opioides, analgesia y tratamiento del dolor

Opioides, analgesia y Opioides, analgesia y tratamiento del dolortratamiento del dolor

J. Samuel Núñez Hernández

UVMCampus Victoria

El dolor es un componente de El dolor es un componente de cualquier proceso patológico cualquier proceso patológico

clínicoclínico Los opioides son la piedra angular del tratamiento del dolor Opioide= se refiere a los compuestos en relación a productos del opio

<opos> “jugo”

Los opioides incluyen los alcaloides naturales:

MorfinaCadeínaTebaínaOthers

EndorfinasEndorfinas

Péptidos opioides endógenos Endorfina Endorfina ββ

NarcóticosNarcóticos Deriva del narkotikos= estupor

Antecedentes históricosAntecedentes históricos

La primera referencia a opio data de manuscritos de Teofrasto en el siglo III a.C.

En Oriente control de disentería 1680 Sydenham praised opiates 1806 Frederich Sertüner aisló la morfina Adicción Durante la guerra civil en EU el uso del

soldado alegre ocasionó la “enfermedad del soldado”

Estudios fisiológicos de los agonistas opioides, sus antagonistas y tolerancia llevó a descubrir 3 receptos opioides:

Mu (μ) Kappa (κ) Delta (δ)

Más tarde se aislaron dos clases más: endo y dinorfinas

En el 2000 se adoptaron los términos de receptores MOP, DOP y KOP

Kostelitz identificó un factor endógeno similar a opioides que llamó encefalina (coming from head)

Sistemas opioides endógenos: Sistemas opioides endógenos: agonistas y receptoresagonistas y receptores

Un opioide endógeno es una sustancia encontrada en encéfalo que actúa a través de receptores opioides

3 familias: Encefalinas Endorfinas Dinorfinas

Derivadas de POMC, preproencefalina, preprodinorfina

La > parte de opioides comparten secuencia NH3T común:Tir-Gli-Gli-Fe-(Met/Leu)

Pre

curs

ores

pep

tídi

cos

Pre

curs

ores

pep

tídi

cos

La secuencia POMC contiene diversos péptidos no opioides: ACTH, LPH β generados por desdoblamiento

Endorfina β

Proencefalina contiene múltiples copias de met-encefalina y una sola de leu-encefalina

+ +

Prodinorfina tiene 3 péptidos: dinorfina A, B y neoendorfina

Nociceptina a.k.a. orfanina FQNociceptina a.k.a. orfanina FQ

Péptido presente en neuronas del córtex, hipocampo, tronco, hipotálamo, tálamo

Receptores opioidesReceptores opioidesPrincipales clases de receptores; Principales clases de receptores;

distribucióndistribución Los 3 receptores μ, κ, δ pertenecen a la familia de

rodopsina de los GPCR Se expresan en amplia variedad de tejidos

Se clonaron proteínas similares a GPCR de opioides: ORL1/NOP

Ligando endógeno: Nociceptina-orfanina FQ

Heterodimerización Heterodimerización

En la membrana, los receptores pueden formar hetero y homodímeros

La dimerización altera las propiedades farmacológicas DOR-KOR MOR-DOR

Menos afinidad

Estructura del receptorEstructura del receptor

Cada receptor consiste de un extremo N-terminal EC, 7 hélices transmembrana, 3 asas EC e IC y un extremo C-terminal IC

Estructura de los receptores Estructura de los receptores de opioidesde opioides

La selectividad se atribuye a las asas EC: 1 y 3…MOR 2……..KOR 3……..DOR

Receptores opioides Receptores opioides acoplados con la función de la acoplados con la función de la

membranamembrana La unión de un agonista da origen a cambios

conformacionales en el GPCR, iniciando la activación/desactivación de la proteína G

Consecuencias funcionales Consecuencias funcionales de la activación aguda y de la activación aguda y crónica de los receptores crónica de los receptores

opioidesopioides Desensibilización en casos de activación transitoria puede haber tolerancia, que desaparece en un tiempo paralelo a la eliminacion del agonista

Tolerancia adm. sostenida ocasiona pérdida de efecto

Dependencia

Adicción por uso compulsivo y esfuerzos por obtenerla

Perfil de efecto de los Perfil de efecto de los opioides de uso clínicoopioides de uso clínico

