y enfermedades
concomitantes. Además, puede haber poblaciones
especiales, como ancianos, niños, etc. El número
total de pacientes suele estar entre los 1.000 y 3.000.
En cuanto al diseño, se trata de estudios multicéntricos, controlados habitualmente
con placebo, si éticamente es aceptable, o bien con el tratamiento habitual. La
duración puede ser de 1 a 4 años. A veces también se hacen estudios de dosis-
respuesta paralelos para saber cuál es la dosis más eficaz. También se evalúa la
seguridad, y las variables utilizadas en estos casos son parámetros clínicos relevantes,
como la curación, la supervivencia o la calidad de vida.
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Eficacia del fármaco en la enfermedad de
interés:
Estudios frente a placebo
Clara relación dosis respuesta
SeguridadRiesgos aceptables para el beneficio
terapéutico esperado
Perfil global de reacciones adversas
más frecuentes y gravedad
Si se completa con éxito la fase III MAA
Marketing AuthorizationApplication
EMA evaluará y aprobará o no el nuevo fármaco
Aspectos a demostrar para la autorización de un nuevo fármaco
Tenemos que demostrar que el fármaco es eficaz en la enfermedad de interés, y la
mejor forma es con estudios frente al placebo, si bien a veces no es éticamente
aceptable porque supondría dejar a los pacientes sin tratamiento. Otra forma es que
haya una clara relación dosis respuesta, es decir, si a mayor dosis se observa mayor
eficacia.
También tenemos que demostrar la seguridad. Como sólo hemos tenido entre 3.000 y
5.000 pacientes expuestos, nos va a permitir detectar el perfil de reacciones adversas,
pero no las que son poco frecuentes. Vamos a evaluar si el beneficio terapéutico es
superior al riesgo, si bien no de una forma totalmente correcta. Se determina el perfil
global de reacciones adversas más frecuentes y la gravedad.
Si se completa con éxito la fase III, presentaremos una solicitud de autorización, la
Marketing Authorization Application (MAA). La agencia evaluadora (FDA) lo revisará
nos dará la aprobación del medicamento en un proceso que suele durar un año, o dos
como mucho.
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Comercialización de un nuevo fármaco
Normalmente, cuando se descubre un medicamento se suele proteger con patente
para favorecer la investigación y el desarrollo de fármacos. Suelen tener un periodo de
exclusividad por patente de unos 20 años, pero gran parte de este tiempo se emplea
en el desarrollo preclínico y clínico. Por ejemplo, la atorvastatina, que se patentó en
1987 y se comercializó en 1997. Suelen quedar unos diez años de venta exclusiva para
que el laboratorio farmacéutico recupere las inversiones realizadas en este
medicamento y de los otros que se fueron quedando por el mercado a la vez que
desarrollaba este fármaco.
Desarrollo de nuevos fármacos e intervención de las agencias reguladoras
El desarrollo de nuevos fármacos está muy regulado por las autoridades
correspondientes, tanto la EMA en Europa como la FDA en EEUU. Las autoridades
reguladoras tienen un papel destacado durante la etapa de revisión de toda la
documentación, antes de permitir el inicio de los ensayos clínicos. Además, son
importantes en el momento de decidir si el fármaco se autoriza para su
comercialización o no. Y sigue teniendo un papel relevante después de la
comercialización, porque sigue evaluando y revisando de forma periódica la relación
beneficio-riesgo.
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Estudios en fase IV (estudios de uso terapéutico)
Los objetivos son completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en la
población general (efectividad) y en poblaciones especiales, como ancianos, niños o
embarazadas. En esta fase también se deben identificar las reacciones adversas de
baja frecuencia, así como determinar la eficiencia del tratamiento.
En cuanto a la población estudiada, destacan amplios grupos de pacientes de práctica
clínica. Varios miles e incluso millones de pacientes serían candidatos a entrar en esta
fase IV.
Y el diseño del ensayo en esta fase puede estar basado en estudios comparativos de
eficiencia y efectividad; estudios de seguridad a largo plazo, que muchas veces son
observacionales; estudios de utilización de medicamentos, farmacoeconómicos, etc., y
estudios de morbimortalidad a muy largo plazo.
Control de las agencias reguladoras tras la comercialización
Las autoridades reguladoras siguen teniendo una función destacada en esta fase, y se
encargan de pedir a la compañía farmacéutica la realización de informes periódicos
sobre seguridad y eficacia. Los laboratorios están obligados a comunicar las reacciones
adversas graves o inesperadas. Deben hacer controles sobre la fabricación,
encaminados sobre todo a garantizar la calidad del producto.
Las agencias también se encargan de la regulación de actividades promocionales y la
regulación de los estudios de farmacovigilancia. Son las responsables de la autorización
de cambios farmacéuticos, y de la aprobación de nuevas condiciones de uso. También
realizan la revisión periódica completa de la autorización, y, en algunos casos, se
encargan de la solicitud de estudios farmacoeconómicos para realizar un reembolso.
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Fármacos retirados del mercado post-autorización
Esta revisión que hace la autoridad reguladora de los diferentes fármacos a veces
conduce a la retirada de medicamentos del mercado, porque la relación beneficio-
riesgo deja de ser favorable. Hay una amplia lista de fármacos retirados, algunos
después de muchos años comercializados y otros después de poco tiempo.
¿Cuánto cuesta desarrollar un medicamento?
En las últimas décadas ha aumentado de forma importante el coste del desarrollo de
un medicamento. Según datos de 2013, esta cifra podría ser de 2.342 millones de
euros. Más de la mitad se destina al desarrollo clínico, y el resto se divide entre el
desarrollo preclínico y los estudios postcomercialización.
Los medicamentos cada vez son más caros, por una parte, porque se trata de fármacos
más complejos, como los productos biológicos que tienen un desarrollo y una síntesis
más complicada. Además, estos medicamentos van dirigidos a enfermedades más
difíciles de abordar, aquellas que no tienen tratamiento, como la enfermedad de
Alzheimer, la artritis o la diabetes. También hay que sumar que la evaluación cada vez
es más rigurosa y las autoridades reguladoras son más exigentes.
¿Por qué se gasta más?
• Fármacos más complejos.• Dirigidos a enfermedades como
Alzheimer, artritis, diabetes…• Evaluación más rigurosa
Inversión en I+D Industria Farmacéutica
¿En qué se invierte el dinero?
Coste total (año 2013): 2.342 millones de euros
¿Por qué se gasta más?
Dirigidos a enfermedades
como Alzheimer, artritis,
dia etes…
Evaluación más
rigurosaFármacos más
complejos
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¿Cuánto se tarda en desarrollar un medicamento?
