polimorfismos en factores relacionados con angiogenesis
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Polimorfismos en factores relacionados con angiogenesis como factores predictivos en pacientes
con cancer de pulmon no escamoso metastatico tratados con Carboplatino-Paclitaxel y Bevacizumab:
resultados finales estudio ANGIOMET GECP
Bartomeu Massutí Sureda1, Eloisa Jantus Lewintre2, Jose Luis Gonzalez Larriba3, Delvys Rodriguez-Abreu4, Oscar Juan5, Manuel Domine6, Mariano Provencio Pulla7,,Javier de Castro8,
Rafael Rosell9, Carlos Camps2
1, Hospital General Universitario Alicante, 2. Hospital General Universitario Valencia, 3. Hospital Clinico Universitario San Carlos Madrid, 4. Hospital Insular Universitario Canarias, 5. Hospital
Universitario La Fe Valencia, 6. Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz Madrid, 7. Hospital Universitario Puerta de Hierro Madrid, 8. Hospital Universitario La Paz Madrid, 9.
Institut Catala d ´Oncologia Badalona
Conflictos de interés
B. Massutí: receptor compensaciones Roche, Sanofi, Amgen, Boehringer-Ingelheim, BMS, AbbVie
Financiación del ensayo:– Roche España– Fondos propios del GECP
ANGIOMET: Antecedentes y fundamentos
La asociación de Bevacizumab a Carboplatino y Paclitaxel (CPB) para el tratamiento de pacientes con Cáncer de Pulmón Avanzado no escamoso supone un incremento en la supervivencia con una mediana superior a los 12 meses
Se observa una amplia variabilidad en la eficacia terapéutica entre los diferentes pacientes que comporta diferencias en tasa de respuesta y resultados del tratamiento
La diana terapéutica del Bevacizumab es la angiogénesis, un proceso no directamente neoplásico extremadamente complejo y sujeto a múltiples vías de regulación e interacciones
Se han investigado un elevado número de potenciales factores predictivos/pronósticos para el uso de Bevacizumab y otros antiangiogénicos sin resultados concluyentes o reproducibles
Imagen modificada de Hicklin, D. J. et al. J Clin Oncol; 23:1011-1027 2005
ANGIOMET: Hipótesis
Bevacizumab es un anticuerpo que bloquea el ligando VEGF
En las vías de regulación de la angiogénesis mediada por el VEGF tanto los ligandos como los receptores son relevantes y pueden ser determinantes en la eficacia terapéutica del Bevacizumab
Los polimorfismos (SNPs) pueden modificar los niveles o funcionalidad de factores pro/antiangiogénicos en el entorno tumoral y podrían tener un impacto pronóstico o predictivo para el resultado terapéutico en caso de utilización del Bevacizumab
ANGIOMET: Objetivos del estudio
ANGIOMET: estudio exploratorio en pacientes con CPNM avanzado con histología no escamosa tratados en primera línea con CPB para analizar la correlación entre mediadores angiogénicos y la respuesta al tratamiento y resultados terapéuticos.
Objetivo primario: Supervivencia libre progresión
(SLP/PFS) Objetivos secundarios:
Supervivencia global (SG)Tasa Respuesta(RR) (RECIST)Perfil efectos secundarios - Toxicidad (CTCAE)
ANGIOMET: Plan terapéutico
Pre-treatment
Analysis of 10 SNPs in angiogenic genes by RT-PCR
DNA extraction from leukocytes
ANGIOMET: Carácterísticas de los pacientes
202 incluidos; 201 reciben tratamiento Mediana edad (rango): 62 años [54-67] Sexo: 139 H (69%); 62 M (31%) Histología: 89% Adenocarcinoma Estadio: III – 2%; IV - 98% Hábito tabáquico:
No fumador: 15% Ex fumador: 45% Fumador activo: 40%
Performance status: 0: 24% 1: 72% 2: 4%
ANGIOMET: Localizaciones metastáticas
Frequency (%)0
10
20
30
40
50
60
70
Lymph nodeLungBonePleuraAdrenalLiverBrainOther
ANGIOMET: Tratamiento administrado
Mediana número ciclos/paciente: 532 p recibieron < 3 ciclos (16%)97 p (48.3%) completaron 6 ciclos y
continuaron tratamiento con Bevacizumab mantenimiento
ANGIOMET: Tasa respuesta
10,1
39,3
50,3
1
Response rate (%)
ProgressionStable diseasePartial responseComplete response
ANGIOMET: SLP/PFS
Time (months)
3624120
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Mediana SLP/PFS: 8,6 meses (7,5-9,6).6 m PFS: 74,3 %1 a PFS: 30,0% 2 a PFS : 9,3%
Mediana SLP/PFS: 8,6 meses (7,5-9,6).6 m PFS: 74,3 %1 a PFS: 30,0% 2 a PFS : 9,3%
ANGIOMET: SG
Mediana f-u: 19.6 mMediana supervivencia: 14,7 m (12,3-17,1).6-m sup: 79,5%1-a sup:56,8% 2-a sup:27,8%
