nuevas terapias en enfermedad de alzheimer
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NUEVAS TERAPIAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
XXXVI CURSO DE TERAPÉUTICA Y
PREVENCIÓN EN MEDICINA
28 Marzo 2014, Lima-Perú
Nilton Custodio
Instituto Peruano de Neurociencias
ncustodio@ipn.pe
• Expositor contratado:
– Laboratorio Novartis-Perú.
– Janssen-Cilag-Región Sudamérica.
– Laboratorio Farmindustria-Perú.
– Boehringer-Ingelheim-Región Sudamérica.
– Laboratorio Lilly-Perú.
– Laboratorios Tecnofarma-Perú.
• Investigador contratado:
– Laboratorio Novartis-Suiza
– Laboratorio Pfizer-USA
– Merck-Sharp-Dohme-USA
– Medivation-USA
• Investigador independiente:
– Unidad de Investigación – Clínica Internacional.
– Unidad de diagnostico de deterioro cognitivo y prevención de demencia – IPN
Declaración de conflictos de intereses
Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
“marcas patológicas” en enfermedad de Alzheimer
Los cambios se inician muchos años antes
Normal DCL EA
Blennow K, et al. Lancet 2006;368:387-403
Placa Difusa
PN , ONF
Compromiso Cognitivo
Compromiso Funcional
FASE PRE-CLÍNICA FASE CLÍNICA
Inicio de síntomas
Diagnóstico Muerte
El diagnóstico se realiza en estadios avanzados
Demencia es la fase final de cambios patológicos, iniciados muchos años antes
Fun
cio
nal
idad
Tiempo
“Envejecimiento ideal”
DCL
“Envejecimiento esperado”
Demencia
Estados pre-clínicos
La carga patológica es inversamente proporcional a la cognición y a la “funcionalidad”
EDAD
DCL EA L-M EA-S
Pre-clínica Clínica
“Funcionalidad”
Función cognitiva
Carga patológica
Acúmulo y oligomerización βA 42 en CL y CA
Activación microglial y astrocítica: Respuesta inflamatoria
Depósito gradual de oligomeros βA 42 como placa difusa
Alteración en actividad cinasas y fosfatasas : Tangles
Homeostasis ionica neuronal alterada: Injuria oxidativa
Disfunción neuronal y sináptica diseminada
DEMENCIA Selkoe D. Arch Neurol 2005;62:192-196
Hipotesis de la “Cascada del Amiloide”
Formación de “placas de Amiloide”
Lichtenthaler SF, Haas C. J Clin Invest 2004;113:1384-1387
Proceso de formación de “fibrillas de Amiloide”
PLACA FIBRILLA
INSOLUBLE
PROTOFIBRILLA (Agregados solubles)
(Oligómeros)
Monómero β-amiloide
DEPÓSITO +
ACUMULACIÓN ELONGACION +
ASOCIACIÓN
NUCLEACIÓN
Golde TE. J Neurochemistry2006;99:689-707
Proceso de formación de “placa de Amiloide” Gen PPA
PPA
Monómero β-A
Oligómero β-A
Fibrillas β-A
Placas Difusas
Placas Maduras
Producción
Agregación
Depósito
La proteína Tau interviene en múltiples procesos fisiológicos cerebrales normales
Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729
Dynein
Kinesin
Dyn
ein
Kin
esin
La hiperfosforilación de la proteína Tau genera disfunción de microtúbulos y filamentos helicoidales
Ptases
Ptases
N
C
N N
N
C
C
C
Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729
Iqbal K. et al. Biochem Byoph Acta 2005;1739:198-210
Tau Normal + Tubulina Microtúbulos
Tau Hiperfosforilada anormal
Kinasa Fosfatasa
Secuestro de Tau normal, MAP1 y MAP2 por Tau Hiperfosforilada
Polimerización Tau hiperfosforilada por asociación a Tau normal
Ubiquitinización
Desensamblado de Microtúbulos
Compromiso flujo axoplásmico
Degeneración retrógrada (pérdida de sinapsis)
Muerte Neuronal
DEMENCIA
FHP
TNF
La agregación de filamentos helicoidales genera la formación de tangles neurofibrilares
Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
Detectamos casos de EA en etapas precoces
EDAD
TIEMPO
SALU
D C
EREB
RA
L
EA
DCL
PRECLINICO Tratamiento Sintomático
El diagnóstico ideal debe ser en etapas pre-clínicas
EDAD
TIEMPO
SALU
D C
EREB
RA
L
EA
DCL
PRECLINICO
Tratamiento Modificación EA
Estrategias terapéuticas y evolución en EA
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Pro
med
io e
n p
un
taje
AD
AS
cog(
DS)
23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”
45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”
33 puntos: Umbral para EA “MODERADAMENTE SEVERA”
60
Tratamiento
Sintomático
Tratamiento
Modificación EA
Sin tratamiento
26 52 78 104 130 156 182 208 234 260 Semanas
Inhibidores ChE Antagonista NMDA
Anti-amiloide Anti-Tau
Objetivos clínicos en modificación de EA
• Extender el periodo de envejecimiento saludable.
