nuevos anticoagulantes orales

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES Y ANESTESIA REGIONAL

FABRICIO BARAHONA CABRERAResidente primer año Anestesiología

TUTOR: Dr. Germán Castillo

UNIVERSIDAD DEL VALLE

CONTENIDO

• Historia

• Introducción

• Antecedentes

• Fisiología de la coagulación

• Nuevos anticoagulantes

• Conclusiones

HISTORIA

• SIGLO XX

– Avances en fisiopatología

– Perfección técnicas quirúrgicas

• 1905 Paul Morawitz

– Fibrinógeno, trombina, trombokinasa y calcio

– Modelo de coagulación

HISTORIA• William Henrry Howell

• Factor tisular

• 1916, Jan MacLean• Heparina.

• 1930-1938• Armand Quick, TP y fV y fVII

• 1952• Fosfolipidos, plaquetas, Ca, VIII, IX---trombina

HISTORIA

• 1964, 2 grupos, estudios reacciones en cadena de coagulación

• 2000-2003 Hoffman, propone un modelo basado en células.

HISTORIA

• 1885, Leonard Corning anestesia espinal inyectando cocaína en la región lumbar de la médula espinal.

• 1898, Bier, primera anestesia espinal.

• 1930, nuevos anestésicos

INTRODUCCION

• 35% dabigatran (EEUU)

• 10% rivaroxaban

• 0.1 % apixaban

• Rápido aumento de uso en mercado

Desai NR, Krumme AA, Schneeweiss S, Shrank WH, Brill G, Pezalla EJ, Spettell CM, Brennan TA, Matlin OS, Avorn J, Choudhry NK, Patternsof Initiation of Oral Anticoagulants in with Atrial Fibrillation – Quality and Cost Implications, The American Journal of Medicine (2014), doi: 10.1016/j.amjmed.2014.05.013.

INTRODUCCION

• 98% VENTAS DE DABIGATRAN– 5.82 millones de dólares

– warfarina 0.43 millones

• PACIENTES COMPRAN:– $54 por 6 meses de warfarina

– $205 dabigatran

– $221 rivaroxabanDesai NR, Krumme AA, Schneeweiss S, Shrank WH, Brill G, Pezalla EJ, Spettell CM, Brennan TA, Matlin OS, Avorn J, Choudhry NK, Patternsof Initiation of Oral Anticoagulants in with Atrial Fibrillation – Quality and Cost Implications, The American Journal of Medicine (2014), doi: 10.1016/j.amjmed.2014.05.013.

TENDENCIAS DE INICIO DE NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

The American Journal of Medicine (2014), doi: 10.1016/j.amjmed.2014.05.013.

ANESTESIA REGIONAL• INCIDENCIA DISFUNCION NEUROLOGICA

– Complicaciones hemorrágicas– 1/150.000, procedimiento epidural– 1/220.000, anestesia espinal

• RIESGO DE SANGRADO– Edad– Anormalidad de medula espinal y columna– Coagulopatias– Dificultades en técnica– Catéter epidural en anticuagulación sostenida– Medicamentos

Reg Anesth Pain Med 2010;35: 64Y101

HEMATOMA ESPINAL

• RARA– devastadora

• DETERIORO NEUROLOGICO– rápido e irreversible

• SINTOMAS:– dolor localizado

– déficit motor, sensorial variable

HEMATOMA ESPINAL

• DIAGNOSTICO:– CLINICO

– RMN

• TRATAMIENTO:– DESCOMPRESION QX DE

EMERGENCIA

– CONSERVADOR

ANTECEDENTES NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

• Diferentes publicaciones• Diferentes recomendaciones

– Continuidad– Momento de suspensión– Reinicio

• 2010 – SOCIEDAD AMERICANA– SOCIEDAD EUROPEA– ESCANDINAVA

GUIAS

ANTECEDENTES

• 2010– FDA

• DABIGATRAN

• RIVAROXABAN (2011)

• APIXABAN (2012)

– ESCUELAS, NUEVAS GUIAS BASADOS EN RIESGO DE TROMBOSIS

POSTERIOR A PUBLICACIONES

ANTECEDENTES• 2013

– 4 PUBLICACIONES • basadas en depuración de creatinina• vidas medias de anticoagulantes• laboratorios

SE DISCUTE:• Eficacia medicamentos• Tiempos• Laboratorios• Reversión de urgencia

GRAFITI MEDICO

FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN

Blood Coagulation: Hemostasis and Thrombin Regulation. Anesthesia & Analgesia. May 2009 - Volume 108 - Issue 5 - pp 1433-1446

