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Neoadyuvancia en carcinoma de páncreas
Dr. Antonio Cubillo Gracián Coordinador Unidad de Tumores Digestivos CIOCC
acubillo@hmhospitales.com
Panticosa. Junio 2014
¿Cómo? Y ¿Cuándo?
1. Breve recordatorio.
2. Visión personal de la neoadyuvancia.
3. Ensayo Neoadyuvancia CIOCC
4. Perspectivas futuras
1.Breve recordatorio
T1
VMS
AMS
Duodeno
T3
T4
A. Esplénica
A. Hepática común
N1
2. Visión personal de la neoadyuvancia
Concepto de resecabilidad
1. In the eye of the beholder. Radiologically and technically resectable…
Irresecable : 1. afectación >180º AMS o tronco celiaco.
2. Afectación de VMS o porta no reconstruible
3. Afectación aórtica.
4. Metástasis a ganglios más allá de campo de resección
2. Borderline en relación con el paciente
1. Hallazgos sugestivos, no diagnósticos de metástasis.
2. Comorbilidades o estado general.
Conceptos quirúrgicos
¡Ojo!. Resección-recontrucción de AMS 5 veces más de mortalidad
perioperatoria y doble de riesgo a un año por recurencia o morbilidad.
No así en VMS.
Si vasos libres 77% de R0
Envuelve SMV-PV 70%
SMA 38%
Grupos:
1. Resecables . R0 frecuente.
2. Borderline. No se toca SMA pero riesgo de R1 y pobre
supervivencia
3. Resección de SMA o deja tumor macroscópico
Algunas ideas clave
1. Conversión en 40% de pacientes con
LAPC.¿Criterios?
2. El porcentaje de respuestas al menos tan
alto como en enfermedad metastásica.
3. De los pacientes, 30% desarrollaran
enfermedad metastásica en los 3-4
primeros meses de tratamiento sistémico
4. La QT-RT no parece añadir ningún beneficio
adicional a la QT. LAP07 fase III.
5. Reciben QT adyuvante completa un 50%,
incompleta un 30% y nada un 20%*
*Con gemcitabina y en ensayo (SPAC)
y 70% han recaido a los 3 años
Phase III LAP07 Chemoradiotherapy
Offers No Advantage in LAPC
442 LAPC pts 4 meses de
quimioterapia
Gem/Gem-Erl
Continuan
quimioterapia
Quimio-
radioterapia
(54Gy)
Objetivo: supervivencia global
Phase III LAP07 Chemoradiotherapy
Offers No Advantage in LAPC
La posible excepción del DPC4 intacto
- No documented metastatic disease
uncommonly showed loss of Dpc4
expression (22%)
- Extensive metastatic burden (100s to
1,000s) in which the rates of Dpc4 loss
approached 75%.
Un 15% de pacientes fallecen de
enfermedad localizada.
¿Más beneficio de la RT?
Preoperative Folfirinox, Radiation Therapy for Resectable
Adenocarcinoma of the Pancreas
Dose intensity*
Total number of cycles 146
Number of cycles at full dose 121 (83 %)
Number of cycles at reduced dose 25 (17 %)
Number of cycles delayed by ≥ 1 week 13 (9 %)
5-Fluorouracil dose intensity 98 %
Irinotecan dose intensity 95 %
Oxaliplatin dose intensity 98 %
Datos en neoadyuvancia gem-abraxane y Folfirinox
- Gem-abraxane. CIOCC 16 pts , GAIN-1 32 y, McKenzie 25.
- Folfirinox. Hosein 18 retrospectivos.
Folfirinox
Más de la mitad realizan todo el tratamiento.
- Objetivo en localmenta avanzados:
Que reciban la mejor quimioterapia y que se lleguen a resecar, sí es posible.
- Objetivo en los resecables:
Que se resequen y reciban la mejor quimioterapia.
Objetivos para máximo beneficio
- Gem-abraxane - ABI-007-PANC-003 Phase III Adyuvancia nab-paclitaxel plus
gemcitabine vs gemcitabina. DFS
- NeoPAN 01-2013 Phase II neoadyuvancia Gem-abraxane.
- RTOG 1201 LAPC gem-nab-p IMRT63Gy or 50,4Gy or more chemo.
- Folfirinox - Estudio adyuvancia con mFolfirinox vs gemcitabina ( sin bolo 5-FU) ( PRODIGE
24-ACCORD) 490 pacientes. Objetvo: DFS .
- Neoadyuvancia en borderline resecables fase II, US intergroup. MFolfirinox-QT-
RT-surgery.
2019-2020 datos de adyuvancia. ¿ Vamos a esperar a…?
Ensayos en marcha
Enfoque personal
• Resecable:
– ¿Cirugía + quimioterapia adyuvante? o quimioterapia neoadyuvante
• Localmente avanzado
– Quimioterapia y, si es posible, cirugía.
• Avanzado:
– Quimioterapia y…
- ¿Y a quien RT?
- Necesito descanso.
- DPC4 intacto
- ¿Margen + o N+ tras cirugía?
