PERMEABILIDAD INTESTINAL · 2020. 10. 28. · ─ transporte pasivo sustancias lipofílicas e hidrofílicas de pequeño tamaño difunden ... Capa hidrófoba Anclaje mucus Células

1

Curso Avanzado Microbiota y Salud Intestinal

PERMEABILIDAD INTESTINAL

Dra. Mª Dolores de la Puerta

EPITELIO INTESTINAL: preepitelial

• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL

ELEMENTOS DETERMINANTES

– ácido clorhídrico

destruye microorganismos y toxinas antes de llegar al intestino

– enzimas digestivos

• digestión alimentos

• destruyen tóxicos potenciales

– sales biliares

• bactericidas y alcalinas

• impide crecimiento patógenos

• digestión grasas

EPITELIO INTESTINAL: preepitelial

• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL

ELEMENTOS DETERMINANTES

– anticuerpos IgA - IgM

• previenen adherencia, multiplicación y colonización de

microorganismos patógenos

• neutralizan toxinas bacterianas, bloqueando su interacción

con el epitelio

• bloquean absorción antígenos

– lisozima y lactoferrina

inhiben crecimiento y adherencia de patógenos

EPITELIO INTESTINAL: preepitelial

• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL

ELEMENTOS DETERMINANTES

– capa de mucus

doble capa que tapiza todo el epitelio intestinal

• capa interna

capa trabada, de anclaje y barrera

firmemente adherida al epitelio

compuesta por glucoproteínas (mucinas) y glucolípidos

prácticamente estéril

alberga: bacteriocinas, defensinas…

EPITELIO INTESTINAL: preepitelial

• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL

ELEMENTOS DETERMINANTES

– capa de mucus

doble capa que tapiza todo el epitelio intestinal

• capa externa

hidrofílica, mas laxa

alberga: microbiota, IgA, AGCC, enzimas (glicoamilasa,

sacarasa, maltasa, lactasa), nutrientes, bacteriocinas,

péptidos trifoliados…

protege y mantiene integridad mucosa

EPITELIO INTESTINAL: preepitelial

• BARRERA PREEPITELIAL O LUMINAL

ELEMENTOS DETERMINANTES

– microbiota saprofita

• barrera frente a patógenos: exclusión competitiva,

competencia por nutrientes, síntesis de bacteriocinas,

estabilización del pH sintetizando ácidos grasos de

cadena corta…

• contribuyen a la normal digestión de los alimentos:

fermentación de los hidratos de carbono, sacarolisis de la

fibra alimentaria, proteolisis proteínas…

• funciones inmunitarias, metabólicas, endocrinas, SNE…

EPITELIO INTESTINAL: epitelial

• BARRERA EPITELIAL

ELEMENTOS DETERMINANTES

– epitelio intestinal

enterocitos

Y… céls caliciformes, céls Paneth, céls M de las placas de

Peyer, céls neuroendocrinas o de Kultschitzky, mastocitos,

linfocitos…

– uniones intercelulares

Tight Junctions

Y… Gap Junctions, Adherens Junctions, desmosomas y

hemidesmosomas

EPITELIO INTESTINAL: epitelial

• BARRERA EPITELIAL

ELEMENTOS DETERMINANTES

– GALT / MIS, sistema inmune de mucosas

fenómenos de reconocimiento y tolerancia antigénica

• placas de Peyer

• linfocitos intraepiteliales

• folículos linfoides

• ganglios linfáticos mesentéricos

EPITELIO INTESTINAL: postepitelial

• BARRERA POSTEPITELIAL O HUMORAL

ELEMENTOS DETERMINANTES

– regulación neuroendocrina

coordina las respuestas de defensa secretora, motora,

inflamatoria, señalización neurotransmisores…

– sistema vascular

mantiene la irrigación vascular y la vitalidad de la mucosa,

aportándole nutrientes y oxígeno

EPITELIO INTESTINAL: postepitelial

• BARRERA POSTEPITELIAL O HUMORAL

ELEMENTOS DETERMINANTES

– sistema linfático

vehiculiza lo absorbido y permite la llegada de células

inflamatorias e inmunológicas

– sistema inmune

capta los antígenos, los procesa y pone en marcha los

fenómenos de respuesta inmunitaria

EPITELIO INTESTINAL: mec. transporte

• TRANSPORTE PARACELULAR

Paso de moléculas a través del

espacio entre dos células

epiteliales adyacentes

Supone el 85% del flujo total

Espacio intercelular tiene

una dimensión de 10-15 Å

Solutos >15Å = 3,5kDa (proteínas)