INTRODUCCION

• Hemostasia vs coagulación

• Difícil comprensión

• No explica adecuadamente el comportamiento de la coagulación

• Redefinido basado en la célula

FACTORES DE LA COAGULACION

CASCADA• Fc circulantes como pro-

enzimas• Activados de forma

secuencial• No propuesto como

modelo in-vivo• Comodidad

– Correlación con las pruebas de la coagulación

MODELO CELULAREn 2001, Hoffman M y Monroe D, proponen un modelo en el cual la coagulación está regulada por las propiedades de las superficies celulares.

FUNDAMENTO:• El modelo enfatiza la importancia de los receptores

celulares específicos para las proteínas de la coagulación.

EL FACTOR TISULAR

• Se propone que la coagulación no ocurre en “cascada” sino en tres estados sobrepuestos.

MODELO CELULAR

FUNDAMENTO:• Las superficies celulares son el ambiente natural donde se

desarrollan las reacciones de coagulación.

• Deben cooperar diferentes tipos celulares (al menos dos tipos celulares).

MODELO CELULAR

“Las plaquetas no pueden iniciar la coagulación, a pesar de ofrecer la superficie más eficiente para la generación de trombina, ya que NO expresan FT. “

Anne Weston, rotura de un vaso.Microscopia electrónica

MODELO BASADO EN LA CELULA

• Iniciación

– Células con TF

• Amplificación

• Propagación

– En las plaquetas activadas

• Fibrinólisis

INICIACION Factor Tisular

• Proteína Transmemebrana– Células subendoteliales

– Periocitos

– Fibroblastos

• Receptor y Cofactor VII

INICIACION Iniciación

• F X– Complejo Protrombinasa F V

• F IX– Plaqueta Activada– Cofactor VIII– Producción X en la plaqueta

• TFPI• Antitrombina

AMPLIFICACIONLa Plaqueta

• Localiza reacción

• Unión a FvW colágeno– Receptores GP Ib

• Trombina– Activa plaqueta

• Receptores PAR 1 y 4

– F V, F VIII, F XI

PROPAGACION Plaqueta

• IX, XI, VIII– Complejo Tenasa Plaquetario

– Xa

• Xa y Va– explosión de Trombina

– Complejo Protrombinasa

TROMBINA

• Producción de Fibrina

• Estabilización del trombo

– Activa F XIII

– Activa TAFI

– Se incorpora a la estructura

– Cliva receptor plaquetario PAR 4

PLAQUETAS

• Amplificación y Propagación

• Mayor actividad Tenasay Protrombinasa

• Limitar la respuesta

– Plaquetas cubren el área expuesta

Imagen de microscopia electrónica coloreada de un coagulo en la arteria coronaria. Glóbulos rojos en rojo, leucocitos en verde, los agregados plaquetarios en gris y filamentos de fibrina en marrón. Imagen de John Weisel, Universidad de Pennsylvania

CONTROL DE LA COAGULACIÓN

FIBRINOLISIS• Plasmina

– degrada Fibrina

• Plasminógeno– uPA (Uroquinasa)– tPA (Tisular)

• Inhibidores de Activador de Plasmina

• Otras proteínas que se unen a plasmina

• tPA– Liberado de Células

endoteliales– Trombina y Oclusión

venosa

• Fibrinólisis– Protege contra trombosis y

arterioesclerosis

FIBRINOLISIS

CAMBIOS PERIOPERATORIOS• Hemodilución• 1 litro

– a 30% Factores

• Iniciación– Dilución F VII

• Amplificación– Reducción Plaquetas

• Propagación– Dilución de otros Fc

• Fibrinolisis tPA– Fibrina– Fibrinógeno– XIII

• Trombina– Efecto procoagulante– Proinflamatorio– No regulación

• C, S, AT, TFPI

CAUSAS DE SANGRADO

• Intentos de Coagulación

• CID

Consumo de Factores

• Hemostasis fallida

• Utilidad de FibrinolíticosFibrinolisis excesiva

• Enlentece reacciones enzimáticasHipotermia

• Altera función proteasas

• 7.4 a 7.2: 50%

• Adhesión y agregación plaquetariaAcidosis

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

USOS APROBADOS ANTICOAGULANTES

British Journal of Anaesthesia 111 (S1): i96–i113 (2013)

VALORACIÓN • EVALUAR RIESGO DE SANGRADO Y TROMBOTICO

– Historias de sangrados– Historias de cirugías, trauma– Enf. renal o hepática– Deficiencias nutricionales– Tratamiento dual

• anticoagulantes• antiagregantes plaquetarios

VALORACIÓN

• USO DE ESCALAS.

