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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
CURSOS DE POSGRADO DE ALTA ESPECIALIDAD EN MEDICINA
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA NUCLEAR E IMAGEN MOLECULAR
Desempeño Diagnóstico del PET/CT de Intervalo con 18F-
Fluordesoxiglucosa para Predecir la Respuesta al Tratamiento en Pacientes
con Linfoma Difuso de Células Grandes B Utilizando Criterios de Valoración
Cualitativos y Cuantitativos combinados.
TESIS DE POSGRADO
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE CURSO DE ALTA ESPECIALIDAD EN:
IMAGEN MOLECULAR
1
PRESENTA:
DR. RAFAEL DELGADO ESPÍN
PROFESOR TITULAR:
DR. ENRIQUE ESTRADA LOBATO
ASESOR DE TESIS:
DR. MARIO PATIÑO ZARCO
ASESOR EXTERNO:
DRA. MYRNA CANDELARIA HERNÁNDEZ
MÉXICO D.F. FEBRERO DE 2014
2
AUTORIZACION DE TESIS
_____________________________________________________
Dra. Sylvia Verónica Villavicencio ValenciaSubdirectora de Educación Médica del
Instituto Nacional de Cancerología
__________________________________________________________
Dr. Enrique Estrada LobatoProfesor Titular del curso de Oncología Nuclear del
Instituto Nacional de CancerologíaJefe de Servicio de Medicina Nuclear e Imagen Molecular
__________________________________________________________Dr. Mario Patiño Zarco
Médico Adscrito al Servicio de Medicina Nuclear e Imagen MolecularInstituto Nacional de Cancerología
Asesor de Tesis
3
ÍNDICE
1) Título
2) Autor
3) Marco Teórico
4) Planteamiento del Problema
5) Hipótesis
6) Justificación
7) Objetivos
8)Material y Métodos
9)Descripción de variables
10) Procedimiento
11) Adquisición de datos
12) Evaluación de los datos
13) Discusión
4
14) Conclusión
15) Imágenes
16) Consideraciones éticas
17) Bibliografía
5
TITULO
Desempeño Diagnóstico del PET/CT de Intervalo con 18F-Fluordesoxiglucosa para
Predecir la Respuesta al Tratamiento en Pacientes con Linfoma Difuso de Células
Grandes B Utilizando Criterios de Valoración Cualitativos y Cuantitativos
combinados.
AUTOR
Rafael Delgado Espín; medico nuclear en curso de posgrado de alta especialidad
en Oncología Nuclear e Imagen Molecular.
MARCO TEORICO
El linfoma no Hodgkin (LNH) es el séptimo cáncer mas frecuente en Estados
Unidos de America -con una incidencia estimada para el año 2012 de mas de 70
mil casos nuevos- y se encuentra también; dentro de las 10 causas principales de
mortalidad por cáncer en ese país -con una mortalidad estimada para el mismo
6
año de casi 19 mil muertes-. Por otro lado, la supervivencia de estos pacientes (de
forma general) ha venido mejorando con el paso del tiempo y en años recientes ha
llegado al 70% a 5 años (1). Se trata de un grupo de neoplasias heterogéneas con
comportamientos biológicos variables lo cual se ve reflejado en la diversidad de
manejos terapéuticos, pronósticos y desenlaces. En vista de ello, aplicar reglas y
conceptos generalizados en lo que respecta al tratamiento y pronostico, aunque es
practico; resulta impreciso para cada paciente en particular.
De forma especifica, el linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) es el tipo
mas común de LNH, alcanzando cerca de un 40% de los casos nuevos de linfoma,
puede presentarse en cualquier momento entre la adolescencia y la edad
avanzada, pero su mayor incidencia es alrededor de los 60 años y es ligeramente
más común en hombres que en mujeres (2-4). Un rasgo relevante de este subtipo
de linfoma es la expresión del antígeno CD20; de tal manera que, arriba del 95%
de los LNHs de células B lo expresan, haciéndolo un blanco racional en el
tratamiento del LNH de las células B. El antígeno CD20, es una proteína
transmembrana que tiene un papel importante en la proliferación de las células B,
la activación y diferenciación. La señal de transducción del CD20 es expresada en
7
las células normales pre-B y las células B, pero no es expresado en las células B
madre normales o en las mayoría de los plasmocitos.
