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Métodos de Modelamiento y Simulación Computacional de

Sistemas Complejos

José L. Segovia Juárez, Ph.D.

Integración

Decomposición

Contenido

1. Sistemas complejos.2. Los tres pilares de modelación de sistemas.

Experimentación Computación Abstracción teórica.

3. Modelos computacionales1. Nivel molecular2. Nivel celular3. Nivel de tejidos4. Nivel de órganos5. Nivel poblacional

4. Conclusiones

Historia del estudio de los sistemas complejos

1. Métodos clásicos Problemas con unas pocas variables,

usualmente dos. Cadenas causales lineales:

Una causa -> Un effecto [Relación uno a uno]

Se considera usualmente una escala biológica Se buscan soluciones determinísticas. No considera la información como parte de la

naturaleza (porque es dificil de observar y medir).

Métodos reduccionistas

Los experimentos no están guiados por una teoría.

La investigación esta guiada por la ignorancia. Las reglas generales se esconden detrás de los

detalles. Se confunde descripción con entendimiento. ....

Maddox: “What remains to be discovered”, 1998.

Sistemas complejos Sistemas que incluyen escalas diferentes (desde

moléculas -> ecosistemas). Relaciones causales de muchas a muchas

variables (muchos a muchos). Se observan en la naturaleza:

Sistemas físicos. Sistemas biológicos.

Muchas veces se encuentran relaciones contra-intuitivas.

No son reducibles (se pierde información en la descomposición).

Forman propiedades emergentes.

Problemas para estudiar sistemas complejos

La mente humana carece de intuición para entender sistemas complejos de naturaleza contra-intuitiva.

Los métodos no consideran la complejidad del problema, y tratan de simplificarlo, obteniendo descripciones limitadas.

No existe una buena metodología generalmente aceptad para tratar problemas complejos.

Biología integral (Systems Biology)

El organismo es una red integrada de genes, proteinas, y reacciones bioquímicas de las cuales la vida emerge.

El estudio se enfoca en la totalidad de los componentes interactuantes que forman un sistema.

Reconstruccionismo (en lugar de reduccionismo).

Desde el DNA al organismo:

2. Metodos de la biología integrativa

1. Experimentación: Realizar experimentación in-vivo para obtener datos y

relaciones.

2. Teoría o Abstracción: Se construye un modelo abstracto del sistema en estudio

que se puede expresar en un lenguaje formal.

3. Computación: Se construye un modelo computacional del sistema, y se

realizan experimentos in-silico para: Confirmar el modelo abstracto con las observaciones. Predecir el comportamiento del sistema a perturbaciones.

El modelo sirve de plataforma experimental y para generar hipótesis.

Experimentación in-vivo, in-silico

Experimentación in-vivo

Modelo abstractoExperimentación in-silico

Contenido

1. La biología en la era post-genómica.2. Los tres pilares de la biología integral o de

sistemas. Experimentación Computación Abstracción teórica.

3. Modelos computacionales1. Nivel molecular2. Nivel celular3. Nivel de tejidos (granuloma de tuberculosis)4. Nivel de órganos5. Nivel poblacional

4. Conclusiones

1. Modelos moleculares

Interface tripsina y su inhibidor.EL inhibidor de la tripsina esta en rojo, y la tripsina esta en verde.

Citocromo P540

El sitio activo es de dificil acceso

Citocromo P540

Descubrimiento de drogas in-silico

Encontrar drogas que afecten proteínas, especialmente cuando no se disponen de estructura 3D de rayos-x, como el caso de receptores acoplados de proteínas G.

Se construyó un modelo in silico ab initio.

G protein-coupled receptors: In silico drug discovery in 3D , http://www.pnas.org/cgi/content/full/101/31/11304

• Ejemplo: Serotonin 5-HT4 Receptor• Se aplicaron 150,000 drogas candidatas que puedan emparejarse con la molecula.• De las cuales solo se encontraron 93 que podrianSer estudiadas luego in-vitro.

