presente y futuro del tratamiento de la obesidad. · +criterios de eficacia de un farmaco para la...

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Presente y futuro del tratamientode la obesidad.

Francisco J. Tinahones. HospitalServicio Endocrinología y Nutrición Hospitales Regional y Virgen de la Victoria de Málaga.

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Estilo de vida. Historias heróicas

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TRATAMIENTO MEDICO PASADO

La Historia de un fracaso

HISTORIA DE LOS SUPRESORES DEL APETITO

UK

FARMACO ANOREXIGENO

EFECTO SECUNDARIO

Dinitrophenol Riesgo de neuropatia y cataratasPhentermine Incremento de riesgo ACV hemorragicoAminorex Hipertensión pulmonarMazindol (sólo AUS)Fenfluramine Enfermedad valvular. Hipertensión

pulmonar.Dexfenfluramine Enfermedad valvular. Hipertensión

pulmonar.Rimonabant Desordenes psiquiatricosSibutramine Aumento de mortalidad cardiovascular

Motivos de Retirada

ESPACIO DEL TRATAMIENTO MEDICO DE LA OBESIDAD

+ CRITERIOS DE EFICACIA DE UN FARMACO PARA LA OBESIDAD.

FDA

DIFERENCIA DE DESCENSO DE PESO ENTRE EL FARMACO Y EL PLACEBO > 5 %

O

> 35 % DE LO SPARTICIPANTE EN LA RAMA DE TRATAMIENTO BAJAN MÁS DE UN 5 % DEL PEOS BASAL

Y

MEJORA DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR.

MATCH FARMACOS ANTIOBESIDAD

EEUU EUROPA

9 1(3)

+

UNICO FARMACO CON INDICACION ENOBESIDAD EN EUROPAFármaco de acción periféricaOrlistat

Lipasapancreática

Grasa de la alimentación

Ácidos grasos y glicerol

Orlistat

Orlistat reduce el 30% de la grasa exógena

Orlistat reduce el 30% de la grasa exógena

+

- 4.1 kg

- 6.9 kg

0 1 año 2 años 3 años 4 años-12

-9

-6

-3

0Placebo + cambio estilo vida Orlistat +cambio estilo vida

Años

Cambio en peso (kg)

+ 68%

+ 52%

Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004, 27:155-161

ORLISTAT

+Drogas Noradrenergicas aprobadas en EEUU para tratamiento a corto plazo

Droga Nombre comercial

Dosis

Diethylpropion, 1959

Tenuatedospan

75 mg every morning

Phentermine, 1959

Adipexand many others

15–30 mg/day

Benzphetamine, 1960

Didrex 25–50 mg three times/day

Phendimetrazine, 1959

Prelu-2 105 mg daily

+Nuevas posibilidades

• Lorcaserin• Fentermine and Topiramato.

• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0

•

+Nuevas posibilidades

• Lorcaserin• Fentermine and Topiramato.

• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0

•

+

LORCASERIN (Belviq) APROBADO FDA DE JUNIO 2012

La droga fue aprobada para emplearse en personas obesas, con un índice de masa corporal de 30 o más, o en personas que padecen sobrepeso y que tengan al menos una condición vinculada a ella como la diabetes, colesterol alto y presión arterial elevada.

J Clin Endocrinol Metab 96: 3067–3077, 2011.

Lorcaserin. Activador de receptor serotonina 2C

+RECEPTOR SEROTONINA

2 B8000 PACIENTES SE EVALUARON

CON ECOCARDIO Y NO SE

DETECTARON ANORMALIDADES

VALVULARES2 C

Efectos secundarios Lorcasetin

Dolor de cabezaNáuseasMareo

+Nuevas posibilidades EEUU

• Lorcaserin• Fentermina y Topiramato.

• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0

•

+

QNEXA/QSIMIA APROBADO FDA DE JULIO 2012

La droga fue aprobada para emplearse en personas obesas, con un índice de masa corporal de 30 o más, o en personas que padecen sobrepeso y que tengan al menos una condición vinculada a ella como la diabetes, colesterol alto y presión arterial elevada.7.5 milligrams phentermine/ 46 mg topiramate 15 mg phentermine/ 92 mg topiramate

+

QNEXA/QSYMIA RECHAZADO EMEA 2012

Los motivos de preocupación, en particular como consecuencia del aumento en el pulso por la fentermina, Topiramato, por su parte,

produce efectos psiquiátricos (depresión y ansiedad) y cognitivos (trastornos de atención y

memoria) Y se consideran "preocupantes a largo plazo".