La media para que un producto llegue al mercado es de 12-13 años, según las
diferentes fases del desarrollo clínico, si bien la fase III es la que más tiempo lleva. La
disminución de los tiempos que se ha producido entre los años 1990 (14,2 años) y
2010 (10,6 años) se debe sobre todo a un acortamiento del periodo de desarrollo
preclínico, porque ha habido nuevas tecnologías que han permitido avanzar más
rápido. También se ha producido una reducción del periodo de revisión por parte de
las autoridades reguladoras. Por el contrario, el periodo de desarrollo clínico no se ha
podido reducir, y es difícil que se consiga porque cada vez se piden más y más
estudios, más ensayos clínicos para que el producto sea comercializado. Se podría
lograr si se incluyeran más países y más investigadores que participen en los ensayos
clínicos.
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¿Cuáles son las probabilidades de éxito?
Según datos de 2014, de 7.262 moléculas que estaban en desarrollo, sólo 44 se
convirtieron en nuevas medicinas. La tasa de éxito de los procesos de I+D es de un 0,6
por ciento. La tasa de éxito cuando llegamos al desarrollo clínico (de la fase I a la II) es
de alrededor de un 50 por ciento; de la II a la III, de un 35 por ciento; de la III a la
solicitud de autorización es de un 60 por ciento. Y cuando ya hemos cumplido todos los
requisitos que nos exigen, la tasa de éxito es cercana al 90 por ciento.
Si sumamos todo este desarrollo clínico, vemos que la probabilidad de aprobación de
un producto que empieza su investigación en fase I es de alrededor de un 11 por
ciento, es decir, relativamente bajo.
59,52%
35,52%
61,95%
90,35%
11,83%
Phase I-II Phase II-III Phase III -NDA /BLA Sub
NDA/BLA Sub -NDA/BLA App
Phase I - NDA/BLAApp
Clinical Phase Transition Probabilities and OverallClinical Approval Sucess Rate
Tasa de éxito de todos los procesos de I+D: 0,6%
Probabilidad de aprobación si la molécula llega a fase clínica: 11,83%
7.262 moléculas en desarrollo
44 nuevas medicinas
Tran
siti
on
Pro
bab
ility
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Conclusiones
En definitiva, el desarrollo de un medicamento es un proceso largo, cada vez más, con
12 años de media. También es un proceso caro, cada vez más, con un coste de media
de 2.342 millones de euros. Además, es arriesgado, porque existe una probabilidad de
éxito de un 11,83 por ciento para que las moléculas en fase clínica lleguen al mercado,
pudiendo ser retiradas en etapa post márketing. Este porcentaje podría mejorar si las
nuevas tecnologías nos permiten ser más precisos en la predicción de las respuestas.
El aumento de la tasa de fracasos se debe, por una parte, a los reguladores, que cada
vez son más estrictos por fallos de seguridad en medicamentos comercializados
(toxicidad cardiovascular por rofecoxib). Además, la industria farmacéutica está
centrada en áreas de investigación más complicadas y es más difícil tener moléculas
para desarrollar.
Todos estos ensayos clínicos se tienen que realizar cumpliendo unas normas muy
rigurosas, en unidades de ensayos clínicos que estén acreditadas, después de haber
sido aprobados por el comité de ética de investigación y por la autoridad reguladora, y
en unidades que cumplan normas de buena práctica clínica. De esta forma se velará
por los derechos y la seguridad de los pacientes, y también se asegura la calidad de los
datos obtenidos para que puedan ser utilizados en la solicitud de registro de un nuevo
medicamento.
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PREGUNTAS
¿Cómo se puede seguir reduciendo los tiempos en el desarrollo de un nuevo
medicamento?
Las nuevas tecnologías están ayudando, y ya hay ejemplos de moléculas que están en
el mercado, dirigidas a dianas terapéuticas muy concretas de pacientes determinados.
Las nuevas tecnologías nos están permitiendo ser más selectivos y más específicos a la
hora demostrar que el fármaco es eficaz y seguro. No todas las patologías tienen
marcadores tan útiles como para permitir este desarrollo rápido de medicamentos.
Por otro lado, la principal limitación es que el medicamento ya no va dirigido a toda la
población, sino a un porcentaje para el que es eficaz. Puede ocurrir que en poblaciones
con marcadores muy poco frecuentes haya dificultad para que alguien desarrolle
medicamentos dirigidos a ellos. Todo tiene sus ventajas y sus inconvenientes.
También las nuevas tecnologías están permitiendo recortar mucho la fase de
desarrollo preclínico. Existen modelos incluso solo a nivel informático que nos
permiten predecir cómo se va a comportar el producto. Todo ello está reduciendo
mucho el tiempo, y, sobre todo, el número de animales necesarios en investigación
preclínica. En la parte clínica es más complicado que existen modelos como estos que
nos permitan ahorrar en número de pacientes, pero no descarto que pueda ocurrir en
el futuro.
¿Los nuevos modelos como el real world data, el real world evidence y el big
data podrían acortar los plazos en el desarrollo de un fármaco?
En cuanto al big data, creo que donde más va a influir va a ser en los estudios en fase
IV, porque normalmente suele ser acumulación de datos de uso clínico en condiciones
de práctica habitual, que existen en miles de bases de datos. Esto va a permitir
posicionar mejor algunos productos en el mercado, y comparar unos con otros y a
conseguir más datos de eficacia y seguridad en el mundo real. Por otro lado, veo difícil
que el big data nos permita acortar los periodos de desarrollo clínico, porque esos
datos se producen en pocos pacientes bien controlados, y ya tenemos toda su
información, por lo que no nos va a aportar mucho más en ese tipo de desarrollo.
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DISEÑO Y OBJETIVOS DE UN ENSAYO CLÍNICO
Ponente: Araceli Parra, responsable de Calidad y Formación de Ensayos Clínicos de Roche
Farma.
La razón de ser de un ensayo clínico son los pacientes que están detrás, nunca se nos olvidan
a la hora de desarrollar los fármacos. Muchas veces la única solución que tienen estos para
curar su enfermedad o bien para mejorar su calidad de vida es la entrada en un ensayo
clínico.
El mundo de los ensayos clínicos es complejo, y en él intervienen diferentes participantes,
distintos stakeholders. Se caracteriza porque hay mucha burocracia, son necesarias muchas
inversiones económicas y también de recursos.