En cuanto al tratamiento, el régimen CHOP (Ciclofosfamida, Doxorubicina,
Vincristina y Prednisona) es el estándar en el cuidado de los pacientes más
jóvenes y en los ancianos con LDCGB (5). Es un esquema que ha mostrado
efectividad terapéutica con un perfil de toxicidad aceptable. En los últimos años, el
Rituximab -un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el CD20- se ha
sumado al arsenal terapéutico mostrando beneficio clínico adicional cuando se
incorpora a la terapia convencional.
En base a los resultados de estudios previos, en Estados Unidos, la Unión
Europea y muchos otros países, el Rituximab se ha aprobado para el tratamiento
del LNH utilizado en combinación con otras terapias, como en el caso del régimen
CHOP, siempre y cuando la células tumorales expresen CD20. (6-8)
El desenlace clínico -valorado con los parámetros de supervivencia libre de
progresión y supervivencia general-, constituye la prueba definitiva del beneficio
que aportan los tratamientos que reciben los pacientes con linfoma. Sin embargo,
por definición esta evidencia suele hacerse patente hasta que ha transcurrido
algún tiempo, posterior a la terminación del tratamiento. Un hecho fundamental es
8
que la quimioterapia que reciben estos paciente -(a pesar de que ha demostrado
beneficio clínico- es altamente tóxica, y por otro lado; en la actualidad existen
terapias alternativas para aquellos pacientes que no responden al tratamiento
inicial; por lo tanto poder identificar y categorizar la respuesta que cada paciente
tendrá al tratamiento cobra relevancia para otorgar terapia personalizada (9).
Actualmente el PET/CT con 18F-FDG al final del tratamiento se ha incorporado a la
practica clínica rutinaria para valorar la respuesta al tratamiento, ya que ha
mostrado ser una herramienta diagnostica con capacidad pronostica importante
para identificar a los pacientes con remisión de la enfermedad de aquellos con
enfermedad residual, actuando como un indice sustituto de la supervivencia
general, obteniendo la información de manera mucho mas temprana pero aun
hasta después de concluido el tratamiento. Esto -como es evidente- impide tomar
decisiones que modifiquen la terapia en curso con la intención de mejorar las
expectativas del paciente. Recientemente ha tomado fuerza la idea de poder
predecir la respuesta al tratamiento antes de que este termine; lo cual se liga a la
posibilidad de personalizar el tratamiento, al permitir realizar ajustes precoces al
mismo y teóricamente otorgar beneficio clínico tanto para los respondedores como
los no respondedores. Este anhelo es teóricamente posible, utilizando
9
herramientas diagnosticas que desvelen los cambios funcionales tempranos en los
procesos celulares que ocurren después de que una agente quimioterapeutico
alcanza su blanco. Debido a su capacidad de visualizar procesos moleculares el
PET/CT se perfila como la modalidad diagnostica ideal y se han realizado ya
estudios que intentan hallar la mejor manera de predecir esa respuesta de manera
mas temprana utilizando el PET/CT de intervalo después de 2-4 ciclos de
quimioterapia. Estos estudios han arrojado resultados discordantes debido a la
variabilidad que se observa entre los distintos ensayos clínicos, de tal manera que
actualmente el potencial y el valor diagnostico y clínico del PET/CT de intervalo no
esta del todo esclarecido en el LNH -aunque se han hecho avances importantes
en dirección a su incorporación en la practica clínica sobre todo en el caso de
Linfoma difuso de células grandes B, tal como sucediera en el caso del Linfoma de
Hodgkin- y actualmente se sugiere limitar su uso a ensayos clínicos hasta que no
se genere suficiente evidencia. quedan algunos puntos que requieren mayor
evidencia, (como la mejor manera de interpretar los estudios y el mejor momento
después de iniciado el tratamiento para realizar la monitorización del mismo), todo
lo cual debe converger hacia la estandarización de procedimientos (10,11).
