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DESARROLLO,
CARACTERIZACIÓN Y
ESTUDIO DE ESTABILIDAD
DE UNA SUSPENSIÓN DE
HIDROCLOROTIAZIDA
2 mg /ml PARA SU EMPLEO EN
FORMULACIÓN MAGISTRAL
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de hidroclorotiazida 2 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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Índice:
1. Justificación del proyecto
1.1. Objetivos
1.2. Viabilidad
1.3. Participación
Ámbito y distribución geográfica de las acciones
1.4. Recursos
2. Método de obtención de la información
3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)
4. Propuesta de PNT
5. Propuesta de información al paciente.
6. Estudio de Estabilidad.
7. Bibliografía
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de hidroclorotiazida 2 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO
En el I Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para
Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en
pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el
estudio de medicamentos dirigidos a los niños.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de
medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el
prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de
estudios que avalen su uso).
A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está
prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,
ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.
El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones
distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia
hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.
Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia
pediátrica.
La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien
por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su
tratamiento.
Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al
año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el
último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado
“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a
los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de
salud.
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Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007
entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento
1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los
niños en Europa al:
- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17
años,
- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones
éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la
población pediátrica, y
- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los
niños.
Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la
autorización de medicamentos para uso en adultos.
El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los
medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos
nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de
edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación
Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos
necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para
apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser
presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA
(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.
El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,
desde el nacimiento hasta la adolescencia.
A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable
económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas
para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta
población el que necesita de formas líquidas.
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Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la
posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en
medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades
crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias
durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia
determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas
magistrales.
Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas
farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una
dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y
posibilidad de administración por sonda nasogástrica.
La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación
magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar
adecuadamente.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral
se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas
de farmacia.
Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el
inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de
errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en
pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones
adecuadas.
Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia
Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.
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A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como
fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en
cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como
preparados oficinales.
Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos
orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,
estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,
biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del
farmacéutico y un seguimiento del paciente.
Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y
microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,
de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,
sobre estos medicamentos.
Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido
el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas
más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único
a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.
Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del
Simposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de
estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.
Objetivos del proyecto
Los objetivos del proyecto son:
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a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en
hospitales y farmacia comunitaria,
b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de
esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,
excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su
idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,
c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.
d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)
correspondiente a cada una de dichas variantes.
e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de
comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.
f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,
conservación, facilidad de administración, coste.
g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se
consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.
h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes simposium, congresos,
jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos
estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…
i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas
comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.
j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima
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actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o
Preparados Oficinales según proceda.
Viabilidad del proyecto y Participación
Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.
Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de
los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium
celebrada el pasado 16 de abril de 2009.
Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de
Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del
Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de
Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se
dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas
de Andalucía (AFA).
Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO
DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la
formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y
difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de
personal y edición de publicaciones especializadas.
Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este
proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en
atender esa necesidad.
Ámbito y distribución geográfica de las acciones.
Hay que distinguir dos tipos de acciones.
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Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más
adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la
Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones
de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en
farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla
y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen
Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de
Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el
Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de
control de Acofarma y Grupo Fagron, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.
La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de
Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando
incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.
Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.
En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la
personas destinatarias del proyecto.
Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de
estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y
respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada
preparación.
Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación
aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el
territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir
medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con
aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.
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No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.
Concordancia con los planes, procesos y programas de salud
El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes
pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.
Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital
y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación
pediátrica de calidad.
Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con
el fin de reducir la desigualdad en salud.
El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en
materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación
específica, como ya se ha comentado.
La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma
medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el
medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan
elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.
Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo
el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se
establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.
Además, entre las conclusiones del Simposium antes mencionado, que están
pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a
los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de
Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de
aportación reducida.
Recursos
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Humanos
La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,
tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I
Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su
segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los
organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel
nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.
En la Comisión Permanente que tras el Simposium se forma, se encuentran Jefes
de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en oficinas de
farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en dirección
de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima, responsables del
laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….
La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:
- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,
ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..
- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria
- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.
Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga
- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable Departamento de galénica del Ilustre
Colegio de Farmacéuticos de Málaga
- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.
- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla
- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.
Universidad de Granada
- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia
y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
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- Dra. Ana Cristina Calpena Campmany. Profesora Titular de la Unidad de
Biofarmacia y Farmacocinética. Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de
Farmacia. Universidad de Barcelona.
- Lda. Nora Provenza Bernal. Alumna interna Dpto. Farmacia y Tecnología
Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.
- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,
Málaga.
- Lda. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.
Facultativo especialista de área de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil
Málaga, Complejo Carlos Haya.
- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,
- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico
Nestares.
- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.
Granada.
- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.
Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.
- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.
- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.
Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de
Barcelona.
- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Exdirector técnico Acofarma. Barcelona
- Dra. Carmen Bau Rodríguez, farmacéutica. Directora técnica Acofarma. Barcelona
- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona
- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.
- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia
Santamaría Granada.
En sus trabajos, esta comisión, está auxiliada desde el punto de vista
administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de
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Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado
experto en derecho farmacéutico.
Materiales
Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de
Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.
Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de
formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los
miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de
Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.
Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha
dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama
en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
Granada, Sevilla y La Laguna.
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2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN
Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia
Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por
considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.
Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían
algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un
total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo
posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del
GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo
todas las de Andalucía.
Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros
acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado
de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.
Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para
conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la
formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información
de los PNT de los siguientes principios activos:
Gabapentina, Tacrolimus, Hidrocortisona, Hidroclorotiazida y Fenobarbital
No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro
reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.
Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la
presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:
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- Hospitales de Andalucía.
(Tabla I)
- Hospitales con representante en el GEFP.
(Tabla II)
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- Otros hospitales.
(Tabla III)
- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.
(Tabla IV)
En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el
objetivo derivado del I simposium en Pediatría para la unificación de criterios, será
previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de
los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la
información solicitada.
Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de
los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,
respectivamente, llegando al 74.00% del total, y teniendo en cuenta la participación de
los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
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Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se
prevén unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y
reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este
trabajo.
La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de
forma más clara en el siguiente mapa, donde
Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,
hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas
no han respondido.
Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia
Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,
Pennsylvania.
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Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación
especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical
Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com
Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los
compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se
hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.
Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones
que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más
elaboradas.
Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se
recogía:
Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los
mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y
cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los
criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.
Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la
comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus
formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.
Los criterios generales para la selección del PNT son:
• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.
• Estabilidad de la formulación.
• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más
sencillas.
• Excipientes: Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo.
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• Un solo procedimiento para cada principio activo.
En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas
magistrales más frecuentemente utilizadas.
Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo
esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos
ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e
inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el
desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.
El contenido de los informes recogen:
- la dosis habitual formulada,
- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),
- la composición cuali y cuantitativa,
- la concentración de la misma,
- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,
- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para
el principio activo.
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3.MONOGRAFIA DEL PRINCIPIO ACTIVO A DESARROLLAR (Y DE LOS
EXCIPIENTES)
MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: HIDROCLOROTIAZIDA
NOMENCLATURA
Hydrochlorothiazidum
C03AA03
DOE Hidroclorotiazida
Formula química: 1,1 dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-
sulfonamida
Formula molecular: C7H8ClN3O4S2 = 297,7
El CAS, Código del Chemical Abstracts de la espironolactona es el 58-93-5
Hidroclorotiazida. Estructura química
DEFINICION
Contiene no menos del 98,0 por ciento y no más del equivalente al 102,0 por ciento de
1,1 dióxido de 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida, calculado
con respecto a la sustancia desecada.
ASPECTO FÍSICO
Polvo cristalino, blanco o casi blanco.
PUNTO DE FUSIÓN
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274℃
PROPIEDADES ESTRUCTURALES
SOLUBILIDAD
La hidroclorotiazida es muy poco soluble en agua, soluble en acetona y bastante
soluble en etanol al 96 por ciento. Se disuelve en disoluciones diluidas de hidróxidos
alcalino.
IDENTIFICACIÓN
Primera identificación: B.
Segunda identificación: A, C, D.
A. Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en 10 ml de hidróxido de sodio 0,1 M y
diluir hasta 100,0 ml con agua R. Diluir 2,0 ml de esta disolución hasta 100,0 ml con
hidróxido de sodio 0,01 M. Examinada entre 250 nm y 350 nm (2.2.25), la disolución
presenta máximos de absorción, a 273 nm y a 323 nm. La relación entre la
absorbancia medida en el máximo a 273 nm y la medida en el máximo a 323 nm es
de 5,4 a 5,7.
B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de absorciónen el infrarrojo (2.2.24),
comparándola con elespectro obtenido con hidroclorotiazida SQR.
C. Examinar la sustancia por cromatografía en capa fina (2.2.27), utilizando como
sustancia de recubrimiento un gel de sílice apropiado, con un indicador
fluorescente que tenga una intensidad óptima a 254 nm. Disolución problema.
Disolver 50 mg de la sustancia a examinar en acetona R y diluir hasta 10 ml con el
mismo disolvente. Disolución de referencia (a). Disolver 50 mg de hidroclorotiazida
SQR en acetona R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente. Disolución de
referencia (b). Disolver 25 mg de clorotiazida R en la disolución de referencia (a) y
diluir hasta 5 ml con la misma disolución de referencia. Aplicar por separado a la
placa 2 µl de cada disolución. Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utilizando
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acetato de etilo R. Secar la placa en una corriente de aire y examinarla con luz
ultravioleta, a 254 nm. La mancha principal del cromatograma obtenido con la
disolución problema es similar en posición y tamaño, a la mancha principal del
cromatograma obtenido con la disolución de referencia (a). El ensayo no es válido
salvo que el cromatograma obtenido con la disolución de referencia (b) muestre dos
manchas claramente separadas.