Ensayo clínico: concepto
El ensayo clínico podría definirse como la evaluación experimental de una sustancia o
medicamento, en seres humanos, con alguno de estos tres objetivos:
1. Buscar datos de farmacocinética o de farmacodinamia.
2. Conocer cuál es el valor terapéutico profiláctico de ese fármaco.
3. Tener más datos de su seguridad, un perfil mucho más completo.
Fases del ensayo clínico
Las fases del ensayo clínico comprenden todas las etapas desde que se descubre la entidad
molecular que se va a investigar, hasta los estudios de fase IV que se realizan una vez que
tenemos el fármaco en el mercado.
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Diseño de ensayos clínicos
El diseño de los ensayos clínicos se puede clasificar según el enmascaramiento de los
mismos. Es abierto cuando todas las partes conocen el tratamiento que está recibiendo el
paciente, tanto el propio paciente como el médico investigador del hospital. El ensayo es
simple ciego cuando el paciente no conoce exactamente el fármaco que está tomando. Se
denomina doble ciego cuando ni el investigador que lleva al paciente ni el paciente conocen
el tratamiento. Finalmente, es triple ciego cuando se iega ta ié a las personas que
analizan los datos, para evitar sesgos.
En cuanto al control, existen ensayos clínicos no controlados, es decir, que carecen de grupo
control. Otros sí tienen un grupo control con el que se está comparando la rama de
tratamiento. Este control puede ser una sustancia activa, o bien puede ser un placebo. Este
placebo ha de ser siempre éticamente considerado; es decir, en enfermedades hay que
tener en cuenta qué placebo se les da a los pacientes. Por ejemplo, los pacientes oncológicos
deben recibir otro tratamiento quimioterapéutico, no se les puede dejar sin nada.
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Respecto a los brazos de tratamiento de los ensayos, podemos tener brazos paralelos a lo
largo de todo el ensayo clínico, desde que se inicia hasta que se termina. Los pacientes de la
rama a van a tener un tratamiento, y los de la rama b otro tratamiento diferente, y así lo van
a mantener hasta el cierre del ensayo clínico. Por tanto, a partir de ese momento se hará el
análisis de esos datos, de cada rama de tratamiento.
Brazos cruzados, cuando interesa que los pacientes de la rama inicien el tratamiento con un
fármaco, y después continúen con el fármaco b, que es el que ha tomado este grupo
paralelo. En este caso de diseños cruzados, es obligatorio implementar un periodo que
llamamos de lavado para que se metabolice y se eliminen todos los posibles restos del
tratamiento que los pacientes han tenido durante la primera fase.
Los diseños factoriales son aquellos en los que se utilizan varias ramas y se pueden
combinar diferentes tratamientos.
En cuanto al diseño de los ensayos secuenciales, el número de sujetos que van a participar
en ese ensayo no está determinado previamente. El análisis de observaciones se va haciendo
a medida que se dispone de ellas, y se incluye pacientes en función de los resultados que se
tengan.
Los diseños de ensayos confirmatorios son aquellos que parten de una premisa, y a partir de
ahí se va a hacer el diseño de ese ensayo para ratificar esa premisa.
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Por último, la aleatorización es el proceso por el cual los pacientes van a ser randomizados o
aleatorizados dentro de las diferentes ramas de tratamiento. Hoy en día no se utilizan los
dados para la aleatorización, sino que se realiza mediante sistemas electrónicos permiten y
facilitan que los pacientes puedan ir a distintas ramas del tratamiento en ensayos clínicos.
Otro aspecto relacionado con el diseño es que sea un ensayo clínico unicéntrico o
multicéntrico. En un ensayo unicéntrico va a participar un solo médico o investigador de un
centro, mientras que en el caso de los multicéntricos, participan más de un investigador en
diferentes hospitales.
Legislación
El tema de los ensayos está bastante legislado y tiene que seguir unas normas muy estrictas,
puesto que estamos tratando la vida de los pacientes. Existe mucha legislación a todos los
niveles, como las normas de práctica clínica (que se implementaron en 1996), la Declaración
de Helsinki, la Directiva europea y el reglamento europeo de 2014, que se actualizará en el
año 2018. Además, a nivel nacional, disponemos del Real Decreto de ensayos clínicos que es
el documento de oro. España es un país pionero en la implementación de este Real Decreto,
y se está adaptando a lo que el nuevo reglamento europeo pide, es decir: que haya una
valoración centralizada, que los documentos puedan valorarse en inglés y que exista
solamente la aprobación de un comité ético de investigación médica (CEIm), en lugar de
todos los que participan en cada hospital, etc.
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Se dispone de datos de la implementación de este nuevo RD, actualmente los plazos de
aprobación de los contratos tienen una media de 74 días, mientras que antes superaba los
100 (130-140 días de media). Por tanto, se está viendo un impacto positivo del nuevo RD.
Además, existen la Ley de Protección de Datos y otras normativas encaminadas, sobre todo,
al tratamiento de muestras que, cada día más, se van ligando dentro del diseño de los
ensayos clínicos.
Declaración de Helsinki 2013
La Declaración de Helsinki de 2013 habla de transparencia, de publicar toda la información
de los ensayos clínicos y de la necesidad de poner los datos a disposición de la población.
Helsinki establece que, fundamentalmente se parta de una experimentación animal.
Después debe haber un protocolo que presente las pruebas de ese ensayo clínico. También
debe existir obligatoriamente un consentimiento informado, que se proporcionará al
paciente. Todos estos documentos deben ser aprobados por un comité ético.
Otro requisito es la protección de los datos de los pacientes. La investigación estará a cargo
de personal cualificado y se deben publicar resultados accesibles en literatura científica.
Desde hace años ya se está abogando por que las bases de datos de los ensayos clínicos sean
transparentes y se respeten las normativas vigentes.
Buena práctica clínica (GCP-ICH)
Las normas de buena práctica clínica también son la referencia en el mundo de los ensayos
clínicos. Su objetivo es armonizar, es decir, unificar procedimientos entre Europa, EEUU y
Japón, y facilitar la aceptación de los datos clínicos por parte de las autoridades sanitarias de
todo el mundo. La finalidad es que se acepten los datos de los ensayos clínicos de una
manera global.
Son las normas que dan el estándar ético y científico a seguir en el momento de llevar a cabo
ese ensayo clínico, recoger los datos y velar siempre por la seguridad de los pacientes.
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Las GPC son las normas a seguir para tener el estándar de calidad ético y científico en el
diseño, realización, recogida de datos e informes en los ensayos clínicos. Además, asegura
que los derechos y seguridad de los pacientes estén protegidos y que los datos sean fiables.
Además, define las responsabilidades y funciones de toda persona implicada en la ejecución
de ensayos clínicos.