•

2. Modelo de una célula in-silico

http://homepages.cwi.nl/~gollum/SiC/

2. Modelos de la célula

Modelos de la célula

El sistema de galactosa en levadura

http://www.pnas.org/cgi/content/full/102/48/17302

A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype

Jonathan R. Karr4, Jayodita C. Sanghvi4, Derek N. Macklin, Miriam V. Gutschow, Jared M. Jacobs, Benjamin Bolival Jr.,Nacyra Assad-Garcia, John I. Glass,

Markus W. Covert The Cell, Volume 150, Issue 2, p389–401, 20 July 2012

“This achievement demonstrates a transforming approach to answering questions about fundamental biological processes. Comprehensive computer models of entire cells have the potential to advance our understanding of cellular function and, ultimately, to inform new approaches for the diagnosis and treatment of disease." James M. Anderson, director of the National Institutes of Health Division of Program Coordination, Planning and Strategic Initiatives.

Modelo de Mycoplasma genitalium, 525 genes.

All simulations were performed with MATLAB R2010b on a 128 core Linux cluster.

Modelo de un tejido:Granulomas de tuberculosis

Autores: Jose Segovia, Denise Kirschner

La infección con Mycobacterium tuberculosisLa infección con Mycobacterium tuberculosis

• 1/3 de la población está infectada.1/3 de la población está infectada.

• Cada año se presentan 8 millones de nuevos casos Cada año se presentan 8 millones de nuevos casos y mueren más de 2 millones de la enfermedad.y mueren más de 2 millones de la enfermedad.

La infección se desarrolla en los alvéolos pulmonares, después inhalar gotitas de agua conteniendo la micobacteria.

La La respuestarespuesta inmune al inmune al M. tuberculosisM. tuberculosis

S. Kaufmann, Nature Reviews

Immunology 1, 20-30 (2001);

Granulomas son la respuesta primaria a una infección con Mtb.

Los granulomas pueden contener la infección, pero después pueden causar una reactivación.

El granuloma de TB en el pulmEl granuloma de TB en el pulmóónn

Macrophages

T cells

Mycobacterium tuberculosis

Objetivos

Identificar los principales mecanismos de control en la formación de granulomas de TB.

Discutir sus implicancias en los nuevos tratamientos de la enfermedad.

Elementos del modelo1. Elementos discretos, agentes: -Macrófagos: que fagocitan bacteria y pueden quedar infectados. -Células T:

Activan macrófagos y los convierten en óptimos reducidores de bacteria.

Matan macrófagos crónicamente infectados. 2. Elementos continuos: -Chemokinas, (producidas por macrófagos infectados) atraen a otros macrófagos y células T al sitio de infección. -M. tuberculosis (extra- e intracelular)3. Ambiente: 2mm x 2mm de tejido alveolar (2-D), divididos in 100 x 100 micro-compartimentos, cada uno del tamaño del macrófago.

2-D alveolar tissue environment2-D alveolar tissue environment

NxN, N=1002mm x 2mm

Macrophages

Source/vessel

Bacteria

T cell

Diagrama de estado del Diagrama de estado del macrófagomacrófago

Regla para fagocitosis

Movie by Calvin L. Keeler, Jr.. http://www.aviangenomics.udel.edu/macrophage

Rule: if (r <= pk) then

Bi=0Mac. stays Resting

else

Mac. Infected Avian macrophage phagocytosis

Activación de macrófagos por células T

Reglas de activación del macrófago:

If Bi <= C1 then Nt = No. of T cells around Mac if r < (Nt * Prob) then

Bi = 0 // Kill Bacteria return Mac. Activated else return Mac. Infected

Es un proceso complejo …

Implementación

• Implementado en C/C++• Cada elemento del grid contiene elementos

discretos para células T y macrófagos.• Los elementos del grid contienen valores

reales para las chemokinas y bacteria. • Cada paso en la computadora es 6 sec.

Variables y parámetros Bacteria es una buena medida del tamaño

del granuloma. Muchos parámetros fueron tomados de

valores realistas, pero los parámetros probabilisticos fueron estimados.

Abundancia y movilidad de Células T. Abundancia de Macrófagos.

Granulomas solidosGranulomas solidos

Resting macrophages

Infected macrophages

Chronically infected m.

Activated macrophage

Bacteria

T cells

Necrosis

One frame/day,500 days of simulation

Granuloma formation-disseminationGranuloma formation-dissemination

Resting macrophages

Infected macrophages

Chronically infected m.

