ruta de las pentosas fosfato

Los tres destinos de la glucosa 6-fosfato

En función de las condiciones celulares, la glucosa 6-fosfato se dirige a uno de tres destinos:

Glucólisis, si hay demanda energética toda la glucosa 6-fosfato se dirige a la oxidación completa para producir energía (4 de los 36 ATP de ganancia neta).Vía de las pentosas fosfato, si se necesita ribosa 5-fosfato o poder reductor para anabolismo como NADPH.Glucogénesis, si hay exceso de energía y requiere ser guardada en compuestos de almacén.

La gluconeogénesis permite restablecer cierta cantidad de glucosa cuando no está disponible.

Ruta de las pentosas fosfatoLa glucosa que entra a la célula tiene que se siempre previamente fosforilada para que pueda ser dirigida a una ruta metabólica.La glucosa 6-fosfato se dirige mayormente hacia la ruta glucolítica para producir piruvato y, subsecuentemente, oxidarla hasta CO2.

Sin embargo, puede dirigirse a la producción de intermediarios necesarios para la célula.

En ciertos tejidos, la oxidación de la glucosa 6-fosfato a pentosas fosfato (o ruta del fosfogluconato o de las hexosas monofosfato) es caso de especial importancia.En esta ruta NADP+ es el aceptor electrónico, dando NADPH.La producción de pentosas la requieren células en rápida división, como las de la médula ósea, las de los epitelios, entre otras, para producir ARN, ADN y coenzimas como ATP, NADH, FADH2 y CoA-SH.

En otros tejidos lo que se requiere es la producción de NADPH para llevar a cabo síntesis de compuestos o para erradicar los efectos de los radicales oxigenados.

Los tejidos que llevan a cabo activamente la síntesis de ácidos grasos (hígado, tejido adiposo, glándulas) o la síntesis de colesterol y hormonas esteroideas (hígado, glándulas) requieren el NADPH proporcionado por la ruta.

Las células en rápida división requieren la síntesis de ácidos nucleicos (médula ósea, epitelios) y para ello de ribosa 5-fosfato.

Los eritrocitos, las células sanguíneas, las células de la córnea y los epitelios de mucosas están directamente expuestos al oxígeno.

Debido a la presencia de un alto estrés oxidativo, el NADPH se usa como un agente que contrarresta la acción de los radicales libres oxigenados.

Estructura del NADP+

El costo de usar oxígenoEl uso de oxígeno por parte de la fosforilación oxidativa, es decir del metabolismo aerobio, obliga la interacción de las células con especies reactivas de oxígeno (ROS).

Peróxido dehidrógeno

HipocloritoOxígeno Hidróxido Superóxido

La oxidación de los lípidos genera un paso de radicales libres continuo y sin término. El oxígeno puede generar una oxidación al lípido continuo. Los lípidos transportan el oxígeno.

Radical peroxil lípido

Lípido radical interactúa con oxígeno

Lípido insaturadoLípido peróxido

Estequiometría de la rutaEsta ruta permite la síntesis de tres pentosas fosfato: ribulosa 5-fosfato, ribosa 5-fosfato y xilulosa 5-fosfato.

La ruta tiene dos partes: una fase oxidativa y una fase no oxidativa. En la fase oxidativa es donde se produce el NADPH cuando la glucosa 6-fosfato se convierte en ribulosa 5-fosfato.

Glucosa 6-fosfato + 2NADP+ + H2O

Ribulosa 5-fosfato + 2NADPH + CO2 + 2H+

La fase oxidativa produce NADPH y pentosas fosfato

La primera reacción de la ruta es la conversión de glucosa 6-fosfato en 6-fosfoglucono-δ-lactona. La reacción es catalizada por la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, y es aquí donde ocurre la primera producción de NADPH + H+.Esta reacción requiere de Mg+2 como cofactor.

La segunda reacción es una hidrólisis catalizada por una lactonasa específica que convierte la 6-fosfoglucono-δ-lactona en 6-fosfogluconato (o 6-fosfoglucno-δ-lactonato. Esta reacción rompe la estructura cíclica del azúcar.

Posteriormente ocurre la reacción de descarboxilación, donde se escinde el grupo carbonilo del 6-fosfogluconato. Esta reacción la cataliza la 6-fosfogluconato deshidrogenasa y es dependiente de Mg+2.El producto final es la ribulosa 5-fosfato.