Cada vez más y como requisito indispensable, el médico que vaya
a participar en un ensayo clínico ha de tener la formación en
estas normas de buena práctica, así como un certificado que ya
emite una asociación. Por supuesto, este certificado y esta
formación se van renovando con los años, y son un requisito
primordial.
Roles profesionales
Hay distintos roles profesionales que participan en el desarrollo y puesta en marcha del
ensayo: las autoridades sanitarias, la AEMPS y las CCAA, los comités éticos, los promotores y
los pacientes.
1. Autoridades competentes
La agencia sanitaria se va a encargar de solicitar el número EudraCT, un código específico
que va a tener cada ensayo clínico. Ese número se va a manejar para ese ensayo a lo largo de
todo el desarrollo del mismo. La agencia se encarga también de aprobar el ensayo clínico, y
van a participar los comités éticos de investigación con medicamentos.
Comités Éticos de Investigación (CEIm): con el nuevo Real Decreto los comités éticos de
investigación (CEIm) se han tenido que profesionalizar un poco más, se les ha pedido cierto
nivel de especialización y es necesario que estén acreditados para participar en la valoración
de los ensayos clínicos.
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Dichos comités deben tener unos procedimientos internos, y será una de las pruebas que les
pidan para acreditarles. En la página web de la Agencia Española, de acceso público,
podemos ver cuáles son todos estos comités certificados.
2. Promotor (RD 1090/2015)
Los promotores no solo son las compañías farmacéuticas, también puede ser un médico de
un centro hospitalario que tenga una idea para desarrollar un ensayo clínico. Puede ser un
individuo, una empresa, una institución u organización responsable del inicio, gestión y
organización de la financiación de un ensayo clínico.
Sus principales responsabilidades se basan en la provisión de toda la logística para hacer el
ensayo (solicitud del número EudraCT, protocolo, CI...), así como del seguro. También tiene
que aportar la medicación del estudio y debe encargarse de la protección y seguridad de los
pacientes. Asimismo, tiene que publicar los resultados del ensayo, y debe tener controles de
garantía de calidad. El promotor puede delegar la tarea, pero nunca la responsabilidad.
3. Investigador (RD 1090/2015)
El investigador es el encargado de llevar a cabo el ensayo clínico, es decir, es el médico que
está en el hospital, y que muchas veces trabaja con un equipo formado por varios
profesionales, en este caso se les denomina investigador principal y coinvestigadores.
Además, en el desarrollo del ensayo también participan otros roles como Enfermería y
demás servicios asociados. Algunas de sus responsabilidades son la revisión de los CI,
asegurar el cumplimiento del protocolo, escribir informes de monitorización, etc.
4. Monitor
El monitor es el profesional capacitado con la formación necesaria y competencia clínica
para hacer el seguimiento directo del ensayo clínico. Lo elige el promotor, y es el vínculo
entre éste y el médico del hospital.
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Se trata de una figura muy importante, con tareas de alta responsabilidad, como revisar los
CI y toda la documentación del ensayo cuando va al centro, verificar CRDs frente a
documentos fuente, asegurar el cumplimiento del protocolo, BPC y legislación. También
tiene que supervisar el reclutamiento y solucionar/escalar problemas. Es el responsable de
escribir los informes de monitorización y de mantener informado y formado al equipo
investigador.
5. Pacientes
El rol más importante es el de los pacientes.
Tanto, que el reglamento actual (Pacientes y RD
1090/2015 y Reglamento 536/2014) dice que
debemos involucrarles a la hora de evaluar los
ensayos clínicos. El Reglamento Europeo deja a
cada Estado miembro la facultad de formular
dictámenes teniendo en cuenta el punto de
vista de personas legas. En el RD 1090/2015 se
identifica la representación de los intereses de
los pacientes como miembros del CEIm.
Documentos
Los más importantes son: el protocolo, el consentimiento informado, el cuaderno de
recogida de datos (CRD/eCRD) y la información de seguridad del producto.
Si el fármaco está comercializado, se debe adjuntar la ficha técnica, y si no lo está, el manual
del investigador.
Protocolo
El protocolo es el documento que describe los procedimientos, los objetivos del ensayo, el
análisis que se va a hacer, cómo se va a manejar el fármaco, etc.
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IB (Manual del Investigador)
El manual del investigador es un documento que se actualiza de forma anual. Recopila datos
clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación. La información que contiene
debe ser sencilla, concisa y que no induzca a la prescripción, es decir material no
promocional.
Consentimiento informado
El documento estrella es el consentimiento informado, que se entregará a los pacientes para
que aprueben su participación libre y voluntaria en el ensayo. Éstos deben firmarlo antes de
comenzar cualquier procedimiento específico del ensayo. El paciente debe tener el tiempo
suficiente de leer y entender ese documento y hacer las preguntas necesarias al
investigador. En el caso de menores o personas incapaces, se necesita el consentimiento de
su representante legal.
El consentimiento informado es el documento principal que siempre revisan los revisores o
auditores de todas las compañías. Debe estar aprobado por el comité ético de investigación
médica. Es necesario que refleje la versión correcta de consentimiento que están
aprobando, y si no está aprobado por el comité, no tiene valor.
El médico investigador también debe firmar el documento después de que lo haga el
paciente. Es muy importante que todo este proceso se documente en la historia clínica.
El CI debe estar escrito de manera comprensible, es frecuente que se den alegaciones de los
comités de investigación con medicamentos porque los consentimientos son muy largos y
complejos. Cada vez se van añadiendo más muestras genéticas, biomarcadores etc., y todas
estas pruebas requieren de un CI específico.
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Randomización de pacientes
En la randomización de los pacientes se utilizan sistemas telefónicos o bien páginas web que
facilitan este proceso, como es el caso del IVRS (Interactive Voice Response System). Los
centros investigadores van a tener una clave de acceso al sistema desde los hospitales
(farmacias/servicio implicado en el ensayo). Además, cada usuario recibirá un sobre con su
access code e instrucciones para activar la cuenta. Otra ventaja de estos sistemas es que
permiten controlar el stock de la medicación.
Reclutamiento de pacientes
En cuanto al reclutamiento de los pacientes que se van a meter en los ensayos clínicos, la
mayoría de las veces los centros consideran una gran población, que son los pacientes
disponibles. A la hora de valorar los criterios de inclusión y exclusión del ensayo, se reducen
los posibles candidatos a incluir en el ensayo.
Puesta en marcha de los ensayos clínicos
La logística de un ensayo clínico es muy importante, y se deben seleccionar los centros
adecuados, así como tener en cuenta la experiencia de los médicos indicados. Es necesario
asignar el personal apropiado (monitor, data, colaboradores, enfermería...), que debe tener
la formación específica y acreditada para realizar el estudio. También se debe enviar la
medicación del ensayo.