Activated macrophage

Bacteria

T cells

Necrosis

Análisis de sensibilidad e incertidumbre

Análisis de incertidumbre: Latín Hypercube Sampling (LHS)

Análisis de sensibilidad: Partial Rank Correlation Coefficients (PRCC):

-1 < PRC coefficient < 1Positivo Correlación positiva del parámetro

con la variable.Negativo Correlación negativa del

parámetro con la variable.

Parámetros

0.070.070.010.01Reclutamiento de Reclutamiento de MacrofagosMacrofagos

0.20.20.010.01Movimiento de CMovimiento de Céélulas Tlulas T

0.20.20.010.01Reclutamiento de CReclutamiento de Céélulas Tlulas T

MaxMaxMinMinParametroParametro

Total de 12 parametros y 1000 simulationsCada simulacion tomo aprox. 15 minutos en una Xeon 2.6 GHz

Partial Rank Correlation Values

0.750.750.610.610.560.56Reclutamiento de MacrofagosReclutamiento de Macrofagos

-0.57-0.57-0.54-0.54-0.65-0.65Movimiento de CMovimiento de Céélulas Tlulas T

-0.31-0.31-0.27-0.27-0.36-0.36Reclutamiento de CReclutamiento de Céélulas Tlulas T

0.130.130.130.130.180.18Chemokine DiffusionChemokine Diffusion

500 500 diasdias

60 60 diasdias

30 30 diasdias

ParametroParametro

All shown PRC values are significant (p < 0.001).

Relación entre el movimiento de las Relación entre el movimiento de las células T y la bacteriacélulas T y la bacteria

62 days 500 days

Valores negativos

Relación entre el numero de macrófagos y Relación entre el numero de macrófagos y el tamaño del granulomael tamaño del granuloma

62 days 500 days

Valores positivos

Elementos importantes que controlan el Elementos importantes que controlan el crecimiento del granuloma son:crecimiento del granuloma son:– Prevención de un alto numero de macrófagosPrevención de un alto numero de macrófagos

(contra(contra--intuitivo).intuitivo).– Tasa de reclutamiento de T cells y su Tasa de reclutamiento de T cells y su

localización en el granuloma.localización en el granuloma.

Experimentación in-vivo, in-silico

Experimentación in-vivo

Modelo abstractoExperimentación in-silico

4. Modelos de órganos

Modelo computacional multi-escala del corazón:

Alan Garfinkel - UCLA

Modelo 3dimensional del corazón

http://www.cims.nyu.edu/~mcqueen/Public/movies/movies.html

Modelo del cerebro

HACIA UN MODELO DEL CUERPO HUMANO

Modelos de Organos y Tejidos

Computer Simulation Using NEK5000 CFD Code for Blood Flow at a Vessel Bifurcation (Paul Fischer, Argonne)

Modelado de multiples organos

Argonne Computer Simulation Model under Developed for Modeling the Complex Interaction of Multiple Organs and Bio-Subsystems (Adrian Tentner, Argonne)

Modelos en anatomía

5. Nivel poblacionalSobre el control de la epidemia de

Chikungunya: estudiosun modelo computacional

David Requena, José L. Segovia. 2015

Sobre el control de la epidemia de Chikungunya: estudios

un modelo computacional

Sobre el control de la epidemia de Chikungunya: estudios un modelo computacional

David Requena, José L. Segovia. 2015

Modelo de malaria

6. Modelos de gestión a nivel de ecosistema

Towards operational forecasting of ecosystem dynamics: Benchmarking and Grid-enabling of an ecological model (BGEM)

Integración

Decomposición

Conclusiones Uno de los problemas del estudio de sistemas

complejos esta en la integración de modelos a diferentes niveles (desde lo molecular al ecosistema).

Actualmente se desarrollan metodologías para realizar modelos y simulaciones que puedan afrontar las dificultades inherentes al estudio a lo largo de las niveles.

Se necesita de formación en matemáticas y de construcción de modelos computacionales abstractos. Métodos para modelos continuos. Métodos para modelos discretos Combinación de ambos.

Muchas gracias!

José L. Segovia Juárez, Ph.D.

Email: jlsegoviajuarez@gmail.com