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Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
MENSAJES PARA LLEVARSE A CASA: MESA 8
CANCER DE PULMÓN
LOURDES CALERA URQUIZU
HOSPITAL SIERRALLANA
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CANCER DE PULMON
EGFR MUTADO
Las mutaciones de EGFR están presentes en el 10-15% de los CNMP (1)
Las mas frecuentes son las mutaciones puntuales en el exón 21 y la delección del exón 9
(85-90%)
Los inhibidores de EGFR ( gefitinib, erlotinib y afatinib) son el tratamiento recomendado en
primera línea
Todos comparados frente a quimioterapia en 1º línea
Aumentan la SLP (8-11 meses)
No aumento de SG
El 50-60% de los pacientes tratados con inh de EGFR desarrollan mutación de resistencia
T790M (3)
1) Rosell NEJM 2009 2)MOK NEJM 2009 3) Rosell Lancet Oncol 2012 4) YL WU Thelancet 2014
Yu HA,Clinical Cancer Research. 2013
RESISTENCIA EGFR
PFS 10 VS 4 m
OSIMERTINIB
Activo frente T790M
Aumenta la SLP vs platino-
pemetrexed (10.1 vs 4.4 m)
Activo metastasis cerebrales
(8,5 m vs 4,2 m)
Lux-lung 7 (1) Archer 1050 (2) FLAURA (3)
ESTUDIO FASE IIB FASE III FASE III
N 316 452 556
BRAZOS Afatinib vs gefitinib Dcomitinib vs Gefitinib Osimertinib vs gefitinib o erlotinib
POBLACION PS 0 (30)/1 (70%)
ASIATICOS (57%)
Del exon19(59%)
Exon21 l858R (41%)
P 0 (33%) /1 (67%)
ASIATICOS (74%)
Del exon19(59%)
Exon21 l858R (41%)
P 0 (40%) /1 (60%)
AIATICOS (62%)
Del exon19(63%)
Exon21 l858R (37%)
PFS 11 VS 10.9 M
HR 0,73. p 0.017
14.7 VS 9,2 m
HR:0.59; p < 0.0001
18.9 vs. 10.2 m;
HR 0.46; P<0.001
ORR 70% VS 56% 75% VS 70% 80% VS 76%
OS 27.9 VS 24.5 M
HR: 0.86; p = 0.25
34,1 VS 26,8 m
HR 0,70; P=0.043
NR
BRAIN M. SI (16%) NO SI (20%) PFS 15.2 VS 9,6m.
HR 0,47
TOXICIDAD DISCON 6,3% AMBOS
EA G3 31% VS 19%
DISCON : 10% VS 7%
DISM DOSIS 66% VS 8%
EA G3> 20% VS 0,9%
DISC 13% VS 18%
DISMI DOSIS 4% VS 5%
EA G3 34 VS 45%
2º LINEA 72,6% VS 78%
3ºG 10% VS 11%
49,8% VS 62%
3ºG 9,7% VS 11.1%
(1)L. Paz-Ares. Annals of Oncology 2017. (2) MOK ASCO 2018. (3) SORIA NEJM 2018
PERDIDA MUTACION
T790M
MUTACION EN EGFR C797S
MUTACION BRAF, KRAS, MET…
TRASFORMACION EN MICROCITICO
ERLOTINIB + BEVACIZUMAB
Rosell et al. Lancet Resp Med.2017 Kato Asco 2015
PFS 13.8 PFS 16
ERLOTINIB + BEVACIZUMAB
NOBURU YAMAMOTO ASCO 2018 Naoki Furuya ASCO 2018
SG
47m SLP
16m
ERLOTINIB – BEVACIZUMAB
APROBADO EN FICHA TECNICA
NO REEMBOLSO
GEFITINIB+CARBOPLATINO+PEMETREXED
PFS 20,9 M OS 52 M
NAKAMURA ASCO 2018
(1) JO 25567 (2) JE 026 (3) NEJ 002
ESTUDIO FASE II FASE III FASE III
N 150 224 345
BRAZOS Erlotinib vs Erlotinib +Bevacizumab Erlotinib vs Erlotinib +Bevacizumab