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Asimismo, es necesario obtener la documentación del ensayo (CRFs, archivos del estudio,
otros materiales) y, por supuesto, se deben poner en marcha los procedimientos
correspondientes.
Ensayo clínico
En la elaboración de un ensayo clínico intervienen y se deben coordinar muchas entidades.
En las compañías, a nivel interno, existe interacción entre diversos departamentos, como
estadísticas, publicaciones, la unidad de registros, las unidades de farmacovigilancia, que son
los que reciben y tramitan toda la información.
A nivel de equipo investigador, se deben coordinar el investigador, los comités y el monitor.
También, cada vez es más frecuente la figura del data manager, que se encarga de trasladar
la información al cuaderno de recogida de datos.
Finalmente, están las autoridades, como la agencia sanitaria y los comités (EMA, etc.).
Puesta en marcha
Todas las partes implicadas en el desarrollo de un ensayo clínico deben estar coordinadas.
Con el nuevo Real Decreto se produce la aprobación simultánea por parte de la Agencia
Española del Medicamento y del Comité de Ética.
Una vez que se ha aprobado se ponen en marcha los contratos y, a partir de ahí, se prepara
todo el material para ir a los centros y hacer lo que se denomina la visita de inicio. Se lleva el
material del ensayo clínico y se va a formar tanto al equipo investigador como al
farmacéutico, para saber cómo se debe manejar el fármaco para ese ensayo clínico.
También se visita cualquier otro servicio que participe haciendo alguna prueba específica
para el ensayo, etc.
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Proceso de evaluación
Con este nuevo RD, la Agencia Española va a aprobar la parte 1 del ensayo, mientras que al
comité van a ir los documentos relacionados con los pacientes. Esta aprobación se va a
producir de manera simultánea.
Desde el año 2015 los tiempos se han acortado y tenemos una media de 51 días de
aprobación en los ensayos clínicos.
¿Para qué se hacen los ensayos?
Los ensayos se hacen para tener los dosieres de registro aprobados por todas las
autoridades sanitarias, para que esos fármacos se comercialicen lo antes posible y para que
puedan estar accesibles a los pacientes en el menor tiempo posible.
Publicaciones y congresos
Los datos deben publicarse, y se llevan a congresos científicos o se hacen publicaciones en
diferentes papers. Están disponibles para toda la comunidad.
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Clinical Trials: consultas bibliográficas
Uno de los sitios en los que se publican los ensayos clínicos es ClinicalTrials.gov, una web de
acceso público en la que se pueden consultar todos los ensayos clínicos que se están
realizando. Asimismo, la base de datos española se llama REEC, y está dentro de la página de
la Agencia Española del Medicamento. Con el nuevo RD también se hizo especial hincapié en
que se metieran los datos de los ensayos por parte de los promotores en esta base de datos.
Se trata de una página muy intuitiva y fácil de utilizar, con la que se puede saber en qué
sitios de España se está realizando un ensayo clínico, entre otro tipo de información.
Resumen ensayos clínicos
Los ensayos son un experimento, no se tiene toda la información de cómo funciona la
medicación en esa indicación o en esa combinación de fármacos. El paciente corre un riesgo
calculado, puesto que este ensayo pasa por la aprobación de comités éticos y de autoridades
sanitarias. El promotor hace un seguimiento muy estrecho de los datos del estudio y de la
seguridad de esos pacientes. Por tanto, dados los riesgos que tienen los ensayos clínicos, es
un mundo que está muy inspeccionado.
El interés de los promotores en ajustarse a las normas es variado, fundamentalmente es
proteger a los pacientes, obtener datos fiables para poder presentarlos en foros científicos, y
conseguir cuanto antes la aprobación de las autoridades para comercializar el fármaco. Otro
de los fines es evitar problemas o sanciones. Desde el punto de vista de las inspecciones, los
promotores pueden ser fuertemente sancionados si no se ha desarrollado bien el ensayo
clínico.
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La innovación en los ensayos clínicos
Se ha producido un cambio del paradigma en la Medicina desde los años 1920, cuando se
produce el desarrollo de los antibióticos, pasando por la aparición de las primeras vacunas
en la década de 1950, y la incorporación de la Genómica en los años 2000, hasta llegar a la
época digital actual, a partir de 2010.
Estamos viviendo la incorporación de toda la tecnología dentro de los ensayos clínicos. Hay
buenos ejemplos, como recordar a los pacientes las visitas a través del teléfono móvil, se
tiende a la utilización de los consentimientos informados electrónicos.
También quiero mencionar una iniciativa que ha implementado Roche, que se basa en el
mobile nursing, consiste en que las enfermeras puedan ir a las casas de los pacientes a
recoger las muestras de sangre o bien a infundir el fármaco del ensayo clínico. De esta
manera se evitan las visitas de los pacientes al centro. Siendo este tema especialmente
importante en poblaciones pediátricas y ancianas.
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Innovación en la investigación
TransCelerate es una organización sin ánimo de lucro que busca soluciones a desafíos
comunes en la I+D de los fármacos. Varias compañías farmacéuticas forman parte de esta
iniciativa, que tiene muchas vertientes o secciones.
Una de las más llamativas es el Risk Based Monitoring (RBM) o monitorización basada en el
riesgo. Esta idea consiste en que el monitor de ensayos clínicos no va al centro a hacer un
100% de control de todos los datos, sino que se va a poner mayor énfasis en los datos
críticos de ese ensayo.
Se va a permitir tener una evaluación y una identificación previa de los riesgos del estudio,
con un enfoque dinámico y colaborativo para la evaluación y gestión de riesgos. También es
una manera de usar los recursos donde aportan mayor valor. No es imprescindible acudir al
centro para hacer la monitorización.
El RBM se implementa en España en 2015, año en el que todas las compañías que están en
TransCelerate hicieron una campaña divulgativa dirigida a todos los hospitales, gerencias,
farmacias, investigadores, para informarles de cuál era la nueva manera de monitorizar los
ensayos. Esta nueva forma de monitorización se puede llevar a cabo gracias a las nuevas
tecnologías, puesto que una gran parte de este trabajo se hace de manera remota. Ya no es
imprescindible ir al centro para hacer la revisión.
Además, para muchos laboratorios también es una manera de poder manejar su pipeline.
Por su parte, las agencias reguladoras también apoyan esta iniciativa, en concreto la FDA y la
EMA tienen papers específicos sobre la monitorización basada en el riesgo.