no pueden usar esta ruta

EPITELIO INTESTINAL: mec. transporte

• TRANSPORTE PARACELULAR

Regulado por tight junctions,

que regulan y limitan la

entrada de partículas

Son estructuras dinámicas,

implicadas tanto en la salud,

como en la enfermedad

Constituye una barrera efectiva

al paso de antígenos luminales

EPITELIO INTESTINAL: mec. transporte

• TRANSPORTE TRANSCELULAR

Transporte de solutos a través de la membrana del enterocito

Existen diferentes mecanismos:

─ transporte pasivo

sustancias lipofílicas e hidrofílicas

de pequeño tamaño difunden

a través de la capa bilipídica

membrana de los enterocitos

─ transporte activo

EPITELIO INTESTINAL: mec. transporte

• TRANSPORTE TRANSCELULAR

Transporte de solutos a través de la membrana del enterocito

Existen diferentes mecanismos:

─ transporte pasivo

─ transporte activo

mediado por transportadores

y diferentes mecanismos

(endocitosis, fagocitosis y

pinocitosis) permiten el paso de

moléculas > peso molecular:

iones, aminoácidos o det. antígenos

TRANSPORTE TRANSCELULAR

MECANISMOS DE

TRANSPORTE

TRANSCELULAR

PASIVO

- difusión pasiva

- osmosis

- ultrafiltración

- difusión facilitada

INTESTINO

barrera

selectivamente

permeable

MECANISMOS DE

TRANSPORTE

TRANSCELULAR

ACTIVO

- transporte activo primario

- endocitosis

- fagocitosis

- pinocitosis

INTESTINO

barrera

selectivamente

permeable

microbiota inflamaciónpermeabilidad

bacterias clave

¿Si hay billones de bacterias en

nuestra mucosa intestinal, por qué…?

…ni nos “atacan”?

…ni nos defendemos frente a ellas:

fiebre, inflamación, etc.?

¿Si hay billones de bacterias en

nuestra mucosa intestinal, por qué…?

Fuera de la luz intestinal estas mismas bacterias

causan severas reacciones inflamatorias, peligrosas

infecciones e incluso la muerte

ej. Bacteroides causa peritonitis fuera de la luz

intestinal

¿Si hay billones de bacterias en

nuestra mucosa intestinal, por qué…?

INMUNOTOLERANCIA

Microbiota intestinal Resistencia a la colonización

Mucus

• Protección epitelio

• Alojamiento microbiota

• Sustrato nutritivo

Estrato agua inmóvil Contribuye status hidratación

IgA secretora Barrera colonización patógenos

Bicarbonato Función tampón

Capa hidrófoba Anclaje mucus

Células mucosa intestinal Barrera mecánica

“Tight junctions” Barrera mecánica - permeabilidad

Linfocitos intraepiteliales Captación antígenos

GALT• Entrenamiento inmunológico

• Procesamiento de antígenos

• Inmunidad de la mucosa

MMC (complejo

mioeléctrico motor) Favorece transito

Sistema nervioso entérico

“cerebro intestinal”

• Influencia sobre motilidad

• Influencia secreción/absorción

Restantes mecanismos

anatómicosBarreras mecánicas

MUCUS

• MUCUS

capa que tapiza la pared intestinal

Está compuesto por principalmente por MUCINAS (glicoproteínas),

secretadas por las células caliciformes del epitelio de la pared intestinal

MUC2 es la mucina más importante del mucus

El intestino produce un promedio de 1 litro diario

Clásicamente ha sido visto por los médicos como signo de

enfermedad… por eso no se ha estudiado en profundidad hasta hace no

mucho tiempo

1.- Las células caliciformes de las criptas, forman las MUC2 (rojo)