• Retrasar o prevenir el desarrollo de los síntomas.
• Retrasar el uso del tratamiento sintomático.
Pu
nta
je M
MSE
Años
10
15
20
1 2 3 4 5
Cummings JL. Alzheimer’s and Dement 2006;2:263-271
Sin tratamiento
Tratamiento Sintomatico
Tratamiento Modificación EA
Una gran brecha entre prevención y el tratamiento sintomático: No hay modificación en evolución de EA
diagnóstico estándar
Criterios de Dubois “ EA prodrómica”
Criterios modificados de Dubois
“EA muy precoz”
Pre-sintomática =
EA Pre-clínica
No síntomas, Evidencia de biomarcador
disregulación de amiloide
Síntomas muy leves
y cualquier biomarcador
Alteración de memoria episódica
y cualquier biomarcador
Demencia
Inicio depósito de “marcas”
PREVENCIÓN SECUNDARIA
modificado de Aisen PS. Alzheimer’s Res Ther 2009; 1:2. doi:10.1186/alzrt2
PREVENCIÓN PRIMARIA
Hipertensión
Colesterol LDL
Diabetes Mellitus
Cardiopatía
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
• Medidas no farmacológicas ? sí, desde la juventud.
El tratamiento sintomático en demencia de EA
Síntomas cognitivos
Síntomas Psicológicos y Conductuales
Síntomas relacionados a AVD
Incremento en calidad de
vida para paciente y
familia
FUNCIONALIDAD
Indicaciones aprobadas para demencia de EA
• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)
– Tacrine
– Donepezilo
– Galantamina
– Rivastigmina
Fallas en RCTs:
• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChE
EA LEVE-MODERADA
• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChEs
Recientes aprobaciones en EA Severa:
• IChEs
– Monoterapia: Donepezilo y Rivastigmina altas dosis
– Combinación con memantina
• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)
– Tacrine
– Donepezilo
– Galantamina
– Rivastigmina
Fallas en RCTs:
• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChE
EA LEVE-MODERADA EA SEVERA
Indicaciones aprobadas para demencia de EA
El sistema colinérgico y las funciones cognitivas
IChE suprimen acción de la AChE, incrementando los niveles de Ach en la hendidura sináptica
Los IChEs retrasan modestamente la evolución de síntomas cognitivos en EA leve-moderada
Cam
bio
s p
rom
ed
ios
en
A
DA
S-C
og
de
sde
el
Bas
al
Declinación en puntaje de ADAS-Cog basado en la historia natural de pacientes no tratados con EA moderada*
-6
0
6
12
18 0 6 12 14 26 38 50 62 74 85 98
Mejoría
Deterioro
n =133
Rogers SL, et al. Neurology 1998; 50 (1):136-145
* Stern RG, et al, Am J Psychiatry 1994;151:390-396
Monoterapia con IChEs en EA leve-moderada
Cam
bio
s p
rom
ed
ios
de
sde
bas
al
.2
.1
0
–.1
–.2
–.3
–.4
–.5 12 18 26
†
* *
*
Semanas
Placebo
Rivastigmina 1- 4 mg
Rivastigmina 6-12 mg
Global: CIBIC-Plus2
Rivastigmina
Meses
–4
–2
0
–5
–3
–1
1
1 2 3 4 5
Galantamina 8 mg/d
Galantamina 16 mg/d
Galantamina 24 mg/d
Placebo
†
†
Funcionalidad: ADCS-ADL3
Galantamina
*P<.05; †P<.01; ‡P≤.001. CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change with caregiver input; ADCS-ADL = Alzheimer's Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living inventory.