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Diseños adaptativos
Hoy en día nos movemos en diseños adaptativos. Los diseños de los ensayos se han
modernizado, se han hecho más flexibles y permiten adaptaciones para racionalizar y
optimizar el proceso. Tienen cierta complejidad en la parte de las estadísticas y en la
operacional, ya que, al ir haciendo modificaciones a lo largo de ese ensayo, impacta en
mayores adendas en el protocolo, y cada adenda debe ser aprobada por la agencia y el
comité ético.
Entre los beneficios, permite identificar antes
qué terapia no va a ser eficaz y detener antes
su desarrollo. También se van a acortar los
tiempos del proceso de desarrollo, y se van a
utilizar los recursos de una forma más eficaz.
En la actualidad los diseños adaptativos se
están utilizando en Oncología, y también son
especialmente útiles en el caso de las
enfermedades raras.
Las agencias también tienen papers específicos para este tipo de nuevos diseños. La FDA
comenzó en 2004, y se ha actualizado en 2015. Por su parte, la EMA tiene un documento
específico en el que ofrece unas guías y una orientación en cuanto al diseño de este nuevo
tipo de ensayos clínicos que se está barajando en la actualidad.
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PREGUNTAS
¿Realmente se publican los resultados negativos de los ensayos clínicos?
Es obligatorio publicar los resultados de los ensayos clínicos en webs de acceso público,
tanto si son positivos como si son negativos. Se apuesta por la transparencia, y existen unas
normas específicas de buena práctica de publicación, que tienen una normativa específica.
Se han de publicar, además, en un tiempo establecido. Son datos transparentes y el acceso
debe ser abierto para toda la población.
¿Cómo ha afectado en la elaboración de los ensayos clínicos la incorporación de la
Genómica, los biomarcadores y todos los avances relacionados con la Medicina
Personalizada?
Hasta ahora, gracias a la identificación de las dianas para los tratamientos, y gracias a la
Medicina Personalizada, se ha incorporado a los ensayos clínicos la determinación de
biomarcadores que cada vez ha complicado más el diseño.
A la hora de analizar los datos de los ensayos clínicos, se ha conseguido identificar para el
futuro cuáles son los genes o para qué es eficaz ese fármaco. En estos nuevos diseños
adaptativos se intenta dirigirse directamente a ese gen, es decir, que se desarrolle el
fármaco de forma específica para ese gen. Actualmente estos diseños adaptativos se están
utilizando en Oncología, y permiten actuar en tiempos más cortos. Un 46 por ciento de
compañías ya están manejando desarrollos de diseños adaptativos en sus ensayos clínicos.
Ahora mismo se están haciendo ensayos con menos pacientes, que se van incluyendo poco a
poco, viendo la eficacia del fármaco. El objetivo es conseguir la aprobación antes de la fase
III. De hecho, ya se ha producido la aprobación de un fármaco para la colitis ulcerosa tras la
fase II, lo que ha supuesto un impacto importante en el desarrollo de los ensayos.
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ESTADÍSTICA APLICADA A LA INVESTIGACIÓN ONCOLÓGICA
Ponente: José Javier García, director general adjunto de Pivotal.
Los conceptos estadísticos en el mundo del ensayo clínico y de la investigación
resultan claves para su entendimiento. La estadística es la única herramienta que mide
lo que, aparentemente, no tiene medida. En el mundo de la salud, los parámetros a
medir son, con frecuencia, fluctuantes. Un ejemplo de ello es la frecuencia cardiaca,
que resulta diferente para un mismo grupo de personas aunque hayan seguido unos
mismos hábitos de vida (dormir las mismas horas, comer similar, etc.).
Así, la estadística es la única arma que permite medir la variabilidad biológica: la
fluctuación. Por ello, en cualquier artículo científico siempre se debe encontrar,
además de los capítulos temáticos concretos, un apartado sobre material y métodos
estadísticos, ya que es la forma que existe en ciencia de cuantificar aquello a medir. Así
pues, tener ciertos conocimientos sobre estadística es vital para poder valorar
adecuadamente un artículo científico.
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Tipos de estudios
Existen dos tipos de estudios: los observacionales (en los cuales no hay intervención
por parte del investigador, sino que se limita a observar lo que ocurre), y los estudios
experimentales (aquellos en los cuales el investigador define, cambia algo). En un
ensayo clínico, lo que cambia es el tratamiento: a unos pacientes les da el tratamiento
A y a otros el B.
Los ensayos clínicos están dentro del campo de los experimentales, y se llama ensayo
clínico controlado aquel que tiene un brazo-control. Ese control puede ser negativo
(placebo), que se da cuando el paciente cree que está tomando algo y realmente está
tomando algo inerte; o un control activo, es decir, otro fármaco. Se trata de estudios
controlados frente a otro fármaco.
Ta ié está el o epto de aleatorizado .
La aleatoriedad es clave en el concepto del
ensayo clínico, y el ensayo clínico tiene la
potencia de ser la mejor herramienta para
medir que A es mejor que B por la
aleatoriedad. El azar juega a favor para
controlar los sesgos, y ello hace que el
ensayo clínico sea la mejor herramienta
metodológica, ya que los estudios
observacionales no disponen de ello.
En este sentido, el problema que tiene el big
data es que no dispone de aleatoriedad y,
por tanto, no se puede determinar por qué
a un paciente le han dado un fármaco y a
otro paciente, otro fármaco. Sí puede que
exista un sesgo; sin embargo, en los ensayos
clínicos la aleatoriedad cubre frente a eso. En los ensayos aleatorizados se asigna el
fármaco A y B de una forma aleatoria, y nadie sabe a quién se asigna finalmente.
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Y, por último, para evitar modificar el resultado, se puede enmascarar el tratamiento
para evitar sesgos. Es decir: si el paciente sabe que está recibiendo placebo, se ha
demostrado que su respuesta va a ser peor que si piensa que está recibiendo un
fármaco activo. Por tanto, lo que se hace en los ensayos clínicos para evitar que el
investigador -pensando que el fármaco nuevo es más prometedor- pueda tender a
sobrevalorar su acción o a minusvalorar sus efectos adversos es aleatorizar.
Esa aleatoriedad enmascara, de manera que ni el paciente ni el médico saben qué es A
o B. Evidentemente, hay alguien que tiene esa información, porque debe estar
registrada, pero ninguno de los dos lo sabe, con lo que no se producen resultados
sesgados. Son técnicas muy útiles que sirven para verificar al final de un ensayo clínico
que A es mejor que B, asegurándose siempre que no se produce ninguna diferencia en
ambos grupos.
Fases de los ensayos clínicos
Las tres grandes fases de investigación de un ensayo clínico se denominan fase I, fase
II y fase III. Cuando se descubre que un fármaco tiene potencial en animales,
inmediatamente se pasa a su investigación en humanos.