D. Calentar suavemente 1 mg de la sustancia a examinar con 2 ml de una disolución
recién preparada de 0,5 g/l de sal sódica del ácido cromotrópico R en una mezcla,
previamente enfriada, de 35 volúmenes de agua R y 65 volúmenes de ácido
sulfúrico R. Se desarrolla una coloración violeta.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el
transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal. El mecanismo principal
responsable de la diuresis es la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción
distal del túbulo. No se sabe con exactitud como el transporte del cloro es inhibido. Las
tiazidas aumentan igualmente la excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la
eliminación de calcio y de ácido úrico. La hipopotasemia e hipocloremia inducidas por
las tiazidas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia
diurética no es afectada por el equilibrio ácido-base del paciente. La hidroclorotiazida
no es un antagonista de la aldosterona y sus efectos son independientes de una
inhibición de la anhidrasa carbónica. Se desconoce el mecanismo antihipertensivo de la
hidroclorotiazida. Usualmente, este fármaco no afecta la presión arterial cuando esta es
normal. La presión sanguínea podría ser, en principio, reducida debido a una
reducción del volumen plasmático y de los fluídos extracelulares, lo que a su vez,
ocasionaría una reducción del gasto cardíaco. Cuando el gasto cardíaco retorna a la
normalidad, y los volúmenes de plasma y fluídos extracelulares son ligeramente
menores, las resistencias periféricas se encuentran reducidas y en consecuencia, la
presión arterial también. Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la filtración
glomerular, perdiendo parte de su eficacia en los enfermos con disfunción renal.
Los cambios en el volumen plasmático inducen una elevación de la actividad de la
renina en el plasma, aumentando la secreción de aldosterona, lo que contribuye a la
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de hidroclorotiazida 2 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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pérdida de potasio que produce el tratamiento diurético con tiazidas. En general, los
diuréticos empeoran la tolerancia a la glucosa y ejercen efectos negativos sobre el perfil
lipídico.
FARMACOCINETICA
La hidroclorotiazida se administra por vía oral. El comienzo de la acción diurética se
observa a las dos horas, siendo los efectos máximos a las 4 horas, manteniéndose
después 6-8 horas más. La absorción intestinal de la hidroclorotiazida depende de la
formulación y de la dosis, pero por regla general suele ser del 50-60%. El fármaco cruza
la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica. La hidroclorotiazida no se
metaboliza siendo eliminada como tal en la orina. La semi-vida de eliminación es de
2.5 horas en los pacientes con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 12-
20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave (Aclaramiento de creatinina < 10
mol/min).
INDICACIONES
La hidroclorotiazida y otros duiréticos tiazídicos se usan en el tratamiento de la
hipertensión solos o junto con otros antihipertensivos como los IECA y los β-
bloqueantes. También se usan en el edema asociado a insuficiencia cardíaca y a
trastornos renales o hepáticos. Otras indicaciones incluyen el tratamiento del edema
que acompaña al síndrome premenstrual, la prevención y la retención de líquidos
asociada a corticosteroides y estrógenos, el tratamiento de la diabetes insípida y la
prevención de la formación de cálculos renales en pacientes con hipercalciuria.
Las tiazidas son diuréticos moderadamente potentes y ejercen su efecto diurético al
reducir la reabsorción de electrólitos en los túbulos renales e incrementar, por lo tanto,
la excreción de iones sodio y cloruro y, consecuentemente, también de agua. Actúan
principalmente en la primera porción de los túbulos distales. La excreción de otros
electrólitos, principalmente potasio y magnesio, también se incrementa. Se reduce la
excreción de calcio. También reducen la actividad de la anhidrasa carbónica, por lo que
incrementan la excreción de calcio. También reducen la actividad de la anhidrasa
carbónica, por lo que incrementa n la excreción de bicarbonato, pero este efecto suele
ser reducido en comparación con el efecto sobre la excreción de cloruros, y no
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de hidroclorotiazida 2 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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repercute de forma apreciable sobre el pH de la orina. También pueden reducir la tasa
de filtración glomerular.
Su efecto hipotensor se debe probablemente en parte a una reducción de la resistencia
periférica. También potencian el efecto de otros antihipertensivos. Paradójicamente, las
tiazidas tienen un efecto antidiurético en pacientes con diabetes insípida.
ADMINISTRACIÓN
Las tiazidas se suelen administrar por la mañana, para que la diuresis no interrumpa el
sueño. La diuresis empieza al cabo de unas 2 horas tras la administración de
hidroclorotiazida por vía oral, alcanza un máximo de unas 4 horas y dura unas 6-12
horas.
La dosificación de las tiazidas debe ajustarse a la mínima dosis eficaz. En general, se
requieren dosis más bajas para el tratamiento de la hipertensión que para el del edema,
aunque el efecto terapéutico máximo puede no observarse hasta transcurridas varias
semanas.
Pueden administrarse a pacientes con insuficiencia renal moderada, pero las tiazidas
generalmente no son eficaces si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min.
La hidroclorotiazida se administra por vía oral.
En el tratamiento de la hipertensión, puede bastar con una dosis inicial de 12,5 mg, que
se puede incrementar a 25-50 mg/día de ser necesario, bien sola o con otros
antihipertensivos. Se han propuesto dosis de hasta 100 mg, pero raramente son
necesarias.
En el tratamiento del edema, la dosis habitual es de 25-100 mg/día de ser necesario,
que se reduce a 25-50 mg/día o a días alternos. En algunos casos graves, se han
aconsejado dosis de hasta 200 mg/día, pero en estos pacientes se prefieren los
diuréticos del asa, más potentes.