2.- MUC2 se libera, asciende y expande para formar la lámina mas

interna de la capa de mucus

SÍNTESIS Y

RENOVACIÓN DE LA

CAPA DE MUCUS

3.- MUC2 una vez liberadas, expanden su volumen 100-1000 veces por

la capacidad de los glicanos de retener agua

Se van moviendo desplazando hacia la luz, empujadas por la síntesis de

nuevas moléculas

SÍNTESIS Y

RENOVACIÓN DE LA

CAPA DE MUCUS

4.- MUC2 se va “disolviendo” por la acción enzimática de la proteasas,

convirtiéndose en una capa mas difusa, que permite alojar a la

microbiota

SÍNTESIS Y

RENOVACIÓN DE LA

CAPA DE MUCUS

MUCUS

• MUCUS

capa que tapiza la pared intestinal

Es una capa doble:

– INTESTINO GRUESO las dos capas están muy desarrolladas:

• una interna con una función:

anclaje

protección: anticuerpos (IgA), péptidos antimicrobianos:

bacteriocinas, defensinas…

• otra externa donde están: bacterias, nutrientes (AGCC)…

(e).- células caliciformes secretando

mucinas.

(s).- capa interna de mucus

(o).- capa externa de mucus

Teñidos de naranja vemos los

microorganismos de la microbiota

En la capa interna apenas hay y en

la externa vemos muchos

estomagointestino

delgado

intestino

grueso

MUCUS EN APARATO DIGESTIVO

• RENOVACIÓN DEL MUCUS

MUCUS

La capa de mucus

se renueva de

dentro hacia afuera,

por acción de los

enzimas secretados por las bacterias

FUNCIONES

DEL MUCUS

MUCUS

• FUNCIONES DEL MUCUS

– “LUBRICAR”

favorecer el tránsito normal del bolo alimenticio

MUCUS

• FUNCIONES DEL MUCUS

– PROTECCIÓN

es un “escudo” o

BARRERA FÍSICA

A ver… ¿quién es el listo que dijo que podíamos

atravesar el mucus?

Las barreras físicas del organismo

¡¡¡NO SON ESCUDOS INERTES!!!

• FUNCIONES DEL MUCUS

– PROTECCIÓN

contiene elementos específicamente ANTIPATÓGENOS:

IgA

secretada por cels plasmáticas lam. propia

forma dimérica en el mucus

impide entrada antígenos

expulsa y neutraliza patógenos

bloqueando su adherencia

a la mucosa

MUCUS

Las barreras físicas del organismo

¡¡¡NO SON ESCUDOS INERTES!!!

A ver… ¿quién es el listo que dijo que podíamos

atravesar el mucus?

transporte IgA a través del epitelio

• FUNCIONES DEL MUCUS

– PROTECCIÓN

contiene elementos específicamente ANTIPATÓGENOS:

bacteriocinas

lactocidina, acidolina, acidofilina…

producidas por las bacterias

despolarizan memb y destruyen

pared celular de los patógenos

AGCC

mantienen pH ácido luz intestinal

MUCUS

Las barreras físicas del organismo

¡¡¡NO SON ESCUDOS INERTES!!!

A ver… ¿quién es el listo que dijo que podíamos

atravesar el mucus?

MUCUS

• FUNCIONES DEL MUCUS

– PROTECCIÓN

contiene elementos específicamente ANTIPATÓGENOS:

péptidos antimicrobianos:

α-defensinas

ß-defensinas

catelicidinas

BPI o proteína bactericida que

incrementa la permeabilidad

Las barreras físicas del organismo

¡¡¡NO SON ESCUDOS INERTES!!!

A ver… ¿quién es el listo que dijo que podíamos

atravesar el mucus?

MUCUS

• FUNCIONES DEL MUCUS

– PROTECCIÓN, también contiene:

ENZIMAS activos frente a comensales patógenos facultativos y

microorganismos patógenos verdaderos:

lisozimas - proteasas - fosfolipasas

MUCUS

• FUNCIONES DEL MUCUS

– APORTE DE NUTRIENTES

Microbiota degrada (glicosilación) las mucinas, produciendo

AGCC (butirato, acetato y propionato):

una importante fuente de energía y aporte de nutrientes para:

las propias bacterias

las células del epitelio de la pared intestinal

determinantes para el normal funcionamiento de muchas

rutas metabólicas

moduladores respuesta inflamatoria de la mucosa intestinal

MUCUS

• FUNCIONES DEL MUCUS

– APORTE DE NUTRIENTES

Microbiota degrada (glicosilación) las mucinas, produciendo

AGCC (butirato, acetato y propionato):

estabilizan pH del medio

intervienen en el metabolismo lípidos y ácidos biliares

favorecen la protonación del NH3

modulan la expresión de HDAC3

MUCUS

• FUNCIONES DEL MUCUS

– ANTIINFLAMATORIO

las glicoproteínas MUC2 del mucus:

• además de barrera física, proporciona señales anti-

inflamatorias a las células dendríticas, captadoras de

antígenos con capacidad de señalizar al sistema inmunitario,

para que reaccione… o no

• regula la producción de ß-defensinas

• interfiere la acción de las citoquinas proinflamatorias (IL1ß)

MICROBIOTA

INTESTINAL

Faecalibacterium prausnitzii Akkermansia muciniphila

bacterias muconutritivas suponen

el 8 - 10% de la microbiota

intestinal

Faecalibacterium prausnitzii Akkermansia muciniphila

Lactobacillus Bifidobacterium

BACTERIAS Y MUCUS

Capa externa: hábitat microbiota bacteriana comensal

Capa interna: barrera microbiana, manteniendo epitelio libre bacterias

se renueva desde el lado epitelial y se convierte en la

capa externa debido a las escisiones proteolíticas de las

proteasas

↑ proteolíticos = ↑ proteasas = destrucción mucus

BACTERIAS Y MUCUS

proteasas = destrucción mucus

Lactobacillus y Bifidobacterium no secretan proteasas, por lo que

intervienen en la normal renovación de la capa de mucus, protegiendo su

destrucción

Lactobacillus Bifidobacterium

Bifidobacterium adolescentis

MICROBIOTA SACAROLÍTICA

MICROBIOTA SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis

…pero también conocemos hoy la RELEVANCIA CLAVE de

determinadas especies, las KEYSTONE-SPECIES

siglo II d.C.

MICROBIOTA SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis

KEYSTONE-SPECIES

Bifidobacterium

adolescentis

facilita la degradación de los

oligosacáridos de cadena larga y

ramificada (almidón resistente)

↓

optimizando viabilidad y

rendimiento metabólico de

Faecalibacterium prausnitzii

↓

aumentando producción

de ac. butírico

MICROBIOTA SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis

CROSS-FEEDING:

importante mecanismo

de interacción

metabólica, entre

diferentes grupos

bacterianos

Bifidobacterium

adolescentis

Faecalibacterium

prausnitzii

acetato

MICROBIOTA SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis

CROSS-FEEDING es por ejemplo:

la utilización de acetato por bacterias productoras de butirato

(interacción que ocurre entre B. adolescentis y F. prausnitzii)

Este estudio evalúa la utilización de diferentes sustratos: glucosa,

almidón resistente, inulina y FOS, por cepas de ambos géneros,

seleccionado las combinaciones mas adecuadas para evidenciar el

fenómeno cross-feeding

M. SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis

cultivos mixtos (BA+FP) + almidón resistente → ↑ consumo de acetato

que es mas pobre en monocultivos BA

cultivos mixtos (BA+FP) + almidón resistente → ↑ producción butirato

que es menor en los monocultivos FP

los resultados demuestran la importancia del

cross-feeding Bifidobacterium adolescentis +

Faecalibacterium prausnitzii, para el rendimiento

metabólico final

M. SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis

CROSS-FEEDING B. adolescentis - F. prausnitzii

optimización del rendimiento metabólico

la degradación de la fibra prebiótica (AR) por B. adolescentis,

dio como resultado un ↑ en la producción de acetato,

lo que favorece (por cross-feeding) la capacidad de F. prausnitzii de:

- degradar la fibra prebiótica (AR)

- producir butirato

M. SACAROLÍTICA: Bf. adolescentis

ALMIDÓN

RESISTENTE

Faecalibacterium

prausnitzii

LACTATO

ACETATO

Eubacterium

halii

BUTIRATO

Bifidobacterium

adolescentis

Roseburia

hominis

oligo-mono

sacáridos↓ pH

asegura el

equilibrio de la

microbiota

metabolismo

directo

cross-feeding de los

productos intermedios de

degradación prebiótica

ruta metabólica indirecta

de síntesis de AGCC

HOMEOSTASIS

MEDIO

INTESTINAL

• ↑ producción AGCC

• estabilización funcional

• …

BACTERIAS MUCONUTRITIVAS

Faecalibacterium

prausnitziiAkkermansia

muciniphila

Faecalibacterium

prausnitzii

MICROBIOTA MUCONUTRITIVA

• Garantiza aporte energético a la mucosa del colon:

enzimas de Akkermansia muciniphila degradan mucus

→ forman ac. acético y oligofructosa

→ que F. prausnitzii transforma en ac. butírico

→ se libera a la luz intestinal

supone: 90% requerimiento energético del epitelio

10% requerimiento total del organismo

• Contribuye a la estabilidad funcional de las tight junctions

• Actividad antiinflamatoria: activa IL-10

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=n28MbsqPIaJ5LM&tbnid=02kGlxIa0zsV3M:&ved=0CAUQjRw&url=http://forumed.sante-dz.org/archive/index.php?t-10862.html&ei=GhKzU7n3CumksQSyzoCwDg&bvm=bv.70138588,d.d2k&psig=AFQjCNGWpuTeVFukIwv3vIpS9k08KfH7Tw&ust=1404330868313802

Faecalibacterium

prausnitzii

MICROBIOTA MUCONUTRITIVA

• Garantiza aporte energético a la mucosa del colon:

enzimas de Akkermansia muciniphila degradan mucus

→ forman ac. acético y oligofructosa

→ que F. prausnitzii transforma en ac. butírico

→ se libera a la luz intestinal

supone: 90% requerimiento energético del epitelio

10% requerimiento total del organismo

• Contribuye a la estabilidad funcional de las tight junctions

• Actividad antiinflamatoria: activa IL-10

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=n28MbsqPIaJ5LM&tbnid=02kGlxIa0zsV3M:&ved=0CAUQjRw&url=http://forumed.sante-dz.org/archive/index.php?t-10862.html&ei=GhKzU7n3CumksQSyzoCwDg&bvm=bv.70138588,d.d2k&psig=AFQjCNGWpuTeVFukIwv3vIpS9k08KfH7Tw&ust=1404330868313802

Akkermansia

muciniphila

MICROBIOTA MUCONUTRITIVA

• Trofismo estable capa mucus:

- estimula céls. caliciformes para síntesis glucoproteínas MUC

- sus enzimas degradan mucus

• Protección epitelio = función de barrera normal

- estabilidad permeabilidad

- protege frente a inflamación silente

• Modula neoglucogénesis

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=hC2UsUOgd3MlTM&tbnid=JULdq7wNJyBixM:&ved=0CAUQjRw&url=http://foodinaction.com/akkermansia-municiphila-une-bactrie-intestinale-marqueur-de-bonne-sant/&ei=FhOzU8ybEaqysQSSs4DACA&bvm=bv.70138588,d.d2k&psig=AFQjCNENcjw34AtOrxCv2Psd0DEjzk2bFQ&ust=1404331032195444

Akkermansia

muciniphila

MICROBIOTA MUCONUTRITIVA

• Trofismo estable capa mucus:

- estimula céls. caliciformes para síntesis glucoproteínas MUC

- sus enzimas degradan mucus

• Protección epitelio = función de barrera normal

- estabilidad permeabilidad

- protege frente a inflamación silente

• Modula neoglucogénesis

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=hC2UsUOgd3MlTM&tbnid=JULdq7wNJyBixM:&ved=0CAUQjRw&url=http://foodinaction.com/akkermansia-municiphila-une-bactrie-intestinale-marqueur-de-bonne-sant/&ei=FhOzU8ybEaqysQSSs4DACA&bvm=bv.70138588,d.d2k&psig=AFQjCNENcjw34AtOrxCv2Psd0DEjzk2bFQ&ust=1404331032195444

