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Mieloma múltiple y otras discrasias de células
plasmáticasParaproteinemias
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
LemaTeachFiles© - 2009
Definición de una paraproteina
Una inmunoglobulina o cadena liviana producida por la proliferación
CLONAL de células plasmáticas o linfocitos B
(Sinónimos: Banda M, pico M, banda monoclonal, pico monoclonal,
proteina monoclonal)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Identificación de paraproteinas
• Electroforesis de proteinas séricas• Inmunofijación• Electroforesis de proteinas en la
orina
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
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Entidades con paraproteinas- las 3 principales -
• Gammapatía monoclonal de significancia incierta (MGUS – por su sigla en inglés)
• Mieloma múltiple
• Macroglobulinemia de Waldenstrom
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Mieloma Múltiple
Mieloma Múltiple
Neoplasia de células plasmáticas
Efectos Tumorales
Lesiones óseasFalla medularPlasmocitoma
Paraprotinemia
Falla renalHiperviscosidad
AmiloidosisInmunosupresión
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
• Incidencia– 3-6/100,000 – Edad mediana 60: M=F: Negros : Blancos
2:1
• Causa – Desconocida
• Presentación – Dolor óseo 60% Anemia 15% Renal 10%
Azar 10% Otros 5%.
• Diagnosis – 2 de (a) paraproteina (b) lesiones óseas (c)
Infiltrado plasmocitario en la medula ósea
Mieloma Múltiple
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Mieloma Múltiple
• Diagnóstico y Estadificación– Electroforesis de proteinas plasmáticas,
orina– Inmunoglobulinas cuantitativas– Calcio– Hemograma– Creatinina– Serie ósea (Cráneo, columna, húmeros,
fémures y pelvis)– Médula ósea
Criterios diagnósticos de Mieloma Múltiple
Criterios Mayores
Plasmocitoma en biopsiaPlasmocitosis medular (> 30%)Componente M: IgG > 3.5 g/dL, IgA > 2 g/dL, > 1 g/dL en la orina
Criterios Menores
1. Plasmocitosis en la médula (10%-30%)2. Componente M presente pero de menor magnitud3. Lesiones óseas líticas4. Inmunoglobulinas normales reducidas (< 50%)El diagnóstico de mieloma requiere de un criterio mayor y un criterio menor o 3 criterios menores con la presencia del 1 y 2 en paciente con síntomas y enfermedad progresiva
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadificación de Mieloma Múltiple – Salmon DurieEstadío Descripción
I 1.Bajo nivel de proteinas M: IgG < 5 gramos/dL, IgA < 3 gramos/dL, Proteinas de Bence Jones en 24 horas < 4 gramos/dL2.Lesiones óseas líticas ausentes o solitarias3.Niveles normales de hemoglobina, Calcio, Inmunoglobulina (no M)
II Intermedio entre I y III
III Cualquiera de las siguientes:1.Alto nivel de proteinas M: IgG > 7 gramos/dL, IgA > 5 gramos/dL, Proteinas de Bence Jones en 24 horas > 12 gramos/dL.2.Múltiples lesiones líticas.3.Hemoglobina < 8.5 gramos/dL, Calcio sérico > 12 mg/dL
A Creatinina sérica < de 2 mg/dL
B Creatinina sérica > de 2 mg/dL
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Índice Pronóstico Internacional
• Bajo riesgo:– Albúmina > 3.5 gr/dL– Beta 2 microglobulina ≤ 3.5 mg/dL
• Riego intermedio...• Alto riesgo:
– Beta 2 microglobulina ≥ 5.5 mg/dL
MIELOMA MÚLTIPLE
Frecuencia 1% de las neoplasias
Presentación Dolor óseo, anemia, fracturas patológicas, hipercalcemia
Inmunofenotipo Marcadores Kappa, Lambda. Pico monoclonal M
Pronóstico No es curable. Sobrevida mediana varía según estadío al diagnóstico y respuesta al tratamiento
Tratamiento óptimo
Bortezomib + Melfalán + Prednisona o Talidomida + Melfalán + Prednisona o Lenalidomida + Melfalán + Prednisona o AutoTrasplante
Trasplante autólogo
Parte del tratamiento inicial
Trasplante alogénico
No está indicado
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2010
Mieloma Múltiple - Terapia
• Atacar la neoplasia – quimio, trasplante
• Preservar los huesos – bifosfonatos
• Tratar los problemas: – huesos, anemia, infección, riñón, sangrado,
hiperviscosidad• Prognosis:
– Incurable: Sobrevida mediana 30 meses
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tratamiento Mieloma Múltiple
• Menor de 65 años– Inducción
•Bortezomib + Dexametasona•x3-6 meses
– Consolidación•Melfalán altas dosis con TAMO
– Terapia ósea•Bisfosfonatos: Ácido zoledrónico
Tratamiento Mieloma Múltiple
• Mayor de 65 años– Bortezomib + Melfalán + Prednisona– Talidomida + Melfalán + Prednisona– Lenalidomida + Melfalán + Prednisona– Terapia ósea
•Bisfosfonatos: Ácido zoledrónico
El riñón y el mieloma múltiple
• Obstrucción de los túbulos por las cadenas livianas
• Daño de las células tubulares por las cadenas livianas
• Depósitos de cadenas livianas• Amiloidosis • Hipercalcemia
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Cuándo sospechar una paraproteinemia?