Metaanálisis Topiramato:96–200 mg día

obesity reviews (2011) 12, e338–e347

5,3 Kg

+ EFECTOS SECUNDARIOS TOPIRAMATO Odds RatioParestesias 8,7Alteraciones del gusto 8,6Alteraciones psicomotrices 7,8Hipoestesia 4,5Anorexia 3,3Dificultades de concentración 3,3Nerviosismo 2,9Alteraciones visuales 2,5Sequedad 2,2Alteraciones memoria 2,0Alteración del humor 2,0Tos 1,6Depresión 1,5Náusea 1,5Estreñimiento 1,7Dispepsia 1,7

obesity reviews (2011) 12, e338–e347

Lancet 2011; 377: 1341–52

+ MANTIENE PESO PERDIDO A LOS DOS AÑOS

Efectos secundarios. TOPIRAMATO+PHENTERMINA

Efecto secundarios % placebo %TOPI +PHENParestesias 2 21Insomnio 5 10Mareo 3 10Dificultades de concentración <1 4Ansiedad 2 4Sequedad 2 21Irritabilidad < 1 3Nausea 4 7Estreñimiento 6 17

Lancet 2011; 377: 1341–52

+Efecto sobre triglicéridos

+

QNEXA Mid: Phentermina+Topiramato ( 7,5/46 mg)QNEXA Top: Phentermina+Topiramato ( 15/92 mg)

Efecto sobre TA y Pulso

+WARNING QSYMIA

NO DEBE SER USADO GLAUCOMA O HIPERTIROIDISMO

ANGINA INESTABLE

AUMENTO DE LA FRECUENCIA CARDIACA

+Nuevas posibilidades EEUU

• Lorcaserin• Fentermine and Topiramato.

• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0

•

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FDA Rejects New Diet Drug Contrave, Requests Additional Study. Febrero 2011

La agencia dijo que la farmacéutica, Orexigen Therapeutics, para obtener la aprobación debe hacer un estudio a largo plazo para demostrar

que el medicamento, llamado Contrave, no aumenta el riesgo cardiovascular.

+

The US Food and Drug Administration (FDA) aprobó la combinaciónbupropion/naltrexone. ContraveR. Septiembre 10, 2014

The European Medicines Agency (EMA) ha recomendado la autorización de MysimbaR (naltrexone / bupropion)19/12/2014

Cardiovascular Outcomes Study of Naltrexone SR/Bupropion SR in Overweight and Obese Subjects With Cardiovascular Risk Factors (The Light Study) 2012-2017 10400 pacientes

REGULACION BALANCE ENERGETICO

Propiomelanocortina (POMC)

Transcriptasa cocaína-amfetamina

Colecistoquinina

Péptido YY

Leptina

Neuropéptido Y

Proteína r-Agouti

Grelina

-

-

--

+

BUPROPION-NALTREXONA+

Lancet 2010; 376: 595–605

+

Autor n/BMI Semanas Perdida de peso vs placebo

Greenway n=238BMI:30–40

16 -3.00%

Greenway n=419BMI:30–40

24 -4.65%

Greenway n=1,742BMI 27–45

56 -4.80%

Wadden n=793BMI 27–45

56 -4.20%

Apovian n=1,496BMI 27–45

28 -4.60%

Resumen estudios

+Efectos secundarios. NALTREXONA+BUPROPION

EFECTOS SECUNDARIOS % placebo %NAL +BUPNausea 5,3 29,8Vómitos 2,5 9,8Estreñimiento 5,6 16Mareo 2,6 9,4Sequedad 1,9 7,5Flush 1,2 5,2

Lancet 2011; 377: 1341–52

+WARNING CONTRAVE

Pacientes con pensamientos suicidas y trastornos psiquiatricos.

Trastornos convulsivos.

Hipertensión no controlada

+FDA PIDE A CONTRAVE RESULTADOS DEL ESTUDIO QUE VALORA EL RIESGO

CARDIOVASCULAR ASOCIADO.

ESTUDIO EN NIÑOS DE 12-17 AÑOS Y 7-11 AÑOS

EN MODELOS ANIMALES EL EFECTO SOBRE CONDUCTA, APREDIZAJE Y MEMORIA

UN ESTUDIO SOBRE CONDUCCIÓN CARDIACA

ESTUDIO QUE EVALUEN DOSIS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA Y RENAL

UN ESTUDIO QUE EVALUE INTERACCIÓN CON OTRAS DROGAS.

+Nuevas posibilidades EEUU

• Lorcaserin• Fentermine and Topiramato.