10
En base a lo anterior resulta necesario contar con un test que permita obtener
respuestas lo mas exactas posibles, de manera mas temprana y no invasiva del
desenlace del tratamiento, lo cual es de gran valor diagnostico y terapéutico para
transitar el camino hacia la terapia personalizada en oncología.
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
¿Puede la medición del cambio en la concentración tumoral del radiotrazador
entre el PET/CT basal y el PET/CT de intervalo con 18F-FDG realizado después
del tercer ciclo de quimioterapia predecir la respuesta al tratamiento e identificar a
los pacientes con buen pronostico de aquellos con mal pronostico en una cohorte
homogénea de pacientes con linfoma?
HIPOTESIS
La medición de los cambios metabólicos en el PET/CT de intervalo con 18F-FDG
realizado después del tercer cliclo de quimioterapia utilizando criterios de
valoración cualitativos y cuantitativos combinados tiene alta sensibilidad,
especificidad, así como también, altos valores predictivo negativo y positivo
(>90%) pueden identificar con precisión y tempranamente a los pacientes que
presentaran enfermedad persistente o recurrencia futura.
11
JUSTIFICACIÓN
La valoración cualitativa por si sola no ha mostrado ser capaz en el PET/CT de
intervalo de predecir la respuesta al final del tratamiento de forma confiable por lo
que una valoración cuantitativa se supone mas apropiada para la categorización
de una variable continua como lo son los cambios metabólicos durante el
tratamiento. Recientemente se han llevado a cabo estudios con criterios
cualitativos definidos en busca de la estandarización y se ha visto que el hacer un
análisis cualitativo y cuantitativo permite obtener mejores valores de eficacia
diagnóstica para la monitorización de la respuesta al tratamiento utilizando el PET/
CT de intervalo con 18F-FDG. Por lo que es importante el desarrollo de mas
evidencia que sustente el uso del PET de intervalo en la practica clínica en
pacientes con LNH
OBJETIVOS
Determinar la sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo, valor predictivo
positivo y exactitud del PET de intervalo después del tercer ciclo de quimioterapia
haciendo una valoración cualitativa y cuantitativa combinada en una cohorte
prospectiva de pacientes con LDCGB tratados con intento curativo.
12
Determinar un punto de corte en el cambio porcentual de la concentración tumoral
del radiotrazador medido en el PET/CT de intervalo con 18F-FDG con la mayor
sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y
exactitud para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con LDCGB
usando como estándar de referencia el seguimiento clínico expresado en términos
de progresión libre de enfermedad y supervivencia general.
Incorporar los criterios de Deuaville en la valoración cualitativa de los estudios
PET/CT de intervalo.
MATERIAL Y METODOS
Tipo de estudio
Cohorte prospectiva observacional a un solo brazo. Unicentrico
Universo de trabajo: Pacientes consecutivos con diagnostico reciente de linfoma
no Hodgkin variedad difuso de células grandes B que hayan sido diagnosticados,
reciban tratamiento y seguimiento en el Instituto Nacional de Cancerología de
México por parte del departamento de hematología, que cumplan con los criterios
de inclusión y no sean descalificados por los criterios de exclusión y eliminación,
serán considerados para reclutamiento.
13
Tratamiento. Los pacientes recibirán 6 ciclos de quimioterapia con CHOP +
rituximab (Mabthera vs RTXM83).
El régimen CHOP consiste en:
- Ciclofosfamida, 750 mg/m2 I.V, Día 1,
- Doxorubicina, 50 mg/m2 I.V., Día 1,
- Vincristina, 1.4 mg/m2 I.V. hasta un máximo de 2 mg como dosis total
- Prednisona, 100 mg /diarios vía oral, Día 1 al 5.
Cada ciclo será repetido cada 3 semanas con un total de 6 ciclos MabThera®®
(Rituximab): 375 mg/m2 I.V., cada 3 semanas el Día1 del régimen CHOP con un
total de 6 ciclos. Recibirán antieméticos de forma profiláctica en todos los ciclos;
el uso de factores de crecimiento y/o cualquier apoyo transfusional se permitirán
como profilaxis secundaria.