En el tratamiento de la diabetes insípida nefrógena, se puede utilizar una dosis inicial
de hasta 200 mg/día.
Una dosis inicial descrita para niños ha sido de 1,2 mg/kg en una sola toma o
fraccionada en 2 tomas, Los niños menores de 6 meses pueden necesitar dosis de hasta
3mg/kg/día.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de hidroclorotiazida 2 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
La hidroclorotiazida induce fluctuaciones de las concentraciones séricas de electrolitos
que pueden ocasionar una pérdida del equilibrio electrolítico y un coma hepático en
los pacientes susceptibles. Por lo tanto se recomienda precaución cuando se administre
a pacientes con enfermedades hepáticas. La hidroclorotiazida puede ocasionar
hiperglucemia, deterioro de la tolerancia a la glucosa y glucosuria por lo que se
deberán monitorizar los niveles de glucosa en sangre y/o orina durante un tratamiento
prolongado, en particular en los pacientes con diabetes mellitus. Las personas mayores
de 65 años pueden presentar una mayor sensibilidad a los efectos diuréticos de las
tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida.
La hidroclototiazida se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción renal,
debido a que la hipovolemia producida por el fármaco puede desencader una
azotemia. Si se observase un aumento de la creatinina sérica o del nitrógeno ureico en
sangre, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento. Cuando el aclaramiento de
creatinina es < 30 ml/min, los diuréticos tiazídicos son inefectivos (una excepción es la
metolazona). La dihidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con anuria.
La hidroclorotiazida se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Las
tiazidas cruzan la barrera placentaria y pueden producir ictericia y pancreatitis en los
fetos o neonatos. No se recomienda la administración de hidroclorotiazida durante el
embarazo a menos que sea absolutamente imprescindible. Este fármaco se excreta en la
leche materna, por lo que se recomienda no utilizarlo durante la lactancia.
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo la hidroclorotiazida, se deben utilizar con
precaución en pacientes con hipersensibilidad a las sulfonamidas o a los inhibidores de
la anhidrasa carbónica, debido a riesgo de una hipersensibilidad cruzada. Aunque la
furosemida y la bumetanida están químicamente emparentadas con las sulfonamidas,
es muy raro que presenten una hipersensibilidad cruzada con las tiazidas.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de hidroclorotiazida 2 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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La hidroclorotiazida se debe administrar con precaución a los pacientes con gota o
hiperuricemia, dado que el fármaco reduce el aclaramiento de ácido úrico. Se han
comunicado casos de ataques de gota al iniciarse un tratamiento de hidroclorotiazida
La hidroclorotiazida puede exacerbar o activar el lupus eritematoso sistémico.
Los pacientes con serios desequilibrios de los electrolitos tales como hiponatremia o
hipokaliemia deben corregir tales desequilibrios antes de iniciar un tratamiento
diurético con tiazidas. En caso contrario, estos fármacos pueden producir serias
arritmias, hipotensiones y convulsiones. Las personas de la tercera edad son más
propensas a desarrollar tales reacciones. La hidroclorotiazida puede aumentar las
concentraciones plasmáticas de calcio y debe ser utilizada con precaución en pacientes
con hipercalcemia.
Se debe evitar el uso de hidroclorotiazida en neonatos con ictericia, debido a que la
hiperbilirrubidemia inducida por las tiazidas es más frecuente en estos niños.
Se han comunicado casos de pancreatitis en pacientes tratados con hidroclorotiazida,
por lo que el fármaco se deberá administrar con precaución a pacientes con historia de
pancreatitis.
INTERACCIONES
Cuando se administra la hidroclorotiazida con otros diuréticos o antihipertensivos, se
observan efectos aditivos, lo cual es aprovechado para aumentar su efectividad. Sin
embargo, también pueden producirse hipotensiones ortostáticas, por lo que es
necesario ajustar las dosis adecuadamente a las necesidades de cada paciente.
El uso concomitante de hidroclorotiazida con amilorida, espironolactona o triamterene
puede reducir el riesgo de una hipokaliemia, debido a sus efectos ahorradores de
potasio. El uso de estos fármacos puede ser una alternativa a los suplementos de
potasio que se recomiendan a los pacientes tratados con diuréticos. Los efectos sobre el
balance electrolítico inducidos por la hidroclorotiaziada pueden predisponer a una
mayor toxicidad por fármacos como los digitálicos o el trióxido de arsénico, siendo
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mayor el riesgo del desarrollo de arritmias, que pueden llegar a ser fatales. Se
recomienda monitorizar los electrolitos y corregir cualquier desequilibrio cuando se
inicie un tratamiento con digoxina o trióxido de arsénico. Igualmente, la hipokaliemia
puede potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por fármacos bloqueantes
neuromusculares.
El riesgo de una hipokaliemia inducida por hidroclorotiazida es mayor si se administra
concomitantemente con otros fármacos que también reducen los niveles plasmáticos de
potasio como los corticoides, la corticotropina o la amfotericina B. Se recomienda en
estos casos monitorizar los niveles de potasio y la función cardíaca, añadiendo si fuera
necesario suplementos de potasio. Igualmente, se deben normalizar los niveles de
potasio en caso de administrar dofetilida, cuyo aclaramiento es reducido por la
hidroclorotiazida, con el correspondiente riesgo de torsades de pointes.
Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción renal de litio, por lo que puede aumentar
la toxicidad de este antidepresivo. Aunque a veces se utilizan los diuréticos para
contrarrestar la poliuria que ocasiona el litio, se deben monitorizar los niveles
plasmáticos del mismo y reajustar las dosis cuando se añade el diurético.
Los diuréticos tiazídicos reducen la sensibilidad a la insulina aumentando la
intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia. Por este motivo, la hidroclorotiazida
presenta interacciones con todos los antidiabéticos, ya sean orales o insulínicos, con la
correspondiente pérdida del control de la diabetes. Por este motivo, los diabéticos que
inicien un tratamiento con hidroclorotiazida deberán monitorizar cuidadosamente sus
niveles de glucosa en sangre y ajustar de manera adecuada las dosis de antidiabéticos.
La hipovolemia inducida por la hidroclorotiazida podría incrementar la concentración
de los agentes procoagulantes de la sangre. Sin embargo, tales efectos no han sido
observados hasta la fecha.
Se ha comunicado un aumento de las concentraciones plasmáticas de amantadina con
efectos tóxicos en pacientes tratados con un diurético a base de hidroclorotiazida +
triamterene, aunque se desconoce a cual de los dos fármacos hay que atribuir esta
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interacción. Por lo tanto, se recomienda precaución si se administran
concomitantemente amantadina e hidroclorotiazida.
La inhibición de la síntesis renal de prostaglandinas producida por los fármacos anti-
inflamatorios no esteroídicos (AINES) puede reducir los efectos diuréticos,
natriuréticos y antihipertensivos de la hidroclorotiazida. También puede aumentar el
riesgo de una insuficiencia renal, al reducirse el flujo sanguíneo renal. Se recomienda
una cuidadosa vigilancia de estos enfermos para comprobar cualquier cambio de la
efectividad del tratamiento diurético o cualquier síntoma de deterioro renal.
La colesteramina es capaz de fijar los fármacos de caracter ácido como la
hidroclorotiazida, reduciendo su absorción gastrointestinal y su eficacia. Se
recomienda administrar las tiazidas al menos 4 horas antes de la colestiramina. Lo
mismo ocurre con el colestipol, aunque en menor grado, por lo que se recomienda
administrar las tiazidas al menos 2 horas antes.
Los diuréticos tiazidicos, incluyendo la hidroclorotiazida pueden incrementar los
efectos fotosensibilizantes de algunos fármacos como la griseofulvina, las fenotiazinas,
las sulfonamidas y sulfonilureas, las tetraciclinas, los retinoides y los agentes utilizados
en la terapìa fotodinámica.
El espino blanco (Crataegus laevigata) reduce las resistencias periféricas y puede
acentuar los efectos antihipertensivos de la hidroclorotiazida. La escina, una saponina
presente en el castaño de las Indias, tiene un cierto efecto diurético, que puede ser
aditivo al de la hidroclorotiazida
REACCIONES ADVERSAS
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Debe vigilarse el balance electrolítico en los pacientes tratados con hidroclorotiazida y
los pacientes deberán contactar inmediatamente con el médico si experimentan algún
síntoma de desequilibrio del mismo (fatiga, lasitud, confusión mental, mareos,
calambres musculares, taquicardia, parestesia, sed, anorexia, naúsea o vómitos) debido
a que este fármaco puede producir serias hipotensiones y arritmias. La hipokaliemia es
uno de los efectos adversos más comunes de las tiazidas. Este efecto debe ser tenido en
cuenta, sobre todo en pacientes bajo tratamiento con glucósidos cardíacos, dado que la
hipokaliemia aumenta el riesgo de una toxicidad cardíaca. El hiperaldosteronismo
secundario a una cirrosis o nefrosis puede predisponer a una hipokaliemia, igual que
una baja ingesta de potasio o la administración de fármacos que deplecionan el potasio
(p.ej. la amfotericina B). Los pacientes tratados con hidroclorotiazida pueden necesitar
un suplemento de potasio para prevenir una hipokaliemia o acidosis metabólica.
Los afectos adversos gastointestinales de la hidroclorotiazida incluyen anorexia,
irritación gástrica, náuseas y vómitos, calambres abdominales, diarrea, constipación,
sialoadenitis y pancreatitis. Durante un tratamiento con hidroclorotiazida puede
producirse una alcalosis hipoclorémica siendo esta más probable en pacientes con
vómitos, diarrea o sudoración excesiva u otras condiciones en las que se pierde
excesivo potasio. También puede producirse hiponatremia, pero esta suele ser por
regla general poco importante y asintomática. La discontinuación del tratamiento, la
restricción de fluídos o la administración de suplementos de potasio o magnesio,
rápidamente normalizan los niveles séricos de sodio. Los ancianos son más propensos
a desarrollar un hiponatremia, por lo que se deben tomar precauciones.
