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La visión de un bioquímico: Dinámica de los virus, desde el individuo infectado a la epidemia
Esteban Domingo
Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”(CSIC-UAM), Cantoblanco (Madrid)
edomingo@cbm.csic.es
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona
Centro de Astrobiología (CSIC-INTA),Torrejón de Ardoz (Madrid)
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¿Qué son los virus?
Partículas infecciosas transmisibles compuestas por una o más moléculas de ácido nucleico (el material genético), rodeadas de proteína y a veces, además, de lípidos y azúcaresSolamente se multiplican dentro de una célulaTienen dos de las propiedades características de la vida: replicación y capacidad de evolución. Las otras son metabolismo y compartimentación
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RV
Ebola
20 nm
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Domingo, E. Virus as Populations, 2nd ed. Elsevier, 2020
An infected organism may contain 1010 to 1012 infectiousparticles at any given time
108 virus particles in 1 ml sea water
1031 – 1032 virus particles in the biosphere (200 million tons of C)
10 times more virus particles than cells
1023 infections per second; 1-10 min to copy a viral genome
Virus diversity and abundance
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CELL INTERIOR
VIRUSGENOME
REPLICATION
VIRUS GENEEXPRESSION
PROGENYGENOMES
VIRUSSTRUCTURAL
PROTEINS
INFECTINGVIRUS
ASSEMBLY
RELEASEOF GENOME
RECEPTORS,CORECEPTORS
PROGENYVIRUS
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CONSENSUS
MUTANTSPECTRUM
**
* ** *
** *
**
*
* **
* *
**
*
*
*
*
* ** *
~10-4 mut / nt copied
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A seemingly randomdistribution of genomesmay hide subpopulationsdiscernible bybioinformaticprocedures [partitionanalysis of quasispecies(PAQ); quasispeciesevolution, network-basedtransmision inference(QUENTIN)]
Baccam et al. Bioinformatics 17: 16-22, 2001Skums et al. Bioinformatics 34:163-170, 2018
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Page and Nowak, J.Theor. Biol. 219:93-98,2002Domingo and Schuster, Curr. Top. Mcrobiol. Immunol. Vol. 392, 2016
Emphasis inmutation
Error Threshold
No mutationinvolved
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El tratamiento matemático de las infecciones víricas tiene dos niveles principales:
Infección individual con énfasis en mutación
Transmisión y expansión epidémica, con participación de parámetros poblacionales
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Intra-host heterogeneity
Experimental evolution
Molecular cloning-Sanger sequencing20-100 seq. per genomic región
Deep sequencing10,000-50,000 seq. per genomic region
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Cell culture system: Jc1 (J6, JFH-1 chimera, genotype 2a)-Huh-7.5 (human hepatoma cell line)
Long-term HCV evolution in a constant environment
p0 p1 p2…
1 passage ~ 3-4 days
C GlucNS2 NS3 4A 4B 5A 5BHCVcc (Genotype 2a)
E1 p7E25’UTR 3’UTR
GDDJ6 JFH-1GNN (Control -) GNN
From Charles Rice
… … … p15 p30 p45 … p60 … p80 … p100
HCVcc p0
… … … p15 p30 p45
… p60 … p80 … p100GNN p0
… … … …
… … … …
p125 p150 p175 p200
p125 p150 p175 p200
HCVcc GNN
105
104
103
102
10
106
107108
… … … p15 p30 p45 … p60 … p80 … p100
HCVcc
0 10 20 30 40 50 60 70 9080 100
p0
… … … p15 p30 p45
… p60 … p80 … p100GNN p0
Vira
l tite
r (TC
ID50
/ml)
110 120 130 140 150 160 170 190180 200
… … … …
… … … …
p125 p150 p175 p200
p125 p150 p175 p200
Passage number
Fitness gain
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HCV adapted to the cellular environment
Moreno et al. J. Virol. 91(10): e02505-16, 2017
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Moreno et al. J. Virol. 91(10): e02505-16, 2017
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Quasispecies theory emphasizes that any possible equilibriumis metastable because it is continuously perturbed bymutational input. The mutant distribution itself is part of theenvironment, and it changes constantly. This molecularmechanism renders evolution unpredictable, it precludes studyof viruses in the absence of selection, and it provides apermanent level of heterogeneity. The mechanisms to maintaininternal instability may have evolved to ensure preparedness toconfront environmental changesThese results reinforce the need to apply multi-epitopicvaccines and broad (combined) antiviral treatments, in linewith Paul Ehrlich (1913) and David Ho (1995): “Hit early andhard”
INTERPRETATION OF ABSENCEOF POPULATION EQUILIBRIUM
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High mutation rates10-3 to 10-5 subst./nt
~106-fold higher than for cellular DNA
Rapid genome replication and high virus turnoverin infected hosts
Principles of Darwinian evolutionReproduction with genetic variationCompetitionSelection
Intra-population interactions: complementationand interference
Bottleneck events
Basis of quasispecies dynamics of RNA viruses
Extensions:Cellular communities (tumor cells, eukaryotic parasites, bacteria)and prions
Domingo, Sheldon, and Perales, 2012 MMBR 76:159-216
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La teoría de cuasiespecies aplicada a virus tiene como característica principal que la mutación (el cambio genético en general) es inherente al propio proceso de replicación
Una de las implicaciones de la dinámica de cuasiespecies es la vulnerabilidad frente a aumentos de la tasa de error: la transición hacia la “catástrofe de error” o violación del “umbral de error”
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Domingo, E., Sheldon, J., Perales, C., MMBR, 2012
Lethal defection: interference by RNA replication-competent defectivegenomes is involved in virus extinction
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Extinction of HCV
Decrease of specificinfectivity precedes extinction. A virus isconsidered extinctwhen no intracellular and extracellularinfectivity and viral RNA are detected, including after blindpassages in absenceof drug
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Base pairing behavior of nucleotide analogues
Domingo, E. Virus as Populations, 2nd ed. Academic Press, Elsevier, 2020
5-Fluorouracil
Favipiravir
Ribavirin
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Favipiravir.svghttps://commons.wikimedia.org/wiki/File:Favipiravir.svg
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Los espectros de mutantes que conforman las cuasiespecies víricas representan la primera fase en el proceso de diversificación de virus en la naturaleza
La multiplicación de los virus en varios hospedadores susceptibles (originando brotes de enfermedad, epidemias y pandemias) se trata en un segundo grupo de ecuaciones que describen la dinámica de transmisión y expansión, con puntos de solape con otros agentes patógenos
Hay conexiones entre cuasiespecies y dinámica de propagación de los virus
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Two phases of virus evolution
SHORT-TERMINTRA-HOST
QUASISPECIES
LONG-TERMINTER-HOST
PHYLODYNAMICS
Geoghegan J.L. and Holmes E.C. Genetics 210: 1151–1162, 2018
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Basic model of infection dynamics(Anderson, R.M., May, R.M., and Nowak, M.A.)