Regulación de la fase oxidativa

La primer reacción es el punto control de la ruta, ya que es inhibida por NADPH, haciendo que la producción de reductores de la vía es autolimitada.

La fase no oxidativa recicla las pentosas fosfato

Consiste estrictamente de reacciones de equilibrio. Esta ruta provee de intermediarios para la biosíntesis e introduce pentosas fosfato a la glucólisis o gluconeogénesis.Una opción es que la ribulosa 5-fosfato se epimerice en xilulosa 5-fosfato.

A continuación ocurre un reordenamiento de esqueletos carbonados: seis pentosas fosfato de cinco carbonos dan origen a cinco pentosas fosfato de seis carbonos, completando el ciclo y permitiendo la conversión continua de glucosa 6-fosfato con producción de NADPH.

Solamente dos enzimas catalizan las reacciones siguientes: transcetolasa y transaldolasa.

La transcetolasa es dependiente del cofactor TPP que permite la estabilización por resonancia del carbanión formado.

La transaldolasa utiliza la cadena lateral de una Lys para formar una base de Schiff con el grupo carbonilo de su sustrato, una cetosa, estabilizando así un carbanión que es crucial en el mecanismo de reacción.

La transcetolasa cataliza la transferencia de un grupo de dos carbonos desde un dador cetosa a un aceptor aldosa.La primera reacción es la transferencia de los carbonos C1 y C2 de la ribulosa 5-fosfato a la ribosa 5-fosfato, produciendo sedoheptulosa 7-fosfato (de 7 carbonos) y gliceraldehído 3-fosfato.

La transaldolasa transfiere un grupo de tres carbonos de la sedoheptulosa 7-fosfato al gliceraldehído 3-fosfato. Esto produce fructosa 6-fosfato y eritrosa 4-fosfato.

Cuando tras dos repeticiones se forman dos moléculas de G3P es posible formar fructosa 1,6-bifosfato, y por gluconeogénesis regerar a la glucosa 6-fosfato.

Mantener una atmósfera reductora (una razón NADP+/NADPH+H+ elevada) puede evitar o corregir las lesiones oxidativas sobre las proteínas, lípidos y otras moléculas sensibles (la reparación del ADN ocurre en atmósfera reductora).

En los eritrocitos el nivel de NADPH en la célula evita las lesiones oxidativas que causa el acarreo de oxígeno.

Importancia de la rutaLas reacciones de la ruta oxidativa son irreversibles, mientras que las de la no oxidativa son fácilmente reversibles, permitiendo el recambio de hexosas por pentosas.

La gluconeogénesis, la glucólisis y la ruta de las pentosas fosfato están localizadas en el citosol y se interconectan por varios intermediarios y enzimas compartidos:

El G3P formado por la transcetolasa es rápidamente convertido en dihidroxiacetona fosfato por la triosa fosfato isomerasa de la glucólisis.El G3P y la DHAP pueden unirse formando fructosa 1,6 bifosfato.Las triosas fosfato pueden, a su vez, degradarse a piruvato.

Las necesidades relativas de pentosas fosfato, NADH y ATP son las que condicionan la dirección de las rutas.

El síndrome de Wernicke-Korsakoff está exacerbado por un defecto en la transcetolasa: la disminución de la actividad de transcetolasa reduce la velocidad de la ruta completa de las pentosas fosfato y tienen como resultado un síndrome que se caracteriza por la pérdida de memoria, confusión mental y parálisis parcial. Estre defecto genético disminuye la afinidad de la transaldolasa por TPP agrava el síndrome.

Sin NADP+ no puede ocurrir la primera reacción de la ruta de las pentosas fosfato.

Balances netos y condiciones celulares:Crecimiento rápido:5G6P + ATP 5R5P + ADP + H+

Crecimiento moderadoG6P + 2 NADP+ + H2O R5P + CO2 + 2 NADPH + 2H+

Estrés oxidativoG6P + 12 NADP+ + 7 H2O 6 CO2 + Pi + 12 NADPH + 12H+

Requerimiento de energía3 G6P + 6 NADP+ + 5 NAD+ + 5 Pi + 8 ADP5 PIR + 3 CO2 + 6 NADPH + 5 NADH + 8 ATP + 5H2O + 8 H+