– HAS-BLED

– HEMORR1 HACES

– CHADS2 SCORE

• TENER EN CUENTA:

– EVENTO TROMBOTICO• TEV, IAM, TIA, ACV

– HEMORRAGIA MAYOR• HB, TRANSFUSIONES

3MESES

CONSIDERAR SUSPENDER CIRUGIA ELECTIVA SI REQUIEREN ANESTESIA

NEUROAXIAL

SUSPENCIÓN Y REINICIO

ESCUELA EUROPEA Y ESCANDINAVA

• BASADAS EN VIDAS MEDIAS DE MEDICAMENTOS

• POR QUÉ?

SUSPENCIÓN Y REINICIO

• PORQUE:– Presencia residual facilita anticoagulación plena

despues de qx

– 15-20% trombosis subclínica post qx

– Embolismo pulmonar se previene

– 2 vidas medias protección procedimiento neuroaxial……..como?

Rosencher, N., Bonnet, M.-P, and Sessler, DI (2007), Selected new antithrombotic agents and neuraxialanaesthesia for major orthopaedic surgery: management strategies.

SUSPENSIÓN Y REINICIO

• PORCENTAJES MEDICACION SEGÚN VIDA MEDIA:

VIDAS MEDIAS

1

2

3

4

5

6

% MEDIACMENTO

50%

25

12

6.2

3-1

1.6

% ELIMINACION

50%

75

87.5

93.8

96.9

VID

AS

MED

IAS

Recommendations of the Working Group on PerioperativeHemostasis and the French Study Group on Thrombosis and Haemostasis. Arch. Cardiovasc. Dis 2011; 104: 669–76

N Engl J Med 2013;368:2113-24.DOI:10.1056/NEJMra1206531

VIDAS MEDIAS, TIEMPOS DE SUSPENSIÓN

British Journal of Anaesthesia 111 (S1): i96–i113 (2013)

CASOS A TENER EN CUENTA

• PACIENETES CON:

– F. RIESGO PARA EVENTOS TROMBOTICOS

– TROMBOEMBOLISMO PREVIO

•MAYOR 65 AÑOS•ICC•HTA•DM•ENFERMEDAD VASCULAR

2 A 3 VIDAS MEDIAS EN PROCEDIMIENTOS NEUROAXIALES

CASOS A TENER EN CUENTA

• PACIENTES SIN FACTORES DE RIESGO

4-6 VIDAS MEDIAS

GUIAS EUROPEAS: 2 VIDAS MEDIAS Y A LAS 6 HORAS PROCEDIMIENTO NEUROAXIAL??

CONSIDERAR TERAPIA PUENTE

COMÚN RETRASO DE CIRUGIAS EN NUESTRO MEDIO

AUMENTO RIESGO DE TEV

REINICIO

• POSTERIOR A:

– INYECCION NEUROAXIAL

– REMOCION CATETER EPIDURAL

(INCIDENCIA = EN 2 EVENTOS)

ASRA NO RECOMENTACIONES

GUIAS ERUROPEASRECOMENDACIONES DE ESTUDIO DE ROSENCHER

Rosencher, N., Bonnet, M.-P. and Sessler, D. I. (2007), Selected new antithromboticagents and neuraxial anaesthesia for major orthopaedic surgery: managementstrategies. Anaesthesia, 62: 1154–1160. doi: 10.1111/j.1365-2044.2007.05195.x

REINICIO

British Journal of Anaesthesia 111 (S1): i96–i113 (2013)

DABIGATRANACTIVACION Pro-droga que se activa

rápidamente vía hidrólisis

METABOLISMO Conjugación (no requiere CYP)

ABSORCIÓN DIGESTIVA Mediada por P-gp* (el compuesto activo no depende de P-gp)