En SN los efectos varían desde analgesia hasta efectos en la motilidad y euforia

En la periferia influyen en sistemas visceromotores

AnalgesiaAnalgesia

Los fármacos similares a morfina producen analgesia, somnolencia, confusión mental

Las dosis terapeúticas de morfina reducen el dolor; los pacientes reportan que “el dolor aún está presente, pero que es tolerable”

La analgesia ocurre sin pérdida de consciencia

Especificidad de los efectos Especificidad de los efectos analgésicosanalgésicos

El alivio del dolor por opioides es selectivo; modalidades como tacto ligero, propiocepción no se afectan

Dosis ↓ de morfina reducen el estado afectivo

Dosis ↑ reducen intensidad percibida y respuesta afectiva desencadenadas por estímulo doloroso

Lesión en los tejidosLesión en los tejidos

Mecanismos de la analgesia Mecanismos de la analgesia inducida por opioidesinducida por opioides

Médula espinalMédula espinal La unión con receptores opioides se expresa en el asta dorsal

medular>>sustancia gelatinosa Tales receptores se encuentran en región presináptica en

terminales nerviosas aferentes La activación de MOR antagoniza la abertura de conductos

Ca y favoreciendo abertura de conductos de K= hiperpolarización

RespiraciónRespiración

Rara vez ocurre depresión respiratoria However, constituye causa primaria de morbilidad por tx

con opioides

La reducción en el volumen respiratorio se debe a ↓ de FR

asma, EPOC, cor pulmonale, hipoxia

Mecanismos subyacentes a la Mecanismos subyacentes a la depresión respiratoriadepresión respiratoria

La Fr y volumen circulante depende de generación de ritmo, en la región VL del bulbo

Opioides derivados de la morfina causan depresión respiratoria por MOR y DOR por efectos directos sobre generación de ritmo

Factores que exacerban la Factores que exacerban la depresión respiratoria depresión respiratoria inducida por opioidesinducida por opioides

Otros fármacos, como anestésicos generales, alcohol, hipnóticos

Edad, individuos de edad avanzada: ↓ elasticidad pulmonar, rigidez de pared torácica, ↓ capacidad vital

EPOC/COPD

Efectos neuroendocrinosEfectos neuroendocrinos

En términos generales, bloquean la liberación de gran número de hormonas del HPA

Hormonas sexualesHormonas sexuales

En hombres ↓ cortisol, testosterona,

gonadotropinas ↓ líbido

En mujeres ↓ en liberación de LH y

FSH ciclo menstrual irregular

El tratamiento crónico produce endocrinopatías: hipogonadismo hipogonadotrópico

ProlactinaProlactina

Es liberada de hipófisis anterior bajo control inhibidor por DA

Los agonistas MOR inhiben la liberación de NT y se incrementan concentraciones de PRL

Otros efectosOtros efectos

↑ de GH ↑ diuresis por inhibición de oxitocina y ADH Miosis Convulsiones (dosis ↑ ↑ ↑ ↑ ↑)

TosTos

Morfina y opioides relacionados deprimen el reflejo tusígeno por efecto directo sobre centro tusígeno del bulbo

Producción de náusea y Producción de náusea y efecto eméticoefecto emético

Efectos secundarios causados por estímulo directo de quimiorreceptores en zona emética del bulbo

Morfina y analgésicos relacionados producen incremento de sensibilidad vestibular

ACVACV

En decúbito dorsal no tiene efectos importantes en la TA o FC

En posición erecta ocurre hipotensión ortostática y lipotimia

La dilatación venosa y arterial: Liberación de histamina inducida

por mastocitos

pacientes con disminución de volumen sanguíneo, cor pulmonale

No afectan la circulación cerebral de manera directa, sn embargo la depresión respiratoria y la retención de CO2 ocasionan vasodilatación cerebral y ↑ en presión de LCR

Tubo digestivoTubo digestivo

40-95% de pacientes tratados sufre estreñimiento

Receptores tienen distribución densa en las neuronas entéricas entre los plexos

EsófagoEsófago

La morfina inhibe la relajación del esfínter esofágico inferior inducida por deglución y distensión