AKKERMANSIA MUCINIPHILA

G-, ovalada, no móvil, 0,6-1 m, anaerobia estricta

descrita en 2004 por el microbiólogo alemán Antoon Akkermans

bacteria mucolítica

coloniza mucosa gastrointestinal

BACTERIAS MUCONUTRITIVAS

• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…

es mucolítica y responsable del normal proceso de

RENOVACIÓN DE LA CAPA DE MUCUS

secreta mas de 61 (11%) proteínas

implicadas en la degradación

de la mucina

• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…

Tiene un papel sobre el sistema inmunitario, manteniendo la normal

TOLERANCIA A LA

MICROBIOTA

SAPROFITA

BACTERIAS MUCONUTRITIVAS

• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…

METABOLISMO

neoglucogénesis y transporte de glucosa

metabolismo ácidos grasos

obesidad

diabetes tipo 2

resistencia a la insulina

síndrome metabólico

BACTERIAS MUCONUTRITIVAS

• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…

METABOLISMO

obesidad y diabetes tipo 2

BACTERIAS MUCONUTRITIVAS

• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…

obesidad y diabetes tipo 2

Ratones alimentados HFD, administramos Akkermansia y se estudia:

barrera intestinal

homeostasis de la glucosa

metabolismo del tejido adiposo

sistema endocannabinoide

BACTERIAS MUCONUTRITIVAS

A.- control de los endocannabinoides

2-palmitoylglycerol:

antiinflamatorio

2-oleoylglycerol:

liberación intestinal de

péptidos glucagon-like

GLP-1 y GLP-2

2-arachidonoylglycerol:

endotoxemia metabólica

inflamación sistémica

B/C.- grosor mucus

M, mucosa

IM, capa interna de mucus

(B) medición del espesor de la

capa de mucus

(C) imágenes histológicas tinción

azul alcián que se utilizaron para

las mediciones del espesor de la

capa de moco

• AKKERMANSIA MUCINIPHILA implicada en…

obesidad y diabetes tipo 2

Akkermansia muciniphila en ratones obesos inducidos por dieta HFD:

restaura grosor de la capa de mucus

aumenta la síntesis de endocannabinoides:

antiinflamatorios (2-AG y 2-PG)

endotoxemia metabólica (2-AG)

reguladores intestinales de homeostasis de glucosa (GLP-1)

estabilizador función normal de la barrera intestinal (GLP-2)

BACTERIAS MUCONUTRITIVAS

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS

TLR = PUNTO DE PARTIDA DE

LA INMUNIDAD

son los receptores de

reconocimiento de las céls del

sistema inmune innato

se activan en respuesta a:

- estímulos microbianos

- derivados dieta

proteínas o lípidos

tras su activación por un ligando

↓

los TLR interactúan con diferentes

proteínas que:

↓

informan a las células del sistema

inmune para que respondan

adecuadamente

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS

lipopolisacárido (LPS) membrana celular bacterias gram-negativas

y los ácidos grasos saturados de la dieta

↓

actúan como ligando del TLR4 y TRL2

↓

estimula la liberación de:

‒ citoquinas inflamatorias endógenas, TNFα, IL-6

‒ citoquinas proinflamatorias implicadas en la inducción de la

resistencia a la insulina

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS

membrana externa de la bacterias Gram-negativas es compleja

TIENE VARIAS CAPAS

FORMADAS POR:

• peptidoglicano

• lipopolisacárido LPS

que contiene:

- polisacáridos (AgO)

- proteínas

- lípidos (lípido A)

ENDOTOXINA

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS

LPS se une a TLR, por un

ligando

↓

se activa:

- la transcripción de distintos

factores (MAPKs y NF-kB)

- la síntesis diferentes

citoquinas y mediadores

inmunológicos de la

inflamación

INFLAMACIÓN SILENTE

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS

LPS a nivel LOCAL → inflamación

LPS a nivel SISTÉMICO → endotoxemia + inflamación silente:

↓

- insulinoresistencia

- ↑ peso corporal

- desorden metabólico

cápsula

membrana

externa

peptidoglicano

membrana

externa

rota

liberación de: LPS (endotoxina)

lípido A

polisacárido (AgO)

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS

• ENDOTOXEMIA METABÓLICA

intoxicación sistémica subclínica de bajo grado,

causada por endotoxinas procedentes de la luz

intestinal, fragmentos celulares (LPS),

que acceden al torrente sanguíneo

por translocación bacteriana (G-),

en el contexto de un ↑ permeabilidad

las enterobacterias gram-negativas y sus LPS pueden

desencadenar procesos inflamatorios y reacciones de defensa

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS

• ENDOTOXEMIA METABÓLICA

los LPS, por circulación portal,

son transportados al hígado

y allí atraen a macrófagos

en forma de células de Kupffer

se liberan citoquinas proinflamat.:

IL6, IL1β, TNFα

se activa:

NF-kB

se inicia un proceso

inflamatorio silente

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS

LPS

• ENDOTOXEMIA METABÓLICA

Y A NIVEL SISTÉMICO…

El proceso inflamatorio sistémico subclínico originado por LPS conduce a:

– una mitocondriopatía

– la activación de los adipocitos del tejido graso

Se libera adipoquina, es bloqueada la adiponectina antiinflamatoria y el

tejido adiposo es infiltrado con células inmunitarias proinflamatorias

Las células adiposas ya no reaccionan a la insulina

Se facilita así el establecimiento de un síndrome metabólico y de la

diabetes mellitus tipo 2

MICROBIOTA PORTADORA DE LPS

occluding

cierre

anchoring

anclaje

comunicating

comunicación

TIGHT JUNCTIONS

Los enterocitos están unidos por proteínas de unión

transmembranales responsables del normal funcionamiento de la

permeabilidad intestinal

– Tight Junctions

(zonula occludens)

– Gap Junctions

– Adherens junctions

– Desmosomas

– Hemidesmosomas

+ 50 elementos

estructurales

Están formadas por:

– Proteínas TRANSMEMBRANALES

o ocludinas

o claudinas

o tricelulinas

o E-cadherinas

o proteínas JAM (Junctional Adhesion Molecules)

o proteínas Crumb

– Proteínas citoplasmáticas

TIGHT JUNCTIONS

Están formadas por:

– Proteínas transmembranales

– Proteínas CITOPLASMÁTICAS

o proteínas PDZ , como ZONULINA, que unen las proteínas

transmembranales de TJ, al citoesqueleto citoplasmático

o proteínas estructurales:

actinas, cingulinas, espectrinas, cateninas y vinculinas

o proteínas reguladoras:

proteinkinasas, fosfatasas, GTPasas y factores transcripción

TIGHT JUNCTIONS

Tight Junctions están presentes principalmente en yeyuno e íleon

distal, apenas en el colon

Mas relevantes en el extremo apical de la vellosidad que en la

cripta

implicadas en regulación de la

ABSORCIÓN

TIGHT JUNCTIONS

Descubierta en año 2000 por Alessio Fasano

Gastroenterológo pediatra, Massachusetts General Hospital

Investigador, University of Maryland School of Medicine

PubMed:

– 159 publicaciones:

“Alessio Fasano”

– 89 publicaciones:

“Zonulin, Fasano”

3 libros…

ZONULINA

“La carga genética con la que nacemos, es como un magnífico

piano… y la microbiota es el interprete que toca sus teclas

ordenadamente, generando una bonita música (salud) o,

si está desordenada, produciendo un sonido desastroso

(enfermedades…)”

A. Fasano

“La carga genética con la que nacemos, es como un magnífico

piano… y la microbiota es el interprete que toca sus teclas

ordenadamente, generando una bonita música (salud) o,

si está desordenada, produciendo un sonido desastroso

(enfermedades…)”

A. Fasano

Proteína de 47 kDa, es una de las prot. citoplasmáticas de las TJ

es la llave que abre y

cierra las tight junctions

ZONULINA

Regula y determina la PERMEABILIDAD INTESTINAL

Es la molécula precursora de haptoglobina 2 (Pre-HP2)

Está implicada en la respuesta de la inmunidad innata del

intestino

Es un “biomarcador” en:

– enf. autoinmunes

– enf. celíaca

– diabetes tipo 1

– cáncer

– enfermedades neurológicas…

ZONULINA

• MECANISMO DE ACCIÓN

disbiosis, fármacos, catecolaminas, inflamación… determinan

↓

secreción de zonulina

↓

su liberación estimula los receptores membranales TLR2 y activa

la cascada de señales que contraen el citoesqueleto de cadenas

proteicas de las TJ

↓

de esta forma se ponen en marcha

los mecanismos de apertura intercelular

ZONULINA

“How early nutrition can

shape gut microbiota and

its implication in the

autoimmunity diseases”

A. Fasano - marzo 2016

Silicon Valley Health Institute

Palo Alto. California

SUGERENCIAS MUY PROVOCADORAS…

enf. autoinmunes y enf. inflamat. crónicas

A. Fasano

“…Tight junctions are the “dark horse”

implicated in a host of diseases

states, ranging from acute injury to

chronic inflammation and

autoimmune diseases…”A. Fasano