1. Winblad B, et al. Neurology. 2001;57:489-495.
2. Corey-Bloom J, et al. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998;1550:55-65
3. Tariot PN, et al. Neurology. 2000;54:2269-2276
Cognición: MMSE1
Donepezilo
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0
0.5
1.0
Donepezilo
Placebo
Semanas
52 36 24 12
‡
0 LOCF
‡
* ‡
Memantina bloquea selectivamente la activación patológica de los receptores NMDA
Activación patológica
Receptores de NMDA
Noise
Ca 2+
Reposo
An
orm
al
Ca 2+
Memantina bloquea activación
Glutamatérgica y
Neurodegeneración crónica
Noise
M
Memantina facilita la
actividad cognitiva
Signal Noise
M
Monoterapia con Memantina en EA Moderada a Severa
Reisberg B,et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341.
Dif
ere
nci
a e
n p
un
taje
s
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4 12 28
Semanas
Memantina
Placebo
0 End Point
(LOCF)
P=.002 P<.001 *P<.001 *P=.068
Cognition: SIB
4 12 28
Semanas
0 End Point
(LOCF)
-7
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
-6 Memantina
Placebo
P=.003 P=.02 *P=.106 *P=.145
ADCS-ADL19
Po
rce
nta
je d
e P
acie
nte
s
Puntaje global CIBIC-Plus
Mejoría Deterioro
No Cambio
Memantina
Placebo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7
CIBIC-Plus
*P=.03; análisis LOCF ; n=394
Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324.
ADCS-ADL19 CIBIC-Plus
Cam
bio
s p
rom
ed
ios
de
sde
el b
asal
en
Pu
nta
je d
el
AD
CS-
AD
L 19
Dete
rioro
n = 198 198 190 185 181 172 198
n = 197 195 182 170 163 152 197
P=.03 P=.02 P=.03 P=.02 P=.01 P=.03
Me
joría
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
Memantina
Placebo Po
rce
nta
je d
e P
acie
nte
s
Mejoría Deterioro
Puntaje Global CIBIC-Plus
Placebo + Donepezilo (n=196)
Memantina+ Donepezilo (n=198)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7
No Cambio
0 4 8 12 18 24 End Point (LOCF)
Semanas de tratamiento
Terapia de combinación Memantina/Donepezilo en EA Moderada-Severa:
Medidas de eficacia primaria en Donepezilo 23 mg en EA Moderada-Severa
Farlow MR, et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251
Cognición: SIB CIBIC-Plus
Cummings J, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353
Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis: Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog)
OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease)
Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas
16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15
Menor declinación en ADAScog, pero significativo
a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15
Ca
mbio
s d
esd
e e
l ba
sa
l
rescate
rescate
Ca
mbio
s d
esd
e e
l B
asa
l
Bajas dosis iniciales
Altas dosis iniciales
IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio?
Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
Estrategias para reducir el amiloide cerebral Gen PPA
PPA
Monómero β-A
Oligómero β-A
Fibrillas β-A
Placas Difusas
Placas Maduras
Producción
Agregación
Depósito
Inhibidores de Secretasas
Moduladores de Agregación
Remoción de amiloide:
Inmunización
Inhibidores de β-secretasas
Inhibidores de δ-secretasas
LY2886721
MK-8931
Tarenflurbil Semagacestat Avagacestat
Estrategias para reducir formación de β-amiloide
Tarenflurbil no modifica la evolución de EA
Green R, et al. JAMA 2009;302:2557-64.
Doody RS, et al. N EngL J Med 2013;369:341–50
Comparado con placebo, Semagacestat no mejoró el estado cognitivo, y los pacientes que recibieron dosis mayores, empeoraron significativamente sus habilidades funcionales; y además , fue asociado con severos eventos adversos: cáncer de piel e infecciones
Semagacestat empeora la funcionalidad de EA
Reduciendo la agregación del amiloide Gen PPA
PPA
Monómero β-A
Oligómero β-A
Fibrillas β-A
Placas Difusas
Placas Maduras
Producción
Agregación
Depósito Moduladores de Agregación
Tramiprosate Scyllo-inositol
Aisen PS, et al. Arch Med Sci 2011;7:102–11
Las medidas de eficacia primaria no demostraron efectos significativos en los grupos bajo tratamiento; pero un análisis post-hoc demostró una significativa menor pérdida del volumen de hipocampo en el grupo de pacientes bajo tratamiento.