EstómagoEstómago

Dosis bajas de morfina causan ↑ en contracción de musculatura del antro y porción proximal de duodeno

Prolonga el vaciado gástrico, ↑ probabilidad de ERGE

IntestinoIntestino

Morfina reduce la actividad repulsiva intestinal Los agonistas suprimen la red neuronal La ↓ en el paso del contenido, produce estreñimiento El tono del esfínter anal se incrementa y se reduce la

relajación refleja

La importancia clínica de los receptores opioides en la regulación de motilidad gastrointestinal:

Agonistas, como loperamida antidiarréicos Antagonistas, metilnaltrexona estreñimiento

Secreciones intestinalesSecreciones intestinales

En presencia de hipersecreción, fármacos morfínicos inhiben la transferencia de líquidos y electrolitos a la luz

Actúan sobre MOR/DOR en neuronas secretomoras del plexo submucoso para inhibir su estímulo de excitación a enterocitos

Vías biliaresVías biliares

Contracción del esfínter de Oddi y ↑ presión de la vía biliar

Produce molestia epigástrica a cólico biliar

Otros tipos de músculo lisoOtros tipos de músculo liso

La morfina inhibe reflejo de micción y ↑ el tono del esfínter externo

SkinSkin

Morfina vasodilata los vasos cutáneos Rubor en cara, cuello y porción superior del tórax

Urticaria en sitio de inyección por histamina

Sistema inmunitarioSistema inmunitario

Un mecanismo propuesto es la inhibición de NF-κB

Regulación de la temperatura Regulación de la temperatura

Alteran el punto de equilibrio de mecanismos reguladores térmicos hipotalámicos

Por lo general, la temperatura corporal disminuye un poco

Tipos de fármacos opioides Tipos de fármacos opioides funcionalesfuncionales

La mayor parte de agonistas opioides son selectivos para MOR. Producen analgesia, afectan estado de ánimo, alteración de funciones respiratoria, CV, GI y NE

Agonistas DOR no tienen utilidad demostrada

NOR carecen de efectos analgésicos

Morfina y agonistas con Morfina y agonistas con relación estructuralrelación estructural

Origen y composición del opioOrigen y composición del opio La síntesis de morfina es difícil y por eso aún se obtiene

del opio de amapola El opio se obtiene de las cápsulas de semillas de Papaver

somniferum, el jugo lechoso se seca p/producir polvos de opio con alcaloides

Pueden dividirse en fenantrenos y benzilisoquinolinas

Fenantrenos Morfina Codeína Tebaína

Benzilisoquinolinas Papaverina Noscapina

Química de la morfina y sus Química de la morfina y sus congénerescongéneres

Muchos compuestos se elaboran por modificaciones simples de morfina y tebaína

La diacetilmorfina (heroína) se produce a partir de la morfina por acetilación

Absorción, distribución, Absorción, distribución, metabolismo y excreciónmetabolismo y excreción

Por lo general, se absorben mal por el TD BD 25% Absorción rectal adecuada (supositorios)

Los opioides más lipófilos se absorben fácil en mucosa bucal o nasal [transdérmica]

Distribución y metabolismoDistribución y metabolismo

1/3 de la morfina en plasma está unida a proteínas Por si misma no persiste en tejidos y 24h después de la

última dosis las concentraciones son bajas

Los 2 metabolitos principales son: Morfina-6-glucurónido……..potencia 2x morfina Morfina-3-glucurónido……..baja afinidad por receptores

Semivida de morfina: 2 horas

Excreción Excreción

La morfina se elimina por FG Ocurre circulación enterohepática= morfina en heces y pee

A diferencia de morfina, codeína es eficaz un 60% vía oral Se metaboliza en hígado y se excreta en orina Tiene baja afinidad por receptores y los efectos se deben a

su conversión a morfina CYP2D6

Acciones terapéuticas y Acciones terapéuticas y precauciones precauciones

Amplia gama de efectos indeseables: depresión respiratoria, mareo, náusea, disforia, prurito, estreñimiento, ↑ presión vías biliares, retención urinaria, hipotensión