3.Estudio CIOCC en
neoadyuvancia
PRE-TREATMENT ASSESMENT
TREATMENT POST-
TREATMENT ASSESMENT
SURGERY
POST SURGERY
EVALUATION AND FOLLOW
UP
PET/CT
Elastography
Biopsy for
IHC study
Blood check
Ca 19.9
H&P
ABRAXANE
125mg/m2
GEMCITABIN
E 1000mg/m2
D1,8,15 q28
X
2 CYCLES
PET/CT
Elastography
Blood check
Ca 19.9
H&P
PET/CT
scan
Ca 19.9
Adjuvant
treatment
Surgical
specimen for
IHC study
STUDY SCHEMA
16 Patients enrolled
Figure 1. Study Diagram
16 patients signed informed consent and started treatment
15 patients completed treatment
13 patients did not progress
12 patients underwent surgery
1 patient was R1 resection(pancreatic ductal adenocarcinoma)
11 patients were R0 resection
2 patients were neuroendocrine tumors (NET)
9 patients were pancreatic ductaladenocarcinoma (PDA)
1 patient presentedliver progression and
not complete treatment
2 patients had PDin re-evaluation end
of treatment
1 patient was inoperable for
heart comorbidity
Figure 2: Waterfall plot with % change of CA19.9, PET and elastography
PD patients1, 2 and 3GRT 3 patients 4 and 5GRT 2 patient 6GRT 1 patients7 to 12GRT 0 (pCR) patient 13
PD GRT3 GRT2 GRT1 GRT0
Figure 2: Waterfall plot with % change of CA 19.9, PET and elastography
Progressive disease 3
No surgery because heart
comorbidity
1
Surgery 12
Neuroendocrine tumor 2
Adenocarcinoma 10
GRT 0 1
GRT 1 6
GRT 2 1
GRT 3 2
Table 3: Clinical response of patients (n=16)
GRT- 0 : Compl e t e Re sponse . GRT- 1: I mpor t a nt pa r t i a l
r e sponse ( onl y si ngl e c e l l s or c e l l gr oups) ; GRT- 2 : P a r t i a l
r e sponse but l a r ge r e si dua l t umor ; GRT- 3 : Low/ no r e sponse .
Ex t e nsi v e r e si dua l c a nc e r .
-Analysis of residual tumors showed a marked disorganized collagen with a very low
density of cancer associated fibroblasts (CAF), which was not observed in untreated or
treated with conventional chemoradiation groups. The co-clinical study in transgenic
mice of PDA showed that these effects are specific to nab-paclitaxel. Softer tumors.
-¿Qué más lecciones?
1.Discrepancia entre imagen morfológica ( RECIST) y funcional ( PET, CA 19-9,
elastografía). Estroma quiescente oligocelular.
2. Tres pacientes tuvieron una progresión rápida. Grupo resistente.
3. Elastografia ( blandura del tumor) se correlaciona con CA 19-9 y PET.
4. Actividad importante. 70% de respuestas patológicas, se justifican nuevos estudios.
Stromal Disrupting Effects:
Untreated Chemo + Radiotherapy Nab-paclitaxel
20 x
40 x
Long and organized collagen fibers around tumor glands
Amorphous matrix in desmoplastic and tumor regression areas
SMA (red)/ Vimentin (green) / Double staining (yellow)
A
B
C
Clasificación de Ryan. AJCC versión 7
Pancreatic adenocarcinoma. Infiltration of peropancreatic adipose tissue
4.Perspectivas futuras
¿Qué ocurrirá a partir de ahora? 1. Enorme desarrollo de las combinaciones* con gemcitabina-abraxane que
irán presentando resultados en enfermedad metastásica.
3. Ensayos que se interpretarán como no concluyentes en neoadyuvancia y
conclusiones muy lejanas en adyuvancia.
2. ¡Ojo con los ensayos con manejo clínico subóptimo en pacientes con
enfermedad localmente avanzada!
3. Una predicción:
-Localmente avanzado : QT 3-4 meses ( La mejor se utilizará) más
respuestas más cirugías ( alguna curación). ¿Hueco de la RT?
-Metastásico: -¿ Llegaremos a cirugía de metástasisis?
- No vamos a conseguir, de momento, curación.
4. Medicina personalizada*
¿ Qué combinación triunfará?.
1. PSCA Target.
2. TH-302 ( zonas de hipoxia)
3. MEK-inhibitors Retina
4. Anticuerpos anti Notch pathway) ¡Mis favoritos!
5.Virus modificados…
Atractivos para combinar con QT
Gem-abraxane
Notch Pathway
• Ligands
- DLL1, 3, 4
- JAG1, 2
• Receptors
- Notch1, 2, 3, 4
• The Notch pathway governs stem cell self-renewal
and differentiation in development of many organs
• DLL4 is known to be required for embryonic
development
• The Notch pathway is activated in multiple cancers
1Cubillo A, 2Jameson M, 3Grande E, 4Cooray P 5Parnis F, 6Grimison P,, 7Jeffery M, 8Stagg R, 8Dupont J, 8Yen J, 9Tebbutt N
1START, Madrid, Spain; 2Waikato Hospital, Hamilton, New Zealand; 3Ramon y Cajal Hospital, Madrid; Spain; 4Box Hill Hospital, Box Hill, Australia; 5Adelaide Cancer Centre, Adelaide, Australia; 6Sydney Cancer Centre, Sydney, Australia; 7Christchurch Hospital, Christchurch, New Zealand; 8OncoMed, Redwood City, CA; and 9Austin Hospital, Heidelberg, Australia.
A Ph1b Study of the Anti-Cancer Stem Cell Agent
Demcizumab (DEM, anti-DLL4) and Gemcitabine (GEM)
with or without Paclitaxel Protein Bound Particles (nab-
paclitaxel) in Patients with Pancreatic Cancer Cubillo A, Jameson M, Grande E, Cooray P Parnis F, Grimison P,Jeffery M,
Stagg R, Dupont J, Yen J, Tebbutt N
Demcizumab (DEM) is a humanized IgG2 antibody that blocks DLL4. In
minimally passaged human tumor xenografts,…
ASCO GI 2014 San Francisco
36
Gracias
Dr. Antonio Cubillo
Director Unidad de Tumores Digestivos
CIOCC
acubillo@hmhospitales.com
TT
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