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Fernando Henao Carrasco

Hospital Virgen Macarena

Sevilla.

Inmunoterapia vs terapias dirigidas: optimización de tratamiento, secuenciación y

mantenimiento.Ensayos clínicos al respecto

Indice

• Introducción

• Inmunoterapia Versus Terapias dirigidas

• Optimización de tratamiento

• Secuenciación

• Mantenimiento

• Ensayos clínicos

• Conclusiones

Inmunoterapia vs terapias dirigidas

Tratamientos disponibles para melanoma metastásico.

1970–2015

European Medicines Agency website http://www.emaeuropa.edu. Accessed 06Jan2016

1610044496

Revolución en los últimos 6 años

INMUNOTERAPIA VS. TERAPIAS DIRIGIDAS

Tratamiento de primera línea inmuno o iBRAF/MEK

• Ensayos clínicos actualmente en curso para dar respuesta a esta pregunta (cual es la secuencia?).

• Ensayos clínicos que combinan inmuno con iBRAF

• Existe evidencia que la inhibición de BRAF aumenta la infiltración por linfocitos T

Frederick DT Clin Cancer Res 2013;19:1225-1231

Ribas A Clin Cancer Res 2012; 18:336-341

Inmunoterapia, una “breve” historia…

NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011

Inmunoterapia

• Ipilimumab

• Nivolumab

• Pembroliumab

• Combinaciones de estos agentes

• Otros pendientes de aprobar

Evidencia en Melanoma.

• Ipilimumab 3mg/Kg con o sin gp100 o gp100 solo.

• Pacientes irresecables III o IV previamente tratados para enfermedad metastásica.

• La mediana de supervivencia global con Ipilimumab fue de 10,1 meses, la de Ipilimumab con gp100 fue de 10 meses y la de gp100 solo fue de 6,4 meses.

• Hubo 23 pacientes con respuesta completa y parcial con Ipilimumab con gp100, 15 con Ipilimumab solo y 2 con gp100 solo.

• Primer ensayo en demostrar supervivencia global en melanoma

• Los efectos secundarios asociados a Ipilimumab fueron fatiga, rash, diarrea, colitis, hipotiroidismo, hipopitituarismo e hipofisitis.

Evidencia en Melanoma

• La mediana de supervivencia global fue de 11,2 vs 9,1 meses a favor del grupo que recibió Ipilimumab con Dacarbacina.

• La tasa de supervivencia a los 2 y 5 años fue de 29% vs 18% y 18%vs 9% a favor de Ipilimumab con Dacarbacina.

• La incidencia total de toxicidad grado 3 y 4 fue mayor en el grupo de Ipilimumab con Dacarbacina (56 vs 28%). La toxicidad hepática fue peor con la combinación (elevación de transaminasas en el 29-33% vs 6%)

• Las típicas toxicidades incluyeron enterocolitis, hepatitis, dermatitis, endocrinopatías como hipo o hipertiroidismo e hipofisitis.

Estimated Survival Rate 1 year 2 year 3 year

Ipilimumab + DTIC n= 250 47.3 28.5 20.8%

Placebo + DTIC n=252 36.3 17.9 12.2%

Evidencia en Melanoma• Pooled analysis (12 estudios, 1861

pacientes pretratados/ no tratados)• Se observa “aplanamiento de la curva”

a los 36 meses.• Largos SUPERVIVIENTES

OS Treatment naive: 54% a 1 año, 26% a los 3 años

Evidencia en Melanoma• Nivolumab en primera

línea. • Primer estudio antiPD1

Unresectable, treatment-naive stage III or IV

melanoma, wild-type BRAF, ECOG PS 0-1, 18 yrs of age or older

(N = 418)

Nivolumab 3 mg/kg IV q2w+ Placebo IV q3w

(n = 210)

Dacarbazine 1000 mg/m2 q3w+ Placebo IV q2w

(n = 208)

Stratified by PD-L1 status (positive vs negative/ indeterminate) and metastasis

stage (M0/M1a/M1b vs M1c)

Treatment continued until disease

progression* or unacceptable toxicity

Evidencia en Melanoma

• Todos los pacientes obtuvieron beneficio en SG en tratamiento con Nivolumab

1009080706050403020100

Ove

rall

Surv

ival

(%)

0 3 6 9 12 15 18Mos

HR for death: 0.42 (99.79% CI: 0.25-0.73; P < .001)

Nivolumab Dacarbazine

Not reached10.8 mos (9.3-12.1)

mOS (95% CI)

Dacarbazine

Nivolumab

1009080706050403020100Pr

ogre

ssio

n-fr

ee S

urvi

val (

%)

0 3 6 9 12 15 18Mos

HR for death or disease progression: 0.43 (95% CI: 0.34-0.56; P < .001)

Nivolumab Dacarbazine

5.1 mos (3.5-10.8)2.2 mos (2.1-2.4)

mPFS (95% CI)

Dacarbazine

Nivolumab

Evidencia en Melanoma• 30% LDH elevada• 63% BRAF WT• 80% PDL1 +• 35% 1 línea

previa

Evidencia en Melanoma

• La tasa de supervivencia libre de progresión estimada a los 6 meses fue de 47,3% para Pembrolizumab cada 2 semanas, 46,4% para Pembrolizumab cada 3 semanas y 26,5% para Ipilimumab.

• La tasa de supervivencia estimada a los 12 meses fue de 74,1%, 68,4% y 58,2% respectivamente.