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El objetivo de un ensayo en fase I es obtener la información suficiente para poder
llegar a fase II. Cuando se pasa de la fase preclínica a humanos, lo primero que se debe
plantear la dosis a usar del fármaco en cuestión (ya que los datos de los que se
disponen hasta ese momento proceden de los experimentos en animales). El fin de un
ensayo en fase I es buscar la dosis que se empleará en la fase II, aumentando la dosis
hasta encontrar la que produce toxicidad, y de ahí para abajo.
Ya en el caso de un ensayo en fase II, se pretende llegar a la siguiente etapa. En la fase
III se compara el fármaco A frente al B, y, ¿qué se necesita para la comparación? Es
preciso saber qué eficacia va a tener el fármaco para poder calcular el tamaño de la
muestra del ensayo fase III. Por tanto, la fase II indica al investigador si hay fármaco o
no hay fármaco; y si la eficacia es prometedora se puede diseñar un ensayo para
comparar un fármaco frente al otro. Así pues, un ensayo en fase II puede o no ser
comparativo, mientras que en fase III ha de ser obligatoriamente comparativo.
Con los resultados de un estudio en fase III ya se puede registrar un producto, porque
se ha buscado si éste es igual, mejor o no inferior a otro que ya está en el mercado.
Posteriormente, llega la fase IV, donde se dan los estudios observacionales posteriores
para averiguar si ese fármaco tiene más o menos eficacia en determinado perfil de
pacientes, si tiene más efectos adversos en unos o en otros..., todo ello realizado
durante el registro del producto. Por último, hay que tener en cuenta que, Durante
toda la vida de un producto farmacológico, el sistema de farmacovigilancia va
detectando esos efectos adversos.
Estudios fase III
Una vez finalizada la fase I, conociendo ya las dosis que hay que dar al fármaco, y
viendo en la fase II que se trata de un fármaco prometedor, ¿cuál es el objetivo de la
fase III? El objetivo principal en este caso es obtener los datos suficientes para
demostrar que la eficacia del nuevo fármaco es superior o similar a las pautas que
existen en el mercado, y con un perfil de seguridad adecuado.
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El tipo de diseño en un fase III obligatoriamente ha de ser comparativo, cotejándolo
frente al mejor que esté funcionando en ese momento. En el supuesto de que en cada
país se emplee uno diferente y no se disponga del dato, se debe acudir a la Agencia
Reguladora correspondiente y, a partir de sus guidelines, conocer qué comparadores
mínimos se deben utilizar para una patología en concreto.
Los estudios, a ser posible, han de ser enmascarados doble ciego; es decir, para evitar
sesgos, cuantas más protecciones, mejor. Si el paciente ni el médico saben qué se está
probando, eso me va cubriendo. Además, por supuesto, el fase III tiene que ser
aleatorizado, y todos deben tener los mismos criterios de inclusión-exclusión para que
sean comparables.
Estudios fase III: Análisis
¿Y cómo se analiza? El análisis es muy sencillo, porque la estadística viene de las
matemáticas: es lógica pura. Es importante conocer que se trabaja con una muestra, es
decir, se escoge, por ejemplo, a un grupo de pacientes con un cáncer de pulmón muy
concreto, siendo muy pocos con respecto a la población mundial, pero resultaría
imposible trabajar con todos, ya que no se puede tener acceso a todas las poblaciones.
Esta cuestión es algo que lo diferencia con respecto a otras especialidades.
42
Así pues, al trabajar con muestras, se debe utilizar la estadística. Pero en la estadística
no basta con dar un número, sino que, por medio de una técnica estadística que se
llama estimación, se debe saber qué va a ocurrir en la población a través de un
estudio: estimación de la población a través de muestras, por medio de un intervalo de
confianza, que indica cuál va a ser la eficacia. Es, en definitiva, si se contara con acceso
a toda la población, entre qué valores estaría la eficacia del fármaco en cuestión.
Así, un estudio con una muestra mayor de pacientes tiene más posibilidades de
parecerse a la población real. Por tanto, el intervalo de confianza se reduce y hay
menos imprecisión en el estudio.
Pero, no se debe obviar la probabilidad de equivocación. Una afirmación se convierte
en una verdad científica hasta que aquel que la lleva a cabo no es capaz de calcular la
probabilidad de equivocarse. O, dicho de otro modo, una afirmación se convierte en
una verdad científica cuando se es capaz de calcular la probabilidad de que lo que se
está afirmando es mentira. Si no, no es ciencia. Es preciso calcular la llamada `p´, que
se refiere a la probabilidad de equivocación, convirtiendo una afirmación en una
verdad científica.
Ese es el concepto de intervalo de confianza. Si
el intervalo es muy ancho indica que el ensayo
se ha realizado con una muestra de pocos
pacientes y es complicado saber qué ocurrirá en
la población.
En definitiva, los tres elementos claves de un
ensayo serían: los resultados del estudio, el
intervalo de confianza y la probabilidad de
equivocación. En cualquier caso, siempre,
además de estas cuestiones obtenidas, se debe
utilizar técnicas de comparación.
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¿Qué son esas técnicas de comparación? Este caso concreto se puede ver con un
ejemplo práctico: si, en un mismo estudio, se tienen dos grupos diferenciados, estos
pueden arrojar resultados distintos. Por ejemplo, el grupo A del estudio obtiene una
eficacia de entre el 19 y el 24 por ciento, mientras que el grupo B, con el nuevo
fármaco, llega a un 59% de eficacia, entre un 53 y un 65 por ciento. En este caso, se
debe ser consciente de la diferencia no solo numérica, sino también de que los
resultados sean los suficientemente diferentes para que, repitiendo el experimento,
salga de forma consistente que B es mejor que A. Es decir, para que esa diferencia sea
significativa estadísticamente, se debe cumplir siempre que el fármaco B es mejor que
el A, aunque sea con diferentes porcentajes.
Viendo los resultados, y observando el concepto
del intervalo de confianza, ¿va a haber
diferencias significativas? El test de
comparación va a decir que hay una diferencia
significativa. No se necesita saber la
comparación, sino que se observa, a partir de
los dos intervalos, que estos no se solapan. Por
tanto, son poblaciones distintas, muestras
distintas. De ahí que sea una obligación contar
siempre con estos resultados.