• Falla medular• Fracturas patológicas• Hipercalcemia• Dolor óseo• Falla renal• Linfomas plasmocitoides• Sindrome de hiperviscosidad
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Gammapatía monoclonal de significancia incierta (MGUS)
• Paraproteina estable a concentraciones bajas
• No asociada a falla medular• No causa inmunosupresión• No asociada a lesiones óseas• Recuento de plasmocitos en la médula ósea
es normal
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Qué hacer si una paraproteina es detectada?
• Manejo expectante si:– El paciente es asintomático– No hay linfadenopatía– No hay esplenomegalia– Hemograma normal– Función renal normal– Calcio sérico normal– No elevada paraproteinemia
• Diagnóstico provisional de MGUS– Reevalúe en unos meses
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemias
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemias
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemias Crónicas
• Significado de la terminología• Patología de la leucemia linfocítica
crónica• Características clínicas de la LLC• Patología de la leucemia mieloide
crónica• Características clínicas de la LMC• Casos clínicos
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Qué son las leucemias?
• Cánceres de los leucocitos o sus precursores
• Acumulación de las células malignas en la médula ósea
• La leucocitosis puede ocurrir (o no)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tipos de LeucemiasAguda
no maduración más allá de blastos
Crónicamaduración más allá
de blastos
LinfocíticaT o B
LLA LLC
Mieloide Granulocitos, monocitos, eritrocitos,
plaquetas
LMA LMC
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Las Leucemias
• Leucemia linfoide crónica (CLL/LLC)• Leucemia mieloide crónica
(CML,CGL/LMC)• Leucemia mieloide aguda (AML/LMA)• Leucemia linfoide aguda (ALL/LLA)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
EL RECUENTO DE LEUCOCITOS EN LEUCEMIAS
Recuento de Glóbulos Blancos
Diferencial
Aguda Bajo, Normal o Alto Si recuento alto, predominan las formas inmaduras (blastos). Si normal o bajo, el recuento de blastos puede ser muy bajo
Crónica Alto Predminan las células de apariencia madura – blastos constituyen menos del 10%
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemia Mieloide Crónica
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Identificación de la
leucemia
Desarrollo de
métodos de
tinción de las
células
sanguíneas
Identificación de
Cromosom
a
Philadelphia
(22q-)
Descripción del
bcr – en
Cromosom
a 22
BCR-ABL induce la
enfermedad en
ratones
Bloqueo del BCR-
ABL reversa la
CML: Im
atinib
John Hughes Bennett RLK Virchow
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Primer diagnóstico en
paciente vivo
Mieloproliferativo
- Dameshek
Translocación
9;22
Identificación del
gen de fusión
BCR-ABL
Bloqueo selectivo
de la kinasa BCR-
ABL
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Identificación de
la leucemia
Desarrollo de
métodos de tinción de
las células sanguíneas
Identificación de
Cromosom
a
Philadelphia
(22q-)
Descripción del
bcr – en
Cromosom
a 22
BCR-ABL induce la
enfermedad en
ratones
Bloqueo del BCR-
ABL reversa la
CML: Im
atinib
Paul Ehrlich
Goldman JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Identificación de
la leucemia
Desarrollo de
métodos de tinción de
las células sanguíneas
Identificación de
Cromosom
a
Philadelphia
(22q-)
Descripción del
bcr – en
Cromosom
a 22