• La tasa de respuesta global fue mejor con Pembrolizumab 33,7% y 32,9% comparado con Ipilimumab 11,9%. (CRITERIOS RECIST V 1.1 INFRAESTIMA)

• Pembrolizumab se asoció más a Hipo/hipertiroidismo mientras que Ipilimumab se asoció específicamente a colitis e hipofisitis.

Evidencia en Melanoma: combinación.

Inhibidores de BRAF

VEMURAFENIB + COBIMETINIB

DABRAFENIB + TRAMETINIB

ENCORAFENIB + BINIMETINIB

Tres estudios fase III en combinación demuestran superioridad en PFS y/o SG frente a monoterapia

Long et al NEJM 2014 Robert et al NEJM 2014 Larkin et al NEJM 2014

Estudios de combinación

Combi-v y coBRIM: SLPTasa de respuestas (%)

Robert et al ESMO 2016 Ascierto et al Lancet Oncol 2016

Combi-v y coBRIM: SG

Robert et al ESMO 2016 Ascierto et al Lancet Oncol 2016

SG: 26,1 m

SG: 22,3 m

OPTIMIZACIÓN DE TRATAMIENTO

Análisis combinado de los ensayos clínicos 220, COMBI-d y COMBI-v, en melanoma metastásico con mutación de BRAF V600

SG: Supervivencia global; LDH: Lactato deshidrogenasa; LSN: Limite superior de la normalidad; ECOG: Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group; NE: No evaluado; A: año. Adaptación de Long et al. 20151.

1. Long GV, et al. Presentado en: The 2015 Society for Melanoma Research (SMR) Congress. San Francisco, CA, USA: 2015.

Dabrafenib-Trametinib: Análisis de árboles de regresión de los 5 factores

basales asociados con la SG1

Melanoma no resecable o metastásico con mutación de BRAF V600

Combinaciones terapias dirigidas + antiPD1??

Keynote 006. Evaluación por LDH

Blank C et al. Presented at the international Congress of the society for Melanoma research Boston Nov. 2016

¿Con cuál nos quedamos?

• LDH factor de decisión?• Carga tumoral o de enfermedad• Sintomatología• Calidad de vida

• Precio• Ensayos clínicos• Experiencia• Preferencia del pac.

SECUENCIACIÓN

¿Cómo podemos secuenciar o combinar (Eli Pérez) Inmunoterapia

con terapias dirigidas en melanoma?

LA RESPUESTA A ESTA PREGUNTA ESTARÁ EN UN ENSAYO CLÍNICO PROSPECTIVO ALEATORIZADO

¿Qué buscamos?

Consideraciones para la secuenciación

• La inmunoterapia y las terapias dirigidas no son fármacos competitivos sino dos grandes oportunidades para nuestros pacientes.

• El pronóstico de los pacientes con melanoma metastásico ha cambiado. De 6-9 meses a 25-30 meses (Combi-v, coBRIM, Keynote, Chekmate…) esto se debe principalmente a la disponibilidad de nuevos tratamientos (y su secuenciación). Los pacientes tratados con diferentes fármacos viven más.

Consideraciones para la secuenciación

• La IT tiene una acción más lenta (Ipi necesita completar 4 ciclos para ser efectivo), pero es posible obtener una respuesta más duradera. Los antiPD1 son más rápidos que Ipi

• La TD tiene una acción más rápida pero la resistencia es su principal hándicap. 40% de los pacientes que progresan a iBRAF en monoterapia tienen una rápida progresión que afecta a las líneas siguientes de tratamiento. Este fenómeno es menos evidente con los COMBOS con iMEK pero continúa siendo un problema.

Algunas evidencias de estudios en monoterapia que muestran rápida progresión con iBRAF

Inmunoterapia tras progresión a Inmunoterapia (KEYNOTE 002)

• Las dos dosis estudiadas de Pembrolizumab aumenta la SLP en comparación con quimioterapia.

• Hasta 2x SLP a 12 meses con Pembrolizumab

• PFS HR fue de 0,57 para pembro 2 mg/kg Q3W vs Qt, y 0,50 para pembro 10 mg/kg Q3W vs Qt.

• ORR fue 21% para pembro 2 mg/kg Q3W, 25% para pembro 10 mg/kg Q3W, y 4% para qt.

Ribas A et al.Lancet Oncol 2015 Jun 23. pii: S1470-2045(15)00083-2

Fase II: Vemurafenib posterior IPI + mantenimiento

Amin A et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer20164:44

SG: 18.5 m

¿Cómo los secuenciamos?

¿Cuál es el mejor enfoque primero?

Selección de tratamiento en pacientes BRAF mutado

S Jang,M, Atkins, Lancet Oncol, 2013

La decisión de tratamiento la tomaremos en base a las carácterísticas de los pacientes

Antecedentes personales(ej. Enfermedad autoinmune)

Preferencias del paciente Y estilo de vida

ECOG

Carga tumoralNivel de LDH

Metástasis SNC

Función de los sistemas orgánicosCon especial atención al cardiaco

Disponibilidad de Ensayo Clínico

MANTENIMIENTO

Mantenimiento

Mantenimiento inmunoterapia

Conclusiones

• Revolución en el tratamiento del melanoma. • Tanto inmunoterapia como las terapias dirigidas

son una oportunidad para nuestros pacientes y no son enemigos entre si.

• Mantener tratamiento hasta la progresión o toxicidad inaceptable (salvo ipi)

• Faltan datos para decidirnos por la mejor secuenciación de tratamiento en BRAF+, en ausencia de los mismos otros factores nos harán decidir por el mejor tratamiento posible en cada momento.

• Habrá que esperar porque quizá…

MUCHAS GRACIAS