EFECTO Inhibidor directo de trombina

SITIO DE ACCIÓN

DABIGATRANCaracterísticas de dabigatrán etexilato1

Elevada afinidad y especificidad de unión a la trombina libre y a la trombina

ligada a los coágulos

Biodisponibilidad: 7.2%

Excreción renal: 80%

Baja unión a proteínas

Semivida: 12-17 h

Pico plasma: 1.5 – 3 horas

Bajo potencial de interacción con fármacos y alimentos

Sin participación con CYP450

Efecto anticoagulante predecible

Dosis fijas

Sin toxicidad hepática basada en los datos clínicos disponibles

IRC AUMENTA BIODISPONIBILIDAD

DABIGATRAN

FARMACOCINETICA NO AFECTADA

SEXO

EDAD

OBESIDAD

ETNIA

ENFERMEDA HEPATICA

PREDECIBLE

British Journal of Anaesthesia 111 (S1): i96–i113 (2013)

4785 PACIENTES CON ANESTESIA NEUROAXIAL + DABIGATRAN

NO HEMATOMA

ESPINAL

LABORATORIOS DE MONITORIZACION

REVERSION EFECTO ANTICOAGULANTE

• ANESTESIA NEUROAXIAL

• REQUERIMIENTO DE PACIENTE

• CATETER EPIDURAL •FACTOR VIIa RECOMBINANTE •CONCENTRADOS DE PROTROMBINA

(+ FC DE COAGULACION)

TROMBOGENICOS

RIVAROXABANACTIVACION NO REQUIERE

METABOLISMO 2/3 oxidación (vía CYP3A4 y CYP2J2) e hidrólisis.

ABSORCION DIGESTIVA Mediada por P-gp(se incrementa con alimentos si la dosis es mayor a 10mg/día)

MECANISMO INHIBIDOR DIRECTO DE FACTOR Xa

MAXIMA CONCENTRACION PLASMA 2.5 – 4 HORAS

VIDA MEDIA 5.7 – 9.2 HORAS

ELIMINACION 1/3 RENAL1/3 BILIAR1/3 HEPATICO

COMIDA AUMENTA C. MAX 30 -40%

AFECTADO EDAD, PESO, IR, TRASTORNOS HEPATICOS

RIVAROXABAN

RIVAROXABAN

•Inhibidores de proteasa (HIV) •Elaviridine•Boceprevir•Conivaptan•Imatinib•Itraconazol

NO DAR CON INHIBIDORES DE P-GP Y CYP

•Ketoconazol•Nefazodone•Posaconazol•Telaprevir•Telithromicina•Voriconazol

POTENCIADO POR:

CARBAMAZEPINAFENITOINARIFAMPICINA

4622 PACIENTES CON

RIVAROXABAN Y ANESTESIA REGIONAL

SUSPENCIÓN

LABORATORIOS DE MONITORIZACION

REVERSION EFECTO ANTICOAGULANTE

•FACTOR RECOMBINANTE ACTIVADO (NO FDA)•NO DIALIZABLE

APIXABAN

ACTIVACION NO REQUIERE

METABOLISMO 2/3 oxidación (vía CYP3A4 y CYP2J2) e hidrólisis.

ABSORCION DIGESTIVA Mediada por P-gp(no se afecta con ingesta de alimentos)

MECANISMO INHIBIDOR DIRECTO DE FACTOR Xa

MAXIMA CONCENTRACION PLASMA 1 – 2 HORAS

VIDA MEDIA 13.5 – 15.2 HORAS

APIXABAN

ELIMINACION 29% renal56% intestinal

COMIDA No afecta absorción

AFECTADO IR, trastornos hepáticos

INTERACCION ketoconazol, ritonavir(aumenta concentracion )

APIXABAN

Para reducir el riesgo de ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

INDICACION

COMO ALTERNATIVA A DABIGATRAN Y APIXABAN EN RIESGO ALTO DE SANGRADO

APIXABAN

2871 PACIENTES CON APIXABAN Y

ANESTESIA REGIONAL

LABORATORIOS DE MONITORIZACION

•FACTOR RECOMBINANTE ACTIVADO•CONCENTRADOS DE PROTROMBINA

(+ FC DE COAGULACION)

NO ESTUDIADOS

CONCLUSIONES

• Nuevos anticoagulantes de uso cada vez mas común en nuestro medio.

• Familiarizarse con intervalos de suspensión y reinicio de medicamentos.

• No disponibilidad de laboratorios en todos los centros de atención.

CONCLUSIONES

• Tener en cuenta los tiempos de suspensión y reinicio ACO en pacientes de alto riesgo de trombogénesis.

• Trabajar en conjunto con especialistas tratantes de pacientes

• Identificar signos y síntomas de hematoma espinal.