BCR-ABL induce la
enfermedad en
ratones
Bloqueo del BCR-
ABL reversa la
CML: Im
atinib
FaseCrónica
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Identificación de
la leucemia
Desarrollo de
métodos de tinción de
las células sanguíneas
Identificación de
Cromosom
a
Philadelphia
(22q-)
Descripción del
bcr – en
Cromosom
a 22
BCR-ABL induce la
enfermedad en
ratones
Bloqueo del BCR-
ABL reversa la
CML: Im
atinib
Fase Blástica
Anatomía patológica - AutopsiaAnatomía patológica - Autopsia
Crisis blásticaCrisis blástica
Fase crónicaFase crónica
Leucemia Mieloide Crónica: CML
Esplenomegalia masiva
Sangre blanca
Esplenomegalia masiva
Sangre blanca
Últimos meses de vida
Indistinguible de una leucemia aguda
Fiebre, anemia, sangrado
Últimos meses de vida
Indistinguible de una leucemia aguda
Fiebre, anemia, sangrado
Supervivencia de 2-4 años
Letal en 100%
Supervivencia de 2-4 años
Letal en 100%
Pocos años
Esplenomegalia masiva
Leucocitosis
No anemia, no trombocitopenia
Pocos años
Esplenomegalia masiva
Leucocitosis
No anemia, no trombocitopenia
Caracterización nosológica
Crisis blástica >30% de blastos
Compromiso extramedular
Fase acelerada Blastos 15-30%,
>20% de basófilos, >30% de Blastos + Promielocitos en sangre periférica o médula ósea
Recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia).
Fase crónicaLeucocitosis
< 15% Blastos< 20% Basófilos
< 30% Blastos + PromielocitosPlaquetas > 100.000/mm3
neutrófilo
basófilo
metamielocitos
mielocitos
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
F. Crónica
F. Blástica
Hitos en el tratamiento de la CML
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Arsénico
Mostaza
nitrogenada
Hidroxiúrea
Trasplante
alogeneico
Índice pronóstico
de Sokal
Primer uso de un
TKI contra BCR-
ABL
Arthur Conan DoyleLancet 1882
Hitos en el tratamiento de la CML
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Arsénico
Mostaza
nitrogenada
Hidroxiúrea
Trasplante
alogeneico
Índice pronóstico
de Sokal
Primer uso de un
TKI contra BCR-
ABL
Arthur Conan DoyleLancet 1882
Hitos en el tratamiento de la CML
Del arsénico al imatinib
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Radiación
ionizante Busulfán
Trasplante
singeneico
Interferón alfa
Alotrasplante no
relacionado
Arsénico
Mostaza nitrogenada
Hidroxiúrea
Trasplante
alogeneico
Índice pronóstico
de Sokal
Primer uso de un
TKI contra BCR-
ABL
Quimioterapia
Hitos en el tratamiento de la CML
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Arsénico
Mostaza nitrogenada
Hidroxiúrea
Trasplante
alogeneico
Índice pronóstico
de Sokal
Primer uso de un
TKI contra BCR-
ABL
Mostaza NitrogenadaMostaza Nitrogenada
Disminución de los leucocitos
Mejoría de los síntomas constitucionales
Disminución de la esplenomegalia
Efecto transitorio
Disminución de los leucocitos
Mejoría de los síntomas constitucionales
Disminución de la esplenomegalia
Efecto transitorio
Hitos en el tratamiento de la CML
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Radiación
ionizante
Busulfán
Interferón alfa
Alotrasplante no
relacionado
Respuesta hematológica completa
CHR
Normalización del hemograma
Ausencia de actividad tumoral
Quimioterapia en CML
Beneficio sintomático
Progresión inexorable a crisis blástica y fallecimiento
Mejoría de la esplenomegaliaDisminución de la leucocitosisMejoría del cuadro constitucional
No cambio en la Historia NaturalCitostáticos
BusulfánHidroxiúrea
Modesto incremento en la supervivencia (1-2 años).