Deben usarse con precaución en px con hepatopatía (↑ Bd, efecto acumulativo), nefropatía, alteraciones de la función respiratoria

Los individuos con reducción de volumen circulante son más vulnerables a efectos vasodilatadores

LevorfanolLevorfanol

Principal agonista de los morfinianos Afinidad por MOR, KOR, DOR IM, IV, oral

Se metaboliza con <rapidez que morfina Sv 12-16h

MeperidinaMeperidina

Agonista MOR

SNC: produce analgesia potente, depresión respiratoria que se restablece 2h después. Miosis, ↑ sensibilidad laberinto, excitación de SN: temblores, fasciculaciones, convulsiones

La depresión respiratoria causa cúmulo de CO2 dilatación cerebrovascular ↑ flujo cerebral ↑ LCR

ACV: la administración IM no afecta FC, IV sí

Músculo liso: ↓ vaciamiento gástrico, ↑ contracciones útero

Absorción, distribución, Absorción, distribución, metabolismo y excreciónmetabolismo y excreción

Se absorbe por todas las vías

Sufre hidrólisis a ácido meperidínico y se desmetila a normeperidina

Sv 3h

*en cirróticos aumenta la Bd y se prolonga la sv

Efectos indeseablesEfectos indeseables

Efectos y contraindicaciones similares a morfina

Though Estreñimiento y retención urinaria no son comunes

Interacciones con otros Interacciones con otros fármacosfármacos

Meperidina + inhibidores de la MAO

Sx serotoninérgico: agitación, delirio, hipertermia, cefalea, HT, rigidez, convulsiones, coma

Capacidad de meperidina de bloquear recaptación de 5-HT

Usos terapéuticosUsos terapéuticos

Analgésico

Atraviesa la barrera placentaria y RN muestran retraso en inicio de respiración, ↓ volumen respiratorio

DifenoxilatoDifenoxilato

Único uso aprobado es en tx de diarrea

Sólo disponible en combinación con sulfato de atropina

LoperamidaLoperamida

↓ motilidad GI al interactuar con receptores en intestino Su efecto se debe a ↓ de secreciones GI

Sv 7-14h No se absorbe bien vía oral, no atraviesa tejido encefálico

Fentanilo y fármacos Fentanilo y fármacos relacionadosrelacionados

Las acciones del fentanilo y sus derivados… MOR

Muy importantes: Alcanzan efecto máximo en breve tiempo Rápida terminación efecto Mínimos efectos depresores en miocardio

SNC: analgésicos extremadamente potentes de corta duración. Náusea, vómito, prurito; depresión respiratoria de inicio más rápido

ACV: ↓ FC y TA

Absorción, distribución, Absorción, distribución, metabolismo y excreciónmetabolismo y excreción

Muy liposolubles, make it through the BBB

Las concentraciones en plasma y LCR ↓ por la redistribución a músculo y grasa

Sufren metabolismo hepático y excreción renal

Usos terapéuticosUsos terapéuticos

Auxiliar en anestesia, uso IV, peridural, intratecal

100x potente que morfina

Sufentanilo 1000x potente que fentanilo

Remifentanilo Remifentanilo

Potencial =fentanilo

Náusea, vómito, rigidez muscular

Absorción, destino y Absorción, destino y excreciónexcreción

Inicio más rápido que fentanilo/sufentanilo

El efecto ocurre 1-1.5 min después

Metabolizado por esterasas plasmáticas con Sv de 8-20 min

Usos terapéuticosUsos terapéuticos

Útil para procedimientos cortos y dolorosos

Administrado por goteo continuo

Metadona y Metadona y propoxifenopropoxifeno

Agonistas MOR de acción prolongada

SNC: analgesia, miosis, depresión respiratoria. Efectos similares a morfina

Farmacocinética Farmacocinética

Absorción tubo digestivo , mucosa bucal

90% unida a proteínas plasmáticas

Metaboliza en hígado

Sv 15-40h

E. secundarios, toxicidad, E. secundarios, toxicidad, interacciones medicamentosas interacciones medicamentosas

y precaucionesy precauciones Efectos similares a causados por morfina

A largo plazo: diaforesis, linfocitosis; ↑ PRL, albúmina

Sx de QT prolongado (arritmias)