Criterios de inclusión: Pacientes con diagnostico histológico de linfoma difuso de
células grandes B, pacientes vírgenes al tratamiento, pacientes que sean
sometidos a, y completen quimioterapia de primera linea con intento curativo;
pacientes con estudios PET/CT basal (estadificación PET-0), de intervalo al tercer
ciclo de quimioterapia (PET-3) y al final del tratamiento; pacientes con seguimiento
clínico de al menos seis meses, pacientes a los cuales no se les cambie el
tratamiento en vista de los resultados del PET.
14
Criterios de exclusión: Pacientes embarazadas, pacientes menores de 18 años,
pacientes diabéticos, pacientes con segunda neoplasia primaria comprobada
histologicamente, pacientes con SIDA, pacientes con linfoma no Hodgkin con un
tipo histológico diferente a difuso de células grandes B.
Criterios de eliminación: Pacientes que reciban radioterapia, pacientes que no
cuenten con estudios PET/CT basal y al final del tratamiento, pacientes con
niveles de glucemia en ayuno mayores a 110 mg/dl al momento de la realización
del estudio PET/CT, pacientes que no completen esquema de quimioterapia o que
esta no sea con intento curativo, pacientes que muestren progresión franca de la
enfermedad, pacientes a los cueles se les modifique el tratamiento planeado,
pacientes con estudios PET/CT que exhiban deficiencias técnicas y falta de
estandarización.
Descripción de variables
1.-Variable independiente: Estatus de la enfermedad después de la quimioterapia
de primera linea con intento curativo. Debido a su buena correlación con los datos
histopatológicos se utilizara como estándar de referencia al seguimiento clínico -
definido como el conjunto de datos clínicos, laboratoriales y de imagen en un
intervalo de tiempo posterior al tratamiento- para determinar la presencia o
15
ausencia de enfermedad y poder estimar los parámetros de eficacia diagnostica
del PET/CT de intervalo con 18F-FDG al tercer ciclo de quimioterapia.
Tipo de variable: Cualitativa discreta
Escala de medición: nominal dicotómica.
Categorías: Remisión de la enfermedad y enfermedad persistente
2.- Variable dependiente: Variación de captación de 18F-FDG entre el PET/CT
basal y de intervalo, definido cuantitativamente como la medición en puntos
porcentuales de la magnitud del cambio de la retención del radiotrazador
(expresado como SUVmax) en el tejido tumoral debido a los efectos de la
quimioterapia y, cualitativamente como la relación que guarda la captación del
tejido tumoral -documentado en el estudio PET/CT basal-, en el estudio PET/CT
de intervalo comparado contra la captación hepática y la radiactividad
intravascular de fondo en el mediastino según los criterios de DeauvIlle
categorizando de la siguiente forma: 1. Sin captación; 2. Captación menor o igual
que el mediastino; 3. Captación mayor que el mediastino pero menor o igual a la
del hígado; 4. Captación moderadamente incrementada comparada con aquella
del hígado y; 5. Captación marcadamente incrementada comprada con el hígado o
nuevos sitios de enfermedad(12,13).
16
Tipo de variable: Cuantitativa continua / cualitativa discreta
Escala de medición: Nominal continua / nominal politómica
Categorías de la valoración cualitativa: Se tomara como punto de corte los
descriptores 3 y 4 para definir a los estudios positivos y negativos. Siendo así; los
estudios que cumplan el criterio de los descriptores 1, 2 y 3 se consideraran
negativos y aquellos que cumplan los criterios 4 y 5 se consideraran positivos para
tejido tumoral.