Se han comunicado casos de azoemia y de nefritis intersticial en pacientes tratados con
hidroclorotiazida, en particular en pacientes con una enfermedad renal pre-existente.
La hidroclorotiazida puede producir glucosuria e hiperglucemia en los diabéticos,
posiblemente debido a una depleción de potasio. Se recomienda monitorizar los
niveles de glucosa en sangre o en orina en estos pacientes.
La hidroclorotiazida interfiere en la secreción tubular proximal de ácido úrico
reduciendo su eliminación y agravando la hiperuricemia en los enfermos con gota.
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Aunque sólo se producen ataques de gota en el 20% de los pacientes con
hiperuricemia, la administración de hidroclorotiazida puede desencadenar ataques de
gota en estos pacientes.
Se pueden producir hipotensión e hipotensión ortostática durante un tratamiento con
hidroclorotiazida, hipotensión que es exacerbada por el consumo de alcohol o por la
administración concomitante de antihipertensivos o narcóticos.
Se ha asociado el uso de la hidroclorotiazida a la ictericia colestásica, debiéndose tomar
precauciones si se administra este fármaco a niños con ictericia, debido a que aumenta
el riesgo de una hiperbilirrubidemia.
Se han comunicado algunos efectos adversos sobre el sistema nervioso central,
incluyendo cefaleas, parestesias, mareos, vértigo y xantopsía. Las reacciones adversas
hematológicas son muy raras, aunque se han descrito agranulocitosis, anemia aplásica,
pancitopenia, leucopenia y trombocitopenia. Tampoco son frecuentes las reacciones
adversas dermatológicas, aunque se han descrito casos de púrpura, fotosensibilidad,
alopecia, rash, urticaria, eritema multiforme (incluyendo el síndrome de Stevens-
Johnson), dermatitis exfoliativa y poliarteritis nudosa.
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ÁCIDO CÍTRICO
SINONIMOS Ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico monohidrato
DENOMINACION INCI: Citric acid
NUMERO CAS: 5949-29-1
CARACTERISTICAS FISICO-QUÍMICAS
ASPECTO: Polvo cristalino blanco o casi blanco, cristales incoloros o gránulos,
eflorescentes.
FORMULA MOLECULAR: C6H8O7,H2O
PESO MOLECULAR: 210,1
SOLUBILIDAD: Muy soluble en agua, fácilmente soluble en etanol al 96 por ciento.
APLICACIONES
El ácido cítrico se emplea como conservante, antioxidante y corrector de acidez en
numerosos preparados farmacéuticos.
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : AGUA PURIFICADA
DESCRIPCION
Líquido límpido, incoloro, inodoro e insípido.
FORMULA MOLECULAR H2O
PESO MOLECULAR 18.02
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir RFE monografía nº0008
CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS
Miscible con etanol. Insoluble con cloroformo y éter.
APLICACIONES
Se utiliza como excipiente para diversas preparaciones farmacéuticas no estériles:
soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, etc.
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: METILCELULOSA
DENOMINACION INCI: Methylcellulose y Hydroxypropyl Methylcellulose
NUMERO CAS: 9004-67-5
DESCRIPCIÓN
Celulosa parcialmente O-metilada
CARACTERÍSTICAS
FORMULA MOLECULAR: [C6H7O2(OH)x(OCH3)y]n
PESO MOLECULAR: 162,14
ASPECTO: Polvo o gránulos blancos, blanco-amarillentos o blanco-grisáceos,
higroscópicos tras desecación.
SOLUBILIDAD: Prácticamente insoluble en agua caliente, en acetona, en etanol
anhidro y en tolueno. Se disuelve en agua fría formando una disolución coloidal.
APLICACIONES
La metilcelulosa se emplea en la industria farmacéutica, entre otros, como espesante y
controlador reológico.
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: GLICEROL1
SINONIMOS
Propanotriol, glicerina
DENOMINACION INCI: Glycerin
NUMERO CAS: 56-81-5
DESCRIPCIÓN
Líquido siruposo, untuoso al tacto, incoloro o casi incoloro, límpido y muy
higroscópico. Contiene del 98,0 por ciento m/m al 101,0 por ciento m/m (sustancia
anhidra).
CARACTERÍSTICAS
FORMULA MOLECULAR: C3H8O3
PESO MOLECULAR: 92,1
SOLUBILIDAD: miscible con agua y con etanol al 96 por ciento, poco soluble en
acetona, prácticamente insoluble en aceites grasos y en aceites esenciales.
APLICACIONES
Antiséptico tópico, utilizado como conservante en preparaciones farmacéuticas.
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4. PROPUESTA DE PNT
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/PG/008/00 Página 36 de 10
Sustituye a: Fecha de aprobación:
ELABORACIÓN DE SUSPENSION DE HIDROCLOROTIAZIDA 2 mg/ml
Índice
Objetivo
Responsabilidad de aplicación y alcance
Definiciones
Descripción
Fórmula patrón
Material y equipo
Entorno
Método patrón
Acondicionamiento
Controles
Registros
Control de cambios
Anexos
Anexo I – Control de copias
Redactado por: Revisado por: Aprobado por:
PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/PG/008/00 Página 2 de 10
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Sustituye a: Fecha de aprobación:
1. OBJETIVO
Definir el procedimiento para la elaboración de la suspensión de hidroclorotiazida 2
mg/ml.