dx
dt= k – ux – βxy
dy
dt= y (βx – u – v)
R0 = β
u + v•
k
u
R0 = Basic reproductive ratio
+ +
k
u u + v u + v u + v
β
x y y y
-
x
x
R0 ( ) > R0 ( ) x
-
• Low probability of epidemiological isolation
• Isolation should be almost absolute to be effective
Permanent (sympatric species) or transient overlaps
Reservoir, potentially susceptible, and known spillover populations
Preferred habitats can feed the boundary and overlapping habitats
Number and duration of encounters affect Ro• General models can be applied to specific
viruses by including experimental parameter values
• Models calculate probabilities of emergence but emergences are unpredictable
Allen et al. J. Theor. Biol 260: 510 (2009); Kubiak et al. PLoS Comput. Biol. 6:1000947, 2010
Separate habitats, spatial heterogeneity
Overlapping habitats
Multi-component habitats
Vector-mediated virus trafficHost movements
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La dinámica de virus y sus vectores (animales, insectos), conjuntamente con factores sociológicos, ecológicos y ambientales, determinan la periódica emergencia y reemergencia de virus en la naturaleza. Durante las últimas décadas ha emergido en promedio un nuevo virus humano por año
Se considera que la gran mayoría de nuevos virus humanos tienen un origen zoonótico (notablemente primates, murciélagos, roedores, aves e insectos)
La emergencia de nuevos virus tiene aspectos de complejidad biológica, en el sentido de que es resultado de varios factores pero que no puede explicarse meramente por la “suma” de los factores
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Domingo, E. Virus as Populations, 2nd. ed. Academic Press, Elsevier, 2020
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VIRUS ADAPTABILITY
DEMOGRAPHIC CHANGES OF VIRAL HOSTS AND VECTORS
EMERGENCE
SOCIOLOGIC, ECOLOGIC,ENVIRONMENTAL FACTORS
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ADEQUATE USE OF ANTIBIOTICSAND ANTIVIRAL AGENTS, MULTIVALENT VACCINES
NEW ANTIVIRAL STRATEGIES
INFECTIOUS DISEASE CONTROL
GLOBAL SURVEILLANCE AND INFORMATION.APPLICATION OF NEW SEQUENCING TECHNIQUES,
BIOINFORMATICS TOOLS , AND THEORETICAL MODELS.STRONG POLITICAL ACTION TO SOLVE THE ORIGINS OF
POVERTY, SOCIAL UNREST AND ENVIRONMENTAL DETERIORATION
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La persistencia de los virus en la biosfera se debe en buena parte a su poder de adaptación a ambientes cambiantes (a distintos hospedadores, a distintos tejidos y órganos dentro del mismo organismo, etc.). La adaptación se asocia a cambios genéticos continuos que son inherentes a su maquinaria de replicación
La teoría de cuasiespecies consideró por vez primera el error de copia como parte de la replicación, ha ayudado al entendimiento de los mecanismos de adaptación de los virus y ha inspirado nuevos abordajes para combatirlos, como es la mutagénesis letal
RESUMEN (I)
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La generación de diversidad genética en una población de virus durante su replicación se describe mediante la ecuación de producción de copias erróneas (cuasiespecies)
La existencia de un umbral de error es la base de la mutagenesis letal como estrategia antiviral
La expansión de virus a nivel epidemiológico tiene un tratamiento matemático en el que intervienen parámetros poblacionales y factores de transmisión
Queda mucho por investigar a nivel teórico y experimental en la conexión entre cuasiespecies y epidemiología de virus
RESUMEN (II)
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Julie SheldonElena MorenoI. de la Higuera
Carlos Briones Jordi Gómez Josep QuerJosep GregoriMaría E. Soria Nuria VerdaguerCristina Ferrer-Orta
Pablo GastaminzaVictoria CastroAurora SánchezAntonio MadejónJavier García-Samaniego
Celia Perales, Ana Isabel de Ávila, Isabel GallegoCarlos García-CrespoBrenda Martínez -GonzálezPatricia Martínez-BarragánSoumaya Khalfaoui
Estela Escribano-RomeroJuan Carlos Sáiz
Belén BorregoAlejandro Brun
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