¿Cómo lo hace el método estadístico? Una vez
se tiene el mismo resultado (19 y 59) lo que
hace el método estadístico es restar uno de otro, lo que, en este caso, da una
diferencia de un 40 por ciento. Pero, lo que hay que averiguar es si ese 40 por ciento es
debido al azar o no. Lo que calcula es el intervalo de confianza no ya del fármaco A o B
sino de la diferencia, es decir, cuál es el verdadero valor de población, o sea el
intervalo de confianza, que da la verdadera diferencia entre un grupo y otro y al lado
ofrece la posibilidad de equivocación.
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Lo que hace el test es comparar, pura lógica. Si
los dos grupos fueran iguales la diferencia
entre los dos fármacos debería ser cero, que en
estadística, en matemática, se llama hipótesis
nula. La hipótesis nula significa que la
diferencia es cero pero, en este caso, hay
diferencia de un 40 por ciento, ¿esto incluye el
cero en su intervalo de confianza? No, la
probabilidad de que cero sea el intervalo de
confianza es muy pequeña. Por tanto, la
diferencia es muy significativa: el fármaco B es mejor que el A, con una probabilidad de
equivocación mínima. Ese es el valor de la `p´, que indican la probabilidad de
equivocación en dicha afirmación.
Siguiendo con el caso del ejemplo, si al restar A de B se obtiene un valor positivo indica
que A es más grande que B, por eso los valores positivos es mejor denominarlos como
llamo mejor A. Si hubiera salido que el B es mejor que
el A, el B hubiera sido más grande que el A, y estaría
en la zona mejor B. Como el valor con todo su
intervalo de confianza está en la zona de mejor A, la
conclusión es que A es mejor que B. Y como el cero
está muy lejos del intervalo de confianza, la
probabilidad de equivocación es muy pequeña.
Este es el concepto clave de la estadística de la
mayoría de los artículos, que se basa en el intervalo
de confianza, no solamente aplicado a cada uno de
los tratamientos, sino a la diferencia. Si ese intervalo
de confianza incluye al cero, supondría una diferencia
no significativa.
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En el caso de que la diferencia sea del 5% de la resta entre A y B, calculo el intervalo de
confianza y es 5% +- 15, 20 % podría ser mejor, o -10, el cero está dentro del intervalo,
luego en este tipo de estudios lo que se está es contrastando, ontraste de hipótesis
en matemáticas, que el 0 esté dentro del intervalo de confianza, comparando frente a
la hipótesis, lo que define un tipo de estudio de superioridad para demostrar que A es
mejor que B. Pero hay estudios de no inferioridad que tienen una estadística distinta,
el concepto de superioridad explica que el fármaco va a ser mejor que el otro.
En este caso, no se estudia que sea mejor la eficacia,
sino que por ejemplo el fármaco analizado se va a
tomar de forma más espaciada y sin un perfil de
toxicidad. Es decir, siempre que hay un estudio de
inferioridad es a base de otras mejoras del fármaco
en otros aspectos, luego lo que hay que marcar
entre un estudio de superioridad y uno de
inferioridad es qué eficacia no importa perder para
seguir investigando a cambio de otras ventajas. No
es cuestión de testar frente al cero sino al límite de
no inferioridad, y para que sea significativo la
diferencia con todo su intervalo de confianza ya no
tiene que dejar fuera el cero sino al límite que me
he quedado. Aun así, hay estudios en los que
puedes mezclar los dos, puedes ir a superioridad y
no inferioridad.
También es importante que cuando se analiza un ensayo lo más importante es a
analizar el tipo de variable principal. Un ensayo clínico está pensado para contestar
una pregunta que es la variable principal y es el objetivo. El ensayo clínico se realiza
pensado que la variable de confianza va a dejar el cero fuera de esa variable y
proyectando objetivos secundarios que se pueden llegar a obtener, e incluso análisis
de subgrupos, siendo todo lo demás hipótesis.
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Tipos de objetivos y variable principal
A la hora de analizar lo más importante es el tipo de variable principal. Un ensayo
clínico está pensado para contestar una pregunta, que es la del variable principal. Se
debe hacer el tamaño de la muestra pensando en qué el intervalo de confianza va a
dejar fuera el cero de esa pregunta. En definitiva, hay que tenerlo todo preparado para
contestar a esa pregunta.
También se plantean objetivos secundarios e incluso análisis de subgrupos. Todo lo
demás son hipótesis, y siempre que hay que concluir un estudio es obligatorio
augurarse sobre qué es lo que está midiendo, con qué tamaño cuenta, etc. A partir de
ahí es donde se obtienen las conclusiones.
De hecho, un ensayo clínico supone una inversión de tal calibre por parte de todos los
agentes implicados que se debe extraer el máximo de información, sobre todo de la
variable principal.
Para ello, entre algunos de los aspectos que se deben plantear a la hora de valorar un
artículo se encuentran: variable principal, que sea repetible, etc. Y también se dan una
serie de gráficos muy habituales en los ensayos clínicos, como un swimmers plot,
waterfall plots, etc., que son, en definitiva, diferentes formas de exponer los
resultados.
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PREGUNTAS
¿Cómo se saca la `p´ en estadística?, ¿cómo podemos decir que nuestro
ensayo es seguro?
El test de comparación te da no sólo la diferencia, sino te indica cómo está de alejado
el cero y te da la p directamente. Son test de contraste-hipótesis, y las propias
herramientas estadísticas te calculan el intervalo de confianza y el valor.
¿La probabilidad de equivocación no está sesgada si el propio investigador
tiene que evaluar si se equivoca?
Respuesta: Habitualmente, todo es modificable. Todo está absolutamente controlado
en el mundo del ensayo clínico. La legislación en ensayos clínicos es muy estricta, y las
empresas involucradas reciben auditorías de forma habitual. Te piden que haya
trazabilidad en la información. Cualquier información que entra en la base de datos, si
se borra o se modifica, tiene que constar quién lo ha cambiado, por qué... Cuando
haces un test estadístico, tiene que haber un plan de análisis estadístico previo
indicando qué tipo de análisis vas a hacer, con qué herramienta, etc. Es decir, todo
está estipulado y todo es trazable. ¿Es modificable? Sí, pero es muy difícil convencer a
todo un equipo, pero puede ocurrir. Al menos está muy controlado.
Estamos viviendo el boom de los biosimilares, ¿qué aplicación tienen?
Respuesta: El tema de los biosimilares nos cambia el esquema, porque ya no es la
misma molécula. Antes teníamos los genéricos, pero aquí es algo vivo que modificas y
que debes convencerte de que es igual. Por tanto, les van a exigir más pruebas, les van
a pedir ensayos en los que se demuestre que hay equivalencia terapéutica. El objetivo
no es demostrar que son distintos, sino pruebas para demostrar que son similares en
su forma y también en su eficacia clínica.
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