Tramiprosate no modifica la evolución de EA
Removiendo amiloide cerebral: Inmunoterapia Gen PPA
PPA
Monómero β-A
Oligómero β-A
Fibrillas β-A
Placas Difusas
Placas Maduras
Producción
Agregación
Depósito
Remoción de amiloide:
Inmunización
AN-1792 + QS-21 (Elan/Wyeth)
CAD-106 (Novartis)
ACC-01 (Pfizer)
AD-02 (Affiris)
ACI-24 (AC Inmune)
LU AF201513 (Lundbeck)
VACUNAS
Bapineuzumab (Wyeth/Elan) Solanezumab (Eli Llly) Gantenerumab (Hoffman-La Roche)
INMUNIZACIÓN PASIVA
Citron M. Nature Review 2010;9:388–98.
Modelos de remoción de amiloide cerebral mediado por anticuerpos
Schenk D, et al . Nature 1999;400:173-177
Reducción de carga de amiloide con AN-1792 (QS21) en etapas preclínicas
Ensayo Fase II de inmunización con anticuerpos anti β-amiloide (AN1792) y activadores de TH1 (QS-21)
• Ensayo interrumpido, por MEC en 6% (18/300) vs placebo (0/72)1
• Seguimiento del doble ciego, continuó por 12 meses.
• 59/300 (20%) alcanzó respuesta deseada en niveles de anticuerpos1.
• No diferencias significativas en ADAScog y CDR, pero sí en el sub-score
de memoria (p=0.02) y bajos niveles de tau en LCR2.
• La reducción en la pérdida de volumenes cerebrales en los casos
tratados no tiene clara explicación3.
1. Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54
2. Gilman S, et al. Neurology 2005;64:1553-1562
3. Fox NC, et al. Neurology 2005;64:1563-1572
IRM en post-inmunización con AN1792/QS21
Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54
22 días
64 días
41 días
87 días 170 días
Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33
Bapineuzumab no modifica la evolución de EA leve-moderada en 2 ensayos de fase III
Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33
Bapineuzumab se asoció con bajas concentraciones de marcadores de neurodegeneración
Doody R, et al . N Engl J Med 2014;370:311-21
Solanezumab fracasó para mejorar cognición o funcionalidad en EA L-M en 2 ensayos de fase III
Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
Giacobini E& Gold G. Nat Rev Neurol 2013;9:677–686.
Representación esquemática de procesos relacionados a tau como “blancos terapéuticos”
Inhibidores de la agregación de proteínas tau
• El primero en alcanzar un ensayo clínico ha sido el “azul de metileno”
(Rember-TauRx Therapeutics).
• En el ensayo de fase II, 300 pacientes EA fueron seguidos por 50 semanas.
• Se reportó una significativa reducción en la tasa de declinación cognitiva.
• Se ha anunciado el inicio de un estudio de fase III.
Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.
Inhibidores de la fosforilación de proteínas tau
• La actividad de la GSK3β (Glicógeno Sintetasa Kinasa 3β) está
incrementada en EA y DFT.
• Litio y VPA han demostrado inhibir GSK3β; pero ensayos de fase II y
III han fallado para mejorar habilidades cognitivas, no obstante
marcada reducción de tau-p en LCR
• En desarrollo clínico, fase II: Tideglusib
Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.
Drogas anti-tau en desarrollo para el tratamiento de EA y desórdenes relacionados
Medina M& Avila J. Biochem Pharmacol 2014;Jan 22.
Nuevas terapias en EA: Conclusiones
• Las terapias actuales (IChE y antagonista NMDA) sólo aspiran a
“enlentecer” la evolución de la enfermedad.
• Las “estrategias anti-amiloide” disminuyen la carga de amiloide;
pero no modifican la evolución de la enfermedad.
• Probablemente, las “estrategias anti-amiloide” podrían ser
aplicadas en estadios pre-clínicos.
• Las “estrategias anti-tau” podrían modificar la evolución de EA?
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