PROCEDIMIENTO
La primera aproximación con los candidatos a ser incluidos en el trabajo de
investigación será en el servicio de hematología del Instituto Nacional de
Cancerología de México (INCan). Los médicos tratantes (quienes estarán
enterados de los detalles del protocolo a realizarse) enviaran a los pacientes al
servicio de medicina nuclear del INCan con solicitud de estudio PET/CT que
incluya un resumen medico especificando reporte de estudios histopatológicos,
esquema de quimioterapia, fecha de inicio y finalización de quimioterapia (en caso
que se cuente con ese dato), fecha de administración del tercer ciclo de
17
quimioterapia (en caso que se cuente con ese dato), tratamientos concomitantes y
si cuentan con estudios previos de PET/CT. El personal capacitado (médicos y
técnicos en medicina nuclear) recabara la información en una hoja de recolección
datos (anexo 1), verificara que el paciente cumpla con los criterios de inclusión (en
caso de ser necesario se revisara el expediente médico) y que los pacientes se
encuentren en condiciones adecuadas para la realización del estudio PET/CT, así
mismo realizaran un interrogatorio dirigido para identificar posibles circunstancias
que alteren los resultados del estudio PET/CT (anexo 2).
Adquisición de datos
Para la realización de los estudios de PET/CT basal, de intervalo y al final del
tratamiento; la 18F-FDG será provista por el ciclotrón de la Universidad Nacional
Autónoma de México. A los pacientes se les indicara ayuno de al menos seis
horas antes de la realización del estudio. Previa medición de los niveles de
glucosa en sangre total utilizando un glucometro debidamente calibrado, se
administrara una dosis de 10 mCi (370 MBq) del radiotrazador para cada estudio
por vía intravenosa, se esperaran 60 minutos previos a la obtención de las
imágenes para permitir la biodistribución fisiológica y captación del radiotrazador,
tiempo durante el cual el paciente se mantendrá en reposo, hidratado y aislado de
18
estímulos externos. Los pacientes deben estar en ayuno por lo menos 6 horas
previas a la realización del estudio PET/CT, se deben medir los niveles de glucosa
capilar y este nivel no debe ser mayor a 126 mg. La adquisición de los datos de
los estudios PET/CT debe iniciarse después de 50-70 minutos de la administración
por vía intravenosa del radiotrazador. Todos los estudios se realizaran en le mismo
equipo PET/CT procurando administrar la misma dosis de radiactividad aceptando
una una variación del 20% entre el estudio basal, el de intervalo y al final del
tratamiento
Se utilizara un equipo híbrido PET/CT -en el cual se encuentran montados
cristales de alta resolución de ortosilicato de lutecio y un tubo de rayos X con 16
detectores(Siemens Biograph 16)- para la adquisición de datos, se obtendrán
imágenes de transmisión (CT simple) en un rango que abarque desde la base del
cráneo hasta la mitad de los muslos para la corrección de atenuación y
localización anatómica, seguidas de imágenes de emisión (PET) en el mismo
rango (aproximadamente 7 camas de 3 minutos de duración cada una), en modo
3D con una matriz de 256 x 256, con colimación electrónica para flúor 18. Las
imágenes serán procesadas para corrección de atenuación y reconstruidas
iterativamente usando el algoritmo OSEM (6 iteraciones, 16 subconjuntos) y
19
finalmente fusionadas en una estación de trabajo Leonardo (Siemens) equipada
con el software Syngo v.2009 (Siemens).
Evaluación de los datos
Las imágenes de PET y PET/CT serán evaluadas por dos médicos nucleares con
un posgrado de alta especialidad en oncología nuclear e imagen molecular con
experiencia en la interpretación de este tipo de estudios en una estación de trabajo
Leonardo (Siemens) equipada con el software Syngo v.2009 (Siemens) el cual
estará cegado a los datos clínicos, imagenológicos y de seguimiento inicialmente,
subsecuentemente se hará la comparación de los resultados de los estudios PET/
CT los cuales servirán para determinar, primero las lesiones medibles y segundo
la magnitud del cambio porcentual de la captación del radiotrazador expresado en
SUVmax trazando una región de interés sobre las lesiones medibles, así mismo se
determinara el SUVpromedio de la captación hepática trazando una región de
interés sobre el lóbulo derecho del hígado lo cual determinara si ambos estudios
RESULTADOS: Se obtuvo un universo de trabajo de 42 pacientes con diagnóstico
de linfoma de células grandes B reclutados de Abril del 2013 a Diciembre del
2013. A 38 de ellos se les realizó PET/CT basal y PET/CT de intervalo, mientras
que a 7 de ellos se les realizó PET/CT basal, de intervalo y al final de tratamiento.