Beneficio en la supervivencia
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Identificación de
la leucemia
Desarrollo de
métodos de
tinción de las
células
sanguíneas
Identificación de
Cromosoma
Philadelphia (22q-)
Descripción del
bcr – en
Cromosom
a 22
BCR-ABL induce la
enfermedad en
ratones
Bloqueo del BCR-
ABL reversa la
CML: Im
atinibGoldman JM, Daley GO . Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Primer
diagnóstico en
paciente vivo
Mieloproliferativo
- Dameshek
Translocación 9;22
Identificación del
gen de fusión
BCR-ABL
Bloqueo selectivo
de la kinasa BCR-
ABL
Janet Rowley
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Primer
diagnóstico en
paciente vivo
Mieloproliferativo
- Dameshek
Translocación 9;22
Identificación del
gen de fusión
BCR-ABL
Bloqueo selectivo
de la kinasa BCR-
ABL
Cromosoma 22
Cromosoma 9
Cromosoma 22
Cromosoma 9
Ph+
Cromosoma 9
Ph+
Cromosoma 9
BCR-ABL
Hitos en el tratamiento de la CML
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Radiación
ionizante
Busulfán
Trasplante
singeneico
Interferón alfa
Alotrasplante no
relacionado
Arsénico
Mostaza
nitrogenada
Hidroxiúrea
Trasplante alogeneico
Índice pronóstico de
Sokal
Primer uso de un
TKI contra BCR-
ABL
Los 80’s
Gratwohl A, Hermans J, Niederwieser D, et al. Bone marrowtransplantation for chronic myeloid leukemia long-term results.Bone Marrow Transplant 1993;
SUPERVIVENCIA DESPUES DE ALOTRASPLANTE
The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Long-term follow-up of the Italian
trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. Blood
1998;92:1541–8.
Respuesta citogenética completa
CCyR
Desaparición del Ph+ del cariotipo
The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy
in chronic myeloid leukemia. Blood 1998;92:1541–8.
Hitos en el tratamiento de la CML
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Arsénico
Mostaza
nitrogenada
Hidroxiúrea
Trasplante
alogeneico
Índice pronóstico de
Sokal
Primer uso de un
TKI contra BCR-
ABL
Índice pronóstico de SokalÍndice pronóstico de Sokal
0.0116x(edad-43.4); 0.0345x (tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700) 2 – 0.563); 0.0887x (Recuento de mieloblastos en %-2.1).
El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores.
Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8.
0.0116x(edad-43.4); 0.0345x (tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700) 2 – 0.563); 0.0887x (Recuento de mieloblastos en %-2.1).
El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores.
Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8.
Busulfán
Los 80‘s en CML
Beneficio en supervivencia
Morbimortalidad asociada al alotrasplanteRelativa escasez de donantes
Efectos adversos del interferón
Curación posible con alotrasplanteIncremento en la supervivencia mediana con interferón (6 años)
Retos
T. Biológica
InterferónAlotrasplanteÍndices de riesgoRespuesta citogenética
Modesto incremento en la supervivencia (1-2 años)
Evolución del concepto de respuesta: CHR y CCyR
Caracterización del riesgo
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Primer
diagnóstico en
paciente vivo
Mieloproliferativo
- Dameshek
Translocación
9;22
Identificación del gen
de fusión BCR-ABL
Bloqueo selectivo
de la kinasa BCR-
ABL
BCR-ABL
BCR-ABL
BCR-ABL
Efector: Proliferación
p53, p16, RB, MYC, EV11
RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5 ).