2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE
La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el
personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de suspensiones.
3. DEFINICIONES
A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:
Suspensión: sistema disperso heterogéneo constituido por partículas de un sólido
insoluble (fase dispersa) de tamaño de partícula mayor de 0,1 μm, dispersadas en un
líquido (medio dispersante).
4. DESCRIPCIÓN
4.1 Fórmula
Hidroclorotiazida………………………………..……200 mg
Glicerol…………..…………………………………..…20 ml
Disolución de ácido cítrico monohidrato (al 4% p/v).....0.5 ml
Gel de Metilcelulosa 1000 al 1% ………………..…......50 ml
Agua purificada ….……………………………...……29,5 ml
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/PG/008/00 Página 3 de 10
Sustituye a: Fecha de aprobación:
4.2 Material y equipo
Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.
Vasos de precipitados
4.3 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %
Temperatura: 25 ± 5 ºC
4.4 Método patrón
Modus operandi
1. Pulverizar y pesar todos los componentes sólidos según las PNT correspondientes
para ambas operaciones.
2. Preparar el gel de metilcelulosa calentando el agua a 70-80 ºC y añadiendo la
metilcelulosa lentamente, con agitación intensa (agitador magnético). Una vez añadida
toda la metilcelulosa, mantener la agitación a temperatura ambiente hasta completar
su dispersión. Dejar enfriar la dispersión en frigorífico hasta obtener un gel casi
transparente. Permitir que el gel alcance la temperatura ambiente antes de su uso.
4. Preparar la disolución de ácido cítrico monohidratado al 4% utilizando un matraz
aforado de 10 o 25 cc.
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/PG/008/00 Página 4 de 10
Sustituye a: Fecha de aprobación:
3. Añadir la hidroclorotiazida a un matraz erlenmeyer de 100 ml y verter la totalidad
del glicerol. Dispersar bajo agitación magnética intensa (máximo posible) y mantener
la agitación durante 10 minutos hasta obtener una dispersión homogénea.
4. Manteniendo la agitación, añadir el gel (a temperatura ambiente) lentamente (1
minuto) y mantener la agitación durante otros 5 minutos.
5. Diluir la disolución del ácido cítrico en los 29,5 cc de agua y añadir esta disolución
lentamente (1 minuto) sobre la suspensión, manteniendo la agitación durante 5
minutos más. Una vez homogeneizada la mezcla comprobar que el pH alcanza un
valor entre 3,0 y 3,5.
6. Envasar en frasco topacio hermético de vidrio.
Observaciones.
Agitar intensamente antes del uso.
4.5 Acondicionamiento y etiquetado
Envasar en frascos de vidrio topacio de 100 ml. con obturador
La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el
procedimiento general de etiquetado PN/L/OF/001/00.
En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección
de la luz y el aire.
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/PG/008/00 Página 5 de 10
Sustituye a: Fecha de aprobación:
La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha
técnica de los medicamentos de uso humano.
4.6 Controles Fórmula magistral:
Evaluación de los caracteres organolépticos.
Verificación del peso y/o volumen.
Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.
Control microbiológico (RFE 5.1.4).
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/PG/008/00 Página 6 de 10
Sustituye a: Fecha de aprobación:
5. CONTROL DE CAMBIOS
Versión nº Cambios realizados Fecha
PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/PG/008/00 Página 7 de 10
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Sustituye a: Fecha de aprobación:
ANEXO I
CONTROL DE COPIAS
Número
de copiaNombre Cargo Firma Fecha
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/PG/008/00 Página 8 de 10
Sustituye a: Fecha de aprobación:
5. PROSPECTODE INFORMACIÓN AL PACIENTE2
Forma farmacéutica
Suspensión
Vía de administración
Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.
Composición (100 ml)
Hidroclorotiazida………………………………..……200 mgGlicerol…………..…………………………………..…20 mlDisolución de ácido cítrico monohidrato (al 4% p/v).....0.5 mlGel de Metilcelulosa 1000 al 1% ………………..…......50 mlAgua purificada ….……………………………...……29,5 ml
Actividad-indicación:
La hidroclorotiazida es un diurético (medicamento que aumenta la eliminación de
orina) que pertenece al grupo de las tiazidas. Aumenta la cantidad de orina (diurético)
ayudando a reducir la presión sanguínea (antihipertensivo).
Conservación:
Refrigerado y protegido de la luz.
¿Cómo debe tomar este medicamento?
Por vía oral. Si olvida tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde, salvo que
quede poco tiempo para la próxima administración, en ese caso ignore la dosis
olvidada.
Agite bien el medicamento antes de administrarlo.
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/PG/008/00 Página 9 de 10
Sustituye a: Fecha de aprobación:
¿Cuándo no debe tomar este medicamento?
Cuando haya sufrido previamente una reacción alérgica a hidroclorotiazida, tenga una
enfermedad renal, esté embarazada o sea incapaz de orinar.
Cuando esté embarazada o en periodo de lactancia, puesto que se excreta con la leche
materna.