• Bupropion+naltrexona• Liraglutide 3.0

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A US Food and Drug Administration (FDA)advisory panel ha votado 14 frente a 1 afavor de la autorización de liraglutide 3.0para el tratamiento de la obesidad .Septiembre 2014Comité de Medicamentos de Uso Humano(CHMP) de la Agencia Europea delMedicamento (EMA) ha adoptado unaopinión positiva para el uso de Saxenda®(liraglutida 3 mg) Diciembre 2014

The drug is approved for use in adults with a body mass index (BMI) of 30 or greater (obesity) or

adults with a BMI of 27 or greater (overweight) who have at least one weight-related condition such as

high blood pressure (hypertension), type 2 diabetes, or high cholesterol (dyslipidemia).

REGULACION BALANCE ENERGETICO

Propiomelanocortina (POMC)

Transcriptasa cocaína-amfetamina

Colecistoquinina

Péptido YY

Leptina

Neuropéptido Y

Proteína r-Agouti

Grelina

-

-

--

+

LIRAGLUTIDE

+

_

+

Lancet 2009 Nov 7;374(9701):1606-16

ANALOGOS GLP1 VS ORLISTAT

+

+

+

+

+

+

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+COMPARANDO NUEVOS FARMACOS

FARMACO DESCENSO DE PESO %

% DE DESCENSO> 5% VERSUS PLACEBO

LORCASERIN 3-3,7 47 % VS 23 %

CONTRAVE 4,1 42% VS 17 %

LIRAGLUTIDE 5,4 64% VS 27%

QYSIMIA 6,7-8,9 69% VS 20%

+ Perspectivas futuras en el tratamiento farmacológico de la obesidad.

+

METFORMINA + SULFONILUREAS + ANALOGOS DE GLP-1

ORLISTAT + QSYMIA+ LIRAGLUTIDE 3.0

ORLISTAT + CONTRAVE + LIRAGLUTIDE 3.0

ORLISTAT + QSYMIA + LIRAGLUTIDE 3.0 + INH SGLT2 25 %

20 % DE PESO

ESPACIO DEL TRATAMIENTO MEDICO DE LA OBESIDAD

Treatment Gap

+ Nuevos fármacos en desarrollo

Droga Macanismo Fase de estudio

Velneperit Neuropeptide Y5 subtype receptor antagonist

II completada

JNJ-16269110 MTP inhibitor II completada

TTP-435 AgRP inhibitors II completada

Beloranib MetAP-2 inhibitor II

Oxyntomodulin Dual agonist of GLP1R and GCGR

II

Zonisamide/bupropion

CA inhibitor/dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor

III

Tesofensine Triple monoamine reuptake inhibitor

III

Dov21947 Triple monoamine reuptake inhibitor

II

5-HT, 5-hydroxytryptamine; AgRP, Agouti-related protein; β3, beta-3; CA, carbonic anhydrase; DGAT-1, diglyceride acyl transferase 1; FDA, US Food and Drug Administration; GCGR, glucagon receptor gene; GLP-1, glucagon-like peptide 1; GLP1R, glucagon-like peptide Ireceptor; μ, mu; MetAP-2, methionine aminopeptidase 2; MTP, microsomal triglyceride transfer protein

EL SER HUMANO ES UN SAPROFITO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL

TRES TRILLONES DE MICROBIOS

► 1000 especies

-Procariotas Bacteria Bacteroidetes/ FirmicutesArchaea Methanobrevibacter

smithii

Eckburg PB et al. Diversity of de human intestinal microbial flora. Science. 2005 ; 308 (5728):1635-38.

Firmicutes intestinales

Polisacáridos Indigeribles (Fibras y Mucinas)

H2

(-)

Energía

Metano

M Smithii (Archaea)

Monosacáridos + SCFA

Turnbaugh, PJ et al. Nature. 2006; 444 (7122): 1027-31.

ob/ob ob/+ +/+ Libres de gérmenes

+/+

ob/ob

obesodelgado

ObLn

Dieta LF-HPP: baja en grasa-alta en polisacáridos de vegetales.

Ln ch

Ob ch

Dieta: LF-HPP

Ob ch : Menor aumento de la adiposidad que el Ob (similar a Ln o Ln ch)

Dieta HiSF-LoFV: alta en grasas saturadas, baja en frutas y verduras Dieta LF-HPP: baja en grasa-alta en polisacáridos vegetales.

Conclusión: Las interacciones modificables y transmisibles entre la dieta y la microbiota influyen en la biología del hospedador.