BCR/ABL
+8, iso-17q y un segundo Ph
Inestabilidad Genómica
LeucocitosisEsplenomegalia
Proliferación
Fase crónica
Fase acelerada
Crisis blástica
Hitos en la biología de la CML
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Primer
diagnóstico en
paciente vivo
Mieloproliferativo
- Dameshek
Translocación
9;22
Identificación del
gen de fusión
BCR-ABL
Bloqueo selectivo
de la kinasa BCR-
ABL
Identificación de
la leucemia
Desarrollo de
métodos de
tinción de las
células
sanguíneas
Identificación de
Cromosom
a
Philadelphia
(22q-)
Descripción del
bcr – en
Cromosom
a 22
BCR-ABL induce la
enfermedad en
ratones
Bloqueo del BCR-
ABL reversa la
CML: Im
atinib
Leucemia
Transferencia mediada por retrovirus del gen BCR-ABL al sistema hematopoyético murino
Daley
Goldman JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.
Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era Blood 110: 2828-2837, 2007
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Identificación de
la leucemia
Desarrollo de
métodos de
tinción de las
células
sanguíneas
Identificación de
Cromosom
a
Philadelphia
(22q-)
Descripción del
bcr – en
Cromosom
a 22
BCR-ABL induce la
enfermedad en
ratones
Bloqueo del BCR-ABL
reversa la CML:
Imatinib
N
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Bloqueo del BCR-ABL
reversa la CML:
Imatinib
NN
N
N
N N
O
NH H
Imatinib
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Identificación de
la leucemia
Desarrollo de
métodos de
tinción de las
células
sanguíneas
Identificación de
Cromosom
a
Philadelphia
(22q-)
Descripción del
bcr – en
Cromosom
a 22
BCR-ABL induce la
enfermedad en
ratones
Bloqueo del BCR-ABL
reversa la CML:
Imatinib
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Bloqueo del BCR-ABL
reversa la CML:
Imatinib
Brian Druker
IRIS Trial
IRIS Trial
IRIS Trial
IRIS Trial
Respuesta molecular mayorMMR
Disminución de >3 logs en los trascriptos de bcr-abl por PCR
TASAS DE RESPUESTA MOLECULAR EN EL IRIS- 7 AÑOS
La tasa de respuesta molecular mayor y la profundidad de la respuesta molecular aumentan con el tiempo.
NIVELES DE BCR-ABL EN LA ESCALA NIVELES DE BCR-ABL EN LA ESCALA DE REPORTE INTERNACIONAL (IS) DE REPORTE INTERNACIONAL (IS)
SIRVE DE ALGO IR MAS ALLA DE UNA RCyC?FRECUENCIA DE RECAIDA DESPUES DE CCyR
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESION DESPUES DE AUMENTO DE LA DOSIS SEGUN TIPO DE FALLA
Imatinib
Beneficio en supervivencia
No es curativaEmergencia de la resistencia al imatinib
- mutaciones
90% de supervivencia libre de progresión a 7 añosSupervivencia mediana estimada: 20-30 años
Retos
Terapia dirigida
TKI contra bcr-abl
A mayor supresión del bcr-abl mayor control de la enfermedad
Respuesta Molecular
DasatinibDasatinib
TKIs anti bcr-abl de 2ª generación
NilotinibNilotinib
Mucho más potente que el imatinib
No inhibe el PDGFR
Efectos adversos
Mielosupresión – 20%
Incremento enzimas hepáticas
Incremento en lipasas / amilasas
No eficaz en la mutación T315I
Estudios en primera línea en curso
Mucho más potente que el imatinib
No inhibe el PDGFR
Efectos adversos
Mielosupresión – 20%
Incremento enzimas hepáticas
Incremento en lipasas / amilasas
No eficaz en la mutación T315I
Estudios en primera línea en curso
También inhibe otras TK – ie, src
Útil en crisis blásticas
Efectos adversos – dosis inicial
Mielosupresión – 50%
Derrame pleural – 6%
Menores efectos con atenuación de la dosis
No eficaz en la mutación T315I
Estudios en primera línea en curso
También inhibe otras TK – ie, src
Útil en crisis blásticas
Efectos adversos – dosis inicial
Mielosupresión – 50%
Derrame pleural – 6%
Menores efectos con atenuación de la dosis
No eficaz en la mutación T315I
Estudios en primera línea en curso
En falla o intolerancia a imatinib
Supervivencia de CML en fase temprana
Imatinib 276 141990-2000 960 3571982-1989 365 2661975-1981 132 1271965-1975 123 122
Year Total Dead1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Prop
ortio
n Su
rviv
ing
Years From Referral
0 3 6 9 12 15
90%
University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Database 1965-2005
1845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 19981845 1846 1880 1951 1960 1973 1984 1985 1990 1996 1998
Primer diagnóstico en
paciente vivo
Mieloproliferativo -
Dameshek
Translocación 9;22
Identificación del gen
de fusión BCR-ABL
Bloqueo selectivo de
la kinasa BCR-ABL
Identificación de la
leucemia
Desarrollo de
métodos de tinción de