Precauciones
Tenga especial cuidado con hidroclorotiazida si padece alguna enfermedad hepática o
renal. Asimismo, informe a su médico o farmacéutico si esta tomando otros
medicamentos.
Contiene sacarosa como excipiente, por lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes
con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de glucosa,
deficiencia de sacarasa-isomaltasa y pacientes diabéticos.
Recomendaciones
Deberá realizarse un especial control clínico en pacientes con diabetes y modificarse la
dosificación en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Efectos adversos
Son, en general infrecuentes aunque moderadamente importantes. Puede provocar
reacciones de fotosensibilidad.
Insuficiencia renal o hepática, diabetes, hiperlipemia o lupus. También pueden
aparecer alteraciones metabólicas (como ataques de gota), sequedad de boca, fatiga,
somnolencia, dolor y calambres musculares.
PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
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Código: PN/L/PG/008/00 Página 10 de 10
Sustituye a: Fecha de aprobación:
Caducidad:
No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el
envase. Conservar en frigorífico.
Advertencia:
Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.
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6. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
Validación del método analítico
Antes de proceder a realizar los estudios de estabilidad de las formulaciones
elaboradas, se seleccionó un método de HPLC que nos permitiera cuantificar la
hidroclorotiazida presente en las formulaciones sin la interferencia de los excipientes
utilizados, así como estudiar su estabilidad separándola de sus productos de
degradación. Para ello se realizó una modificación del método propuesto por Daniels y
Vanderwielen (19802), Se utilizó un cromatógrafo Waters, con un detector de UV-VIS
a 224 nm, una columna NovaPaK C18, como fase móvil se usó una mezcla de metanol
(5%) en agua (pH 4.5 ajustado con ácido acético 0.1M) a un flujo de 1.5 ml/min
La validación del método se realizó de acuerdo con las normas ICH (Topic Q2, R1).
Para ello se prepararon 30 patrones (6 series de 5 concentraciones) de hidroclorotiazida
de concentraciones comprendidas entre 2.5 y 20 μg/ml. En la Figura 1 se recogen las
rectas de calibrado obtenidas así como la ecuación de la recta. El ANOVA de la
regresión nos permitió comprobar la linealidad del modelo propuesto. El límite
detección (L.D.) fue de 1.41 μg/ml, el límite cuantificación (L.C.) fue 4.26 μg/ml, la
precisión (C.V.) fue 0.69% (< 1%) y la exactitud promedio: 101 (97< %R < 103).
Figura 1. Rectas de calibrado obtenidas durante la validación del método
analítico. La ecuación de la recta fue: A = - 0,669*104 + 9,15*104 *C
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Ensayos de estabilidad.
Para comprobar la estabilidad de la formulación propuesta se llevó a cabo un estudio
de estabilidad a diferentes temperaturas (5º, 25º, 40º y 80ºC). Los ensayos se realizaron
por triplicado y se prologaron durante 4 semanas, salvo en el caso del ensayo a 80ºC
que se finalizó a los 15 días. En las tablas 2 y 3 se recogen los resultados expresados
como porcentaje del contenido declarado y en las Figuras 2 y 3 se recoge la evolución
de la concentración de HCT remanente con el tiempo.
De los resultados obtenidos se deduce que a las dos semanas la degradación de la HCT
en el intervalo de temperatura de 5 a 40ºC es inferior al 6%, por lo que el periodo de
validez se puede establecer en dos semanas, sin necesidad de almacenamiento en
nevera. En cambio a 80ºC, en 48 horas se degrada más del 25% de la dosis declarada.
Con el objetivo de comprobar la evolución de otras propiedades, críticas para la
estabilidad de las formulaciones, como el pH y la viscosidad, se determinaron sus
valores al final de cada uno de los ensayos. La viscosidad fue de 16 cP (15.9 – 16.5),
valor próximo a los 18 cP iniciales. El pH se mantuvo en 3.5 (3.45 - 3.56), salvo en el
ensayo de 80º C que alcanzó un valor 4.5.
Tabla 2. Evolución de la concentración de hidroclorotiazida, expresada como
porcentaje del valor declarado (%VD), para los ensayos a 5, 25 y 40ºC.
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t (días) % VD SD0 86,1 0,001 87,7 4,022 64,2 0,343 4,5 2,126 63,1 0,128 64,5 0,41
15 63,4 1,00
Tabla 3. Evolución de la concentración de hidroclorotiazida, expresada como
porcentaje del valor declarado (%VD), para el ensayo 80 ºC.
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A B
Figura 2. Evolución de la concentración de hidroclorotiazida con el tiempo en los
ensayos a 5, 25 y 40ºC (A) y a 80ºC (B).
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Monografía de Alcohol. En United States Pharmacopoeia XIX 1975. USP Convention Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville Md 20852 pag 854-49.
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Publicado en:International Journal of Pharmaceutics 423 (2012) 360– 364Design of a pediatric oral formulation with a low proportion of hydrochlorothiazide
A. Santoveña∗, Z. Hernández-Paiz, J.B. Fariña
Departamento de Ingeniería Química y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de La Laguna, 38200 La Laguna, Tenerife, Spain
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