Usos terapéuticosUsos terapéuticos Alivio de dolor crónico, tx de sx de abstinencia y tx

usuarios de heroína. Bd 50%

Cuidado al aumentar la dosis por la prolongada Sv, tiende a acumularse

tolerancia y dependencia, puede demostrarse con la interrupción súbita

PropoxifenoPropoxifeno

Análogo estructural de metadona

Sus efectos residen en el D-isómero; L-isómero= anti-tos

Acciones farmacológicasAcciones farmacológicas

Se une a receptores «mu» y produce analgesia

FarmacocinéticaFarmacocinética Sv 6-12h

Metabolismo por N-desmetilación= norpropoxifeno con Sv de 30h

Toxicidad Toxicidad

Depresión respiratoria, SNC, alucinación, confusión, cardiotoxicidad.

Los efectos de depresión respiratoria ↑ cuando se ingiere etanol o hipnóticos simultáneamente

Naloxona

Tolerancia y dependenciaTolerancia y dependencia

Dosis muy grandes de clorhidrato de propoxifeno/día reduce intensidad de Sx abstinencia

Irritante cuando se administra IV o SC daños tejido

Usos terapéuticosUsos terapéuticos Dolor leve a moderado

Otros agonistas opioidesOtros agonistas opioidesTramadolTramadol

Análogo de codeína, agonista débil de MOR Inhibe captación de NE y 5HT

dolor leve moderado dolor crónico intenso Bd 68% oral 100% IM

El metabolito o-desmetilado es 2-4x potente que el fármaco original

Metabolizado por CYP2D6 y CYP3A4

6 y 7.5 h

Side effectsSide effects

Náusea, mareo, xerostomía, vómito, cefalea

Tramadol may cause convulsiones o exacerbarlas

No uso con inhibidores de la MAO o SSRI

Tapentadol Tapentadol

Similar a tramadol Actividad inhibidora de recaptación monoaminas No uso con inhibidores de MAO/SSRI

Agonistas/antagonistas Agonistas/antagonistas opioides y agonistas parcialesopioides y agonistas parciales

PentazocinaPentazocina

Analgésico eficaz con poco potencial de abuso Acciones agonistas y antagonistas débiles

Acciones farmacológicas, Acciones farmacológicas, efectos adversos, usos efectos adversos, usos

terapéuticosterapéuticos Similar a morfínicos: analgesia, sedación, depresión resp.

Dosis ↑ ↑ ↑ aumentan FC y TA

Indicado en dolor moderado a intenso, posoperatorio, complemento anestesia

Nalbufina Nalbufina

Opioide agonista KOR-antagonista MOR

Acciones farmacológicas y Acciones farmacológicas y side effects side effects

Deprime la respiración Muestra efecto terapéutico máximo: incrementos en dosis

no producen depresión adicional Dosis ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ provocan efectos

psicóticomiméticos

Sv 2-3h

Tolerancia , dependencia Tolerancia , dependencia física y uso terapéuticofísica y uso terapéutico

Administración prolongada produce dependencia física

Analgesic

ButorfanolButorfanol

Derivado morfínico Opioide agonista KOR-antagonista MOR

Uso terapéutico, acción Uso terapéutico, acción farmacológica y side effectsfarmacológica y side effects

Tartrato de butorfanol: más apropiado para dolor agudo

Produce analgesia y depresión respiratoria.

Sv 3h

Somnolencia, weakness, náusea, sensación de flotar

BuprenorfinaBuprenorfina

Agonista MOR parcial (limitada) muy lipófilo 25-50x potente que morfina

Puede mostrar antagonismo cuando se combina con un agonista pleno

Acciones farmacológicas y Acciones farmacológicas y side effectsside effects

Analgesia y otros efectos SNC Lasts longer than morphine

La depresión respiratoria y otros efectos se previenen con naloxona

Sv de disociación de receptores: 166 min

Efectos similares a opioides morfínicos Sv en plasma: 3h

Usos terapéuticosUsos terapéuticos

Analgésico

Metabolizado por CYP3A4

Antagonistas de opioidesAntagonistas de opioides

Diversos fármacos se unen de forma competitiva con 1 o más receptores y causan antagonismo intenso de efectos