las células sanguíneas
Identificación de
Cromosoma
Philadelphia (22q-)
Descripción del bcr –
en Cromosoma 22
BCR-ABL induce la
enfermedad en
ratones
Bloqueo del BCR-ABL
reversa la CML:
Imatinib
1865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 19981865 1895 1946 1956 1975 1979 1981 1982 1984 1985 1998
Radiación ionizante
Busulfán
Trasplante singeneico
Interferón alfa
Alotrasplante no
relacionado
Arsénico
Mostaza
nitrogenada
Hidroxiúrea
Trasplante alogeneico
Índice pronóstico de
Sokal
Primer uso de un TKI
contra BCR-ABLGoldman JM, Daley GO (2007). Chronic Myeloid Leukemia – A Brief History.
Conclusiones
CML – Un triunfo en evolución
20102010
20042004
19981998
19851985
19751975
18451845
? Nuevos TKIs en 1ª línea (Dasatinib / Nilotinib / Bosutinib)
Supervivencia mediana (estimada): 25 años (Imatinib)
Supervivencia mediana: 6 años (Interferón)
Supervivencia mediana: 2-4 años
Dasatinib y Nilotinib (En falla / intolerancia a imatinib)
Curación con alotrasplante de médula ósea
Supervivencia mediana: 3-5 años (Busulfán / Hidroxiúrea).
From: Mauricio LemaSent: 08 October 2009 14:48To: Goldman, John MSubject: With your help (unbeknownst to you)
Dear Dr. Goldman
From Medellín, Colombia, I greet you Dr. Goldman. Some time ago, I had the honor of meeting you when youcame to my hometown. We met again, briefly, after you QUASHED Kantarjian somewhere in Europe (Paris, Ibelieve). I was asked to give a lecture on the History of CML. I read your chapter (co-written with Daley) in your"Myeloproliferative Disorders", and I deemed it exactly what I needed for the task. I am sending you the slidescreated (with a hefty use of cut & paste). You are fully acknowledged, as it should be.
Thank you, again, for your help…
Atentamente,
Mauricio Lema
To: Mauricio Lema Sent: Thu, October 8, 2009 9:59:46 AMSubject: RE: With your help (unbeknownst to you)
Very nice talk.If you want to pursue the topic further there is an excellent history of CML published by Colin Geary in theBritish Journal of Haematology in 2000.
My best wishes
John Goldman
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Frecuencia 0.5% de las neoplasiasPresentación Esplenomegalia, hiperviscosidad, incidental en un
hemogramaCitogenética Cromosoma Philadelphia positivo t(9;22), bcr-abl
expresadoPronóstico Posiblemente se cura con trasplante alogénico. No se
sabe si se cura o no con imatinibTratamiento óptimo
Citoreducción con diferentes agentes. Posteriormente considerar trasplante alogénico, imatinib o interferon + citarabina
Trasplante autólogo
No está indicado
Trasplante alogénico
Como parte del tratamiento inicial si es posibleCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Leucemias Aguda• Acumulación de blastos en la medula ósea
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Significado de leucemia aguda en adultos
• Una urgencias hematológica• Usualmente fatal en semanas o
meses sin quimioterapia• Alta mortalidad por el tratamiento o
por la enfermedad• Interconsulta a hematología si se
sospecha leucemia aguda
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
LMA vs LMC
• Extendido de sangre periféricaMieloides LMC LMA normalblastos promielocitos mielocitos metamielocitos bandas neutrofilos
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Clasificacion de Leucemias Agudas
LLA• Niños• M > F• Curación en el 70%
en niños• Curación en
adultos <30%
LMA• > Adultos• M > F
• Curable en 30%
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Principios de Leucemogénesis
• Multiples pasos• La células neoplasica es una células madre
multipotencial o precursor mieloide temprano
• Disregulación del crecimiento y diferenciación celular
• Proliferación de un clon maligno en estadío temprano y con bloqueo en la maduración
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Causas de leucemia aguda
• Idiopatica (la mayoría)• Enfermedades hematológicas de
base• Drogas y químicos• Radiación ionizante• Virus• Factores hereditarios y genéticos
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
LemaTeachFiles© - 2009
Manifestaciones Clínicas
• Síntomas debido a:– Falla medular– Infiltración tisular– Leucostasis– Síntomas constitucionales– Otros (CID)
• Duración corta de síntomas
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Falla medular
• neutropenia: – Infecciones y sepsis
• anemia: – Fatiga, palidez
• trombocitopenia: – Sangrado