Mediana f-u: 19.6 mMediana supervivencia: 14,7 m (12,3-17,1).6-m sup: 79,5%1-a sup:56,8% 2-a sup:27,8%
ANGIOMET: Análisis SNPs
Gene SNP AlleleVEGFR1 (FLT1) rs7996030 G>A
VEGFR1 (FLT1) rs9582036 A>C
VEGFR2 rs9582036 A>C
VEGFR2 rs2071559 A>G
VEGFR2 rs870377 A>T
VEGFA rs3025039 C>T
VEGFA rs833061 C>T
VEGFA rs2010963 G>C
KRAS rs12813551 T>C
KRAS rs1055980 G>A
Coding sequence5’UTRPromoter 3’UTR
rs12813551
rs1055980KRAS
ANGIOMET: SNPs y PFS
SNP Frecuencia Frecuencia HR p
VEGFR1 7996030 GG: 57% AA+AG: 43% 1.050 0.792
VEGFR1 9582036 AA+AC: 90% CC: 10% 1.978 0.019
VEGFA 3025039 TT+CT: 28% CC: 72% 1.292 0.294
VEGFA 833061 CT+TT: 74% CC: 26% 1.543 0.033
VEGFA 2010963 CC: 7% GG+CG: 93% 1.348 0.477
VEGFR2 2071559 AA: 27% GG+AG: 73% 1.382 0.121
VEGFR2 870377 AA: 5% TT+AT: 95% 1.319 0.481
KRAS 10842513 CC: 85% TT+CT: 15% 1.289 0.303
KRAS 12813551 TT: 39% CC+CT: 61% 1.001 0.997
KRAS 1055980 CC: 43% TT+CT: 57% 1.066 0.729
ANGIOMET: Polimorfismo VEGFR1 9582036
Time (months)
3624120
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
AA+AC
CC
VEGFR19582036
HR: 1.978; p=0.019
ANGIOMET: Poliformismo VEGFA 833061
Time (months)
3624120
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
CT+TT
CC
VEGFA833061
HR: 1.543; p=0.033
ANGIOMET: Conclusiones clinicas
La utilización del tratamiento con CPB en este estudio multicéntrico en pacientes con CPNM no escamoso alcanza tasa de respuesta objetiva del 51%, con una tasa de control de la enfermedad a los 3 meses del 90%
Los pacientes tratados con CPB obtuvieron una mediana SLP/PFS de 8.6 meses, con una mediana de supervivencia de 14.7 meses y una probabilidad de supervivencia al año del 56.8% y a los 2 años del 27.8%
ANGIOMET: Conclusiones factores predictivos
Los niveles basales bajos (<mediana) de VEGF circulante se asocian con incremento significativo de SLP/PFS (p=0.04 ) y una tendencia a incremento en la supervivencia (p=0.10) pero no con la tasa de respuesta. (Datos no mostrados)
Los SNPs VEGFR1 rs9582036 (CC), VEGFA rs833061 (CC), se correlacionan con peores resultados terapéuticos en pacientes tratados con Bevacizumab
Los SNPs que modifican los niveles de factores angiogénicos podrían ser útiles como biomarcadores para pacientes con Cáncer de Pulmón no Microcítico tratados con antiangiogénicos
ANGIOMET: Agradecimientos
• A todos los pacientes y familiares• A Carlos Camps y Eloisa Jantus por la colaboracion en el diseño del estudio• A Francisco Martinez Ruiz por el analisis estadistico• Al staff del Grupo Español de Cancer de Pulmon (Eva Pereira, Maria Fernandez) • Al equipo del Laboratorio de Oncologia Molecular del Consorcio Hospital General
Universitario Valencia (E. Jantus, C. Camps)• A todos los centros participantes miembros del GECP, oncologos medicos (20
centros)• A todos los investigadores, co-investigadores, enfermeras de investigacion, data
managers y miembros de los equipos locales de investigacion clinica• A Roche España por la financiacion del estudio
ANGIOMET: Centros participantes
Hospital General Universitario Alicante (B.Massuti, JL Marti Ciriquian, R. Montoyo)Hospital Clinico San Carlos Madrid (JL Gonzalez-Larriba, J. Puente) Hospital Insular Gran Canaria (D. Rodriguez-Abreu)Hospital Universitario La Fe Valencia (O. Juan)Hospital General Universitario Valencia (C. Camps, E. Jantus, A. Blasco )Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz Madrid (M. Domine)Hospital Universitario Puerta de Hierro Madrid (M. Provencio)Hospital Arnau de Vilanova Valencia (J. Garde)Hospital Gregorio Marañon Madrid (R. Garcia Gomez)Hospital Dr. Peset Valencia (I. Maestu)Hospital Universitario Quiron Madrid (R. Perez-Carrion) Hospital Universitario Miguel Servet Zaragoza (A. Artal)Clinica Rotger Palma de Mallorca (C.Rolfo, A. Arrivi)Hospital Universitario La Paz Madrid (J de Castro)Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca (J. Terrassa, M. Guillot, R. Marse))Hospital Universitario Canarias (J. Oramas)Hospital Provincial Castellon (R de las Peñas)Hospital Nª Sra de la Candelaria Tenerife (L. Ferrera)Hospital General Elche (N Martinez Banaclocha)Hospital General de l´Hospitalet (O. Serra)Institut Catala d´Oncologia Badalona (R. Rosell)
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