20
7 pacientes fueron excluidos por presentar criterios de eliminación y 1 de ellos
presentó datos de progresión por PET/CT. En los 7 pacientes que completaron los
3 estudios PET/CT se observa que en todos los casos el PET/CT de intervalo
resultó ser un predictor en respuesta metabólica completa al final de tratamiento al
compararlo con los resultados del PET/CT basal y al final del tratamiento.
DISCUSIÓN
Debido a su capacidad de visualizar procesos moleculares el PET/CT se perfila
como la modalidad diagnostica ideal y se han realizado ya estudios que intentan
hallar la mejor manera de predecir esa respuesta de manera mas temprana
utilizando el PET/CT de intervalo después de 2-4 ciclos de quimioterapia. Estos
estudios han arrojado resultados discordantes debido a la variabilidad que se
observa entre los distintos ensayos clínicos, de tal manera que actualmente el
potencial y el valor diagnostico y clínico del PET/CT de intervalo no esta del todo
esclarecido en el LNH -aunque se han hecho avances importantes en dirección a
su incorporación en la practica clínica sobre todo en el caso de Linfoma difuso de
células grandes B, tal como sucediera en el caso del Linfoma de Hodgkin- y
21
actualmente se sugiere limitar su uso a ensayos clínicos hasta que no se genere
suficiente evidencia. Quedan algunos puntos que requieren mayor evidencia,
(como la mejor manera de interpretar los estudios y el mejor momento después de
iniciado el tratamiento para realizar la monitorización del mismo), todo lo cual debe
converger hacia la estandarización de procedimientos .
CONCLUSIÓN
Resulta necesario dentro del marco de hematología en el campo de los linfomas
no Hodgkin realizar PET/CT de intervalo para así obtener respuestas de manera
mas temprana y no invasiva del desenlace del tratamiento, lo cual es de gran valor
diagnostico y terapéutico para transitar el camino hacia la terapia personalizada en
oncología comparables entre si.
22
FIG A.
(FIG A). Se observa conglomerado ganglionar en región cervical derecha en el PET-CT BASAL. (FIG B). Posteriormente después del tercer ciclo de quimioterapia en el PET-CT DE INTERVALO se observa respuesta metabólica completa que prevalece aún después del sexto ciclo de quimioterapia observado en el PET-CT AL FINAL DEL TRATAMIENTO (FIG C).
23
FIG B.
(FIG A). Se observa conglomerado ganglionar en región cervical derecha en el PET-CT BASAL. (FIG B). Posteriormente después del tercer ciclo de quimioterapia en el PET-CT DE INTERVALO se observa respuesta metabólica completa que prevalece aún después del sexto ciclo de quimioterapia observado en el PET-CT AL FINAL DEL TRATAMIENTO (FIG C).
24
FIG. C.
(FIG A). Se observa conglomerado ganglionar en región cervical derecha en el PET-CT BASAL. (FIG B). Posteriormente después del tercer ciclo de quimioterapia en el PET-CT DE INTERVALO se observa respuesta metabólica completa que prevalece aún después del sexto ciclo de quimioterapia observado en el PET-CT AL FINAL DEL TRATAMIENTO (FIG C).
25
CONSIDERACIONES ETICAS
Este estudio se ajusta a las normas éticas institucionales y a la ley general de
salud en materia de experimentación en seres humanos, adoptadas por la 18ª
Asamblea Medica Mundial Helsinki, Finlandia, Junio de 1964 y enmendadas por la
29ª Asamblea Médica Mundial de Tokio, Japón, Octubre de 1975, por la 35ª
Asamblea Médica Mundial de Venecia, Italia, Octubre de 1983 y por la 41ª
Asamblea Mundial Hong Kong, en Septiembre de 1989.
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