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Infiltración de tejidos y órganos
• Bazo, hígado y GL agrandados• Hipertrofia gingival• Dolor óseo• Otros órganos: CNS, piel, testiculo
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Leucostasis
• Acumulación de blastos en la microcirculación afectando la microcirculación
• Pulmones: hipoxemia, infiltrados pulmonares
• SNC: stroke• WBC > 50 x 109/L
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Síntomas Constitucionales
• Fiebre y sudoración (Común)• Pérdida de peso (menos común)
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Características de laboratorio
• WBC usualmente elevado pero puede ser normal o bajo
• Blastos en sangre periférica• Anemia normocítica• Trombocitopenia• CID• > 20% de blastos en MO
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Médula Ósea en Leucemia Aguda
• Necesaria para el diagnóstico• Útil para determinar el tipo• Útil para el pronóstico
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Distinción de LMA de LLA
• Microscopía de luz– LMA: Auer, gránulos citoplásmicos– LLA: no Auer rods ni granulos.
• Tinciones especiales (cytochemistry)• Citometría de flujo
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LMA
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Bastones de Auer en LMA
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LLA
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TINCIONES INMUNOHISTOQUÍMICA FRECUENTEMENTE UTILIZADAS EN LEUCEMIAS
Nombre de la tinción Tipo de LeucemiaMieloperoxidasa (MPO) Células Mielomonocíticas
Sudán Negro B (SBB) Células Mielomonocíticas
Esterasa de cloroacetato (SE) Células Granulocíticas y sus blastos
Esterasa alpha naftilbutirato (NSE)
Células Monocíticas
PAS en bloques Linfoblastos, eritroblastos
PAS en parches Células Mieloides
TdT La mayoría de los linfoblastos, algunos mieloblastos
Fosfatasa ácida resistente a tartrato
Leucemia de Células Vellosas
Fosfatasa alcalina leucocitaria Baja en leucemia mieloide crónica
Azul de prusia Anemia refractaria con sideroblastos en anilloCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
CORRELACIÓN DE LA INMUNOHISTOQUÍMICA Y EL INMUNOFENOTIPO DE LEUCEMIAS AGUDAS
Clasificación del FAB
Inmunohistoquímica Inmunofenotipo
M0 MPO-, SBB-, SE-, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO, TdT+/-
M1 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO
M2 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, HLA DR, icMPO
M3 MPO+, SBB+, SE+, NSE- CD13, CD33, icMPO
M4 MPO+, SBB+, SE+, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14
M5 MPO+/-, SBB+, SE-, NSE+ CD13, CD33, HLA DR, icMPO, CD14
M6 MPO+, SBB+, PAS+ CD13+/-, CD33+/-, icMPO, Glicoforina
M7 MPO-, SBB+/-, PAS+ CD33, CD41, CD61, icMPO
L1, L2 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, CD10+/-, sIg-
L3 MPO-, SBB-, PAS+ CD19, sIg+, Kappa o Lamda
LLA de células T MPO-, SBB-, PAS+ CD3+/-, icCD3+
Abreviaturas: MPO: Mieloperoxidasa, SBB: Sudán negro B, SE: Esterasa específica, NSE: Esterasa no específica, PAS: Periodic Acid-Shiff, ic: Intracelular
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tratamiento de las leucemias
El tratamiento es dictado por:• Tipo (LMA vs LLA)• Edad• Intención curativa vs paliativa
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Principios de tratamiento
• Quimioterapia de combinación– El primer objetivo es remisión completa– Tratamiento subsiguiente es para evitar
recaidas• Terapia médica de soporte
– Transfusiones, antibióticos, nutrición• Apoyo psicosocial
– Paciente y familia
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7 + 3 x 1-2Citarabina + Idarrubicina
Remisión completaNo Remisión completa
HiDAC x2Altas dosis de citarabina
Donante No donante
HiDAC x2Altas dosis de citarabina
Alotrasplante de médula ósea
Rescate
Leucemia mieloide
aguda
LemaTeachFiles© - 2009
Trasplante de Médula Ósea
• Permite el “rescate” de terapia por lo demás demasiado tóxica
• Ventaja adicional del efecto injerto contra leucemia en trasplantes alogéneicos
• El trasplante alogénico es más eficaz pero más tóxico
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Categorías Pronósticas en LMA
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Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Dastague N, Payen C, Lafage-Pochitaloff M, et al. Prognostic significance of karyotype in de novo adult acute myeloid leukemia. The BGMT group.