Aspectos químicosAspectos químicos Cambios relativamente menores en la estructura de un

opioide, pueden convertir un fármaco agonista en otra sustancia con efectos antagonistas

Nalmefeno antagonista MOR de >potencia que naloxona

Propiedades farmacológicasPropiedades farmacológicas

Efectos son sutiles y limitados Ante diversos factores de tensión físico, psicológico,

ocurre incremento en liberación de péptidos opioides

Efectos endocrinosEfectos endocrinos

Regulan secreción hipofisaria ↑ concentraciones de cortisol

En modelos de laboratorio ↑ consumo de energía, interrumpen hibernación, inducen pérdida peso y evitan consumo excesivo de alimentos

Uso experimental en tx de obesidad

Acciones de opioides en Acciones de opioides en etapa agudaetapa aguda

Dosis pequeñas de naloxona IM/IV revierten efectos de los agonistas de receptores

El antagonismo por naloxona se acompaña de un efecto de sobrecompensación

La reacción de rebote por liberación de catecolaminas causa HT, taquicardia, arritmias

FarmacocinéticaFarmacocinética

Se absorbe fácilmente en TD, se metaboliza casi por completo en hígado antes de alcanzar circulación general

Parenteral Sv de naloxona: 1h

NaltrexonaNaltrexona

Eficacia oral Se metaboliza a 6-naltrexol, agonista débil Sv 13h

Más potente que naloxona

Usos terapéuticosUsos terapéuticos

Tx sobredosis opioides… naloxona

Tx de estreñimiento…metilnaltrexona

Tx sx de abuso…naltrexona

Antitusígenos de acción Antitusígenos de acción centralcentral

La tos es un mecanismo fisiológico útil para eliminar secreciones excesivas y cuerpos extraños de vías respiratorias

Existen situaciones en que la tos no sirve p/ningún propósito

Fármacos que ↓ la tos (codeína, hidrocodona, dihidrocodeína)

Dextrometorfano Dextrometorfano

Es un D-isómero de codeína No causa adicción ni analgesia y no actúa

en OR

Actúa al elevar umbral de tos No inhibe función ciliar, efectos persisten

5-6 h

Otros antitusígenosOtros antitusígenos

Folcodina

Benzonatato… distiende receptores de tos en pulmón

Vías de administración Vías de administración alternativas de fármacos alternativas de fármacos

analgésicosanalgésicosAnalgesia controlada por paciente El px tiene control limitado de la dosis suministrada a

través de una bomba de infusión programada

Evita retrasos en la administración

Administración raquídeaAdministración raquídea

Proporciona acceso más directo Permite usar dosis más bajas

náusea, vómito, prurito, depresión respiratoria, retención urinaria

Administración rectal… px con dificultad p/deglutir Administración por inhalación… nebulizador, mala

absorción Administración oral transmucosa… evita metabolismo Administración transnasal Administración transdérmica… parches (dolor sostenido)

Variables que modifican las Variables que modifican las respuestas terapéuticas a respuestas terapéuticas a

opioidesopioides Intensidad del dolor Tipo de estado doloroso Dolor agudo o crónico Tolerancia Estado físico del px Vía de administración Dosis Tx combinado

Tx de la intoxicación por Tx de la intoxicación por opioidesopioides

La toxicidad aguda puede ser consecuencia de: Sobredosis clínica Sobredosis accidental Intento de suicidio

Síntomas y dxSíntomas y dx

Estupor, coma, FR↓, apnea, cianosis, TA↓, miosis, ↓producción orina

Cuando ocurre la siempre es por insuficiencia respiratoria

La tríada característica de envenenamiento c/opioides:

1. Coma

2. Pupilas puntiformes

3. Depresión respiratoria

TxTx

Mantener vía aérea permeable

Naloxona

Dolor de la enfermedad Dolor de la enfermedad terminal y dolor por cáncerterminal y dolor por cáncer

Opioides no están indicados en todas las enf. terminales Analgesia, tranquilidad, euforia

Hace que los últimos días de vida sean menos dolorosos

Genera dependencia y tolerancia más no adicción

MORFINA + ablandadores de heces y laxantes