Leukemia 1995;9:1491–8.
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood. 2000;96:4075-4083.
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
LMA
< 55 años
Donante +
Alotrasplante
Inducción 7 + 3
+ / - HiDAC x1
Donante -
Inducción 7 + 3
Autotrasplante
HiDAC x 4+ / - HiDAC x1
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LMA
> 55 años
55 – 69 años
Autotrasplante
HiDAC x 1-2(1.5 g/m2 cada 12 h
x 6 días )
+ / - HiDAC x1
Inducción con CitarabinaDaunorubicina – Idarubicina - Mitoxantrona
> 69 años
HiDAC x 1-2(1.5 g/m2 cada 12 h
x 6 dosis )
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Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo de riesgo en LMA
• Riesgo bajo:
– Alotrasplante no incrementa la sobrevida comparada con quimioterapia consolidativa
– t(8:21), inv 16• No ventajas con el alotrasplante
– APL• Alotrasplante inferior a quimioterapia
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Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo de riesgo en LMA
• Riesgo estándar:
– El MRC M10 mostró un incremento en la sobrevida libre de enfermedad en los pacientes con riesgo estándar tratados con alotrasplante, pero no incremento en la sobrevida global.
– Recomendaciones de alotrasplante no claramente definidas en este grupo
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Eficacia del alotrasplante de CMH por grupo de riesgo en LMA
• Riesgo alto:
– El MRC M10 mostró un incremento en la sobrevida libre de enfermedad en los pacientes con riesgo estándar tratados con alotrasplante con un incremento en la sobrevida
– La quimioterapia consolidativa y el trasplante autólogo son generalmente poco eficaces en este grupo de pacientes
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Citogenética Conocida / < 55 añosDonante +
RiesgoBajo
Riesgoestándar
RiesgoAlto
AloTCMHQuimioterapia
Quimioterapia de inducción
...
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Pronóstico
LMA adulto
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Edad CR DFS<60 75% 30%>60 50% 5%
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDAFrecuencia 1% de las neoplasias
Presentación Fiebre, equimosis, petequias, palidez, fatiga y sangrado espontáneo
Inmunofenotipo MPO positiva, CD 33 positiva, CD 13 positiva
Pronóstico Curable en un 30% de los casos. Pronóstico depende de la citogenética
Tratamiento óptimo
Quimioterapia de inducción con 7+3 seguida por trasplante autólogo si tiene donante histocompatible. Quimioterapia con 7+3 seguida por quimioterapia con citarabina de altas dosis x 4 seguida por recolección de células madres hematopoyéticas en primera remisión
Trasplante autólogo
Posiblemente eficaz luego de segunda remisión en casos seleccionados
Trasplante alogénico
Como parte del tratamiento inicial o luego de primera recaida cuando es posible
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4 mensajes:
• Leucemia aguda = Demasiados blastos en la médula ósea
• 2 categorías principales: LMA vs LLA• Urgencia hematológica• Pronóstico pobre en adultos pero
bueno en niños
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