Gefitinib vs gefitinib + carbo-pem
POBLACION PS 0 (56%)/1 (43%)
JAPON
Del exon19(59%)
Exon21 l858R (41%)
P 0 (59%) /1 (41%)
JAPON
Del exon19(52%)
Exon21 l858R (48%)
P 0 (62% vs 57&)
JAPON
Del exon19(63%)
Exon21 l858R (37%)
PFS 9,7 VS 16 M
HR 0,54. p 0.0015
13.3 vs 16.9 m
HR:0.60; p 0.015
11,2 vs. 20,9 m;
HR 0.49; P<0.001
ORR 69% VS 63% 66% VS 72% 84% VS 67%
OS 47.4 VS 47 M
HR: 0.81; p = 0.32
N.R. 38 m vs 52 m
HR 0,69 p 0,013
BRAIN M. NO(0%) 32% SI (22 vs 30%)
TOXICIDAD DISCON 41% B+E
DISCON : 30% B*E
EA G3> 36% VS 56%
DISC 9% VS 10,9%
EA G3> 34 VS 65%
2º LINEA 85% VS 85%
(1) NOBURU YAMAMOTO ASCO 2018
. (2) Naoki Furuya ASCO 2018. (3) NAKAMURA ASCO 2018
TRATAMIENTOS EGFR MUTADOS
GEFITINIB
ERLOTINIB
AFATINIB
DACOMITINIB (PFS:14,7 m, OS: 34m)
OSIMERTINIB (PFS 15,2 M)
ERLOTINIB + BEVA ( PFS 16 M, OS 46
m)
GRFITINIB + CARBO-PEM (PFS 20 M,
OS 52 m )
M1
CERBRA
LES
PS 2
COMORBILIDADES
ANTIANGIOGENICO
S
PREFERENCIA
PACIENTE
CARGA
TUMORAL
POSIBILIDAD
DE REBIOPSI
• Traslocación de ALK 3-5% de los pacientes con CNMP (1)
• Población: Jóvenes, no escamosos, no fumadores
M1 cerebrales 20-40% al diagnostico (2)
• Crizotinib (2): inh de ALK, MET y ROS1
Profile 1014
ALK / ROS1
1) Soda. Nature 2007. 2)Shaw JCO 2009. 3)Solomon NEJM 2014
PFS 10,9 VS 7M HR 0.45
ORR: 74% VS 45%
CRIZOTINIB (1) CERITINIB (2) ALECTINIB (3)
ESTUDIO PROFILE 1014 ASCEND 4 ALEX
M ACCION MET. ALK, ROS1 ALK, ROS1, IGFR ALK
DOSIS 250 MG/12H 750 MG/24H 600 MG /12H
DISEÑO FASE III (343)
CRIZO VS QT
FASE III (376)
CRI VS QT
FASE III (303)
ALE VS CRIZO
ORR 74% 74% 82%
PFS 10.9 M 16.6 M 25.7 M
BM (%) 26% 31% 38%
ORR BM (%) - 75% (MEDIBLES) 81% (MEDIBLES)
PROGRESION BM 27% - 12% VS 45%
EFECTOS
ADVERSOS
Gº3-4 44%
Alteracion visual, diarrea, edema,
elevacion AST
Gº3-4 65%
Diarrea, Nauseas, vomitos,
aumento ALT
Gº 3-5 41%
Mialgia, anemia, aumento de BR
DISCONTINUACION 12% (1 muerte toxica,
neumonitis)
5% (NO + Toxica) 11% (no + toxicas)
1. Solomon et al. NEJM 2014 2. Soria et al. Lancet 2017. 3 S.Peters MEJM 2017
TRATAMIENTOS PRIMERA LINEA ALK +
NUEVO ESTANDAR DE TRATAMIENTO EN 1º LINEA
ALECTINIB
RESISTENCIAS
GAINOR ASCO 2017
• 20-30% mutaciones en el dominio tirosin
kinasa de ALK
• No hay una mutación de resistencia
dominante
• Otros mecanismos de resistencia:
amplificación de ALK, EGFR activación,
mutaciones en KIT, activaciones de HER2-3,
trasformación en carcinoma microcitico…
LORLATINIB
Sai-Hong Ignatius Ou ASCO 2017
INH DE ALK Y ROS1 DE 3º
GENERACION
ACTIVO FRENTE A LA MAYORIA DE
MUTACIONES DE L DOMINIO TIROSIN
KINASA DE ALK
ACTIVO EN PACIENTES CON M1
CEREBRALES
ACTIVO EN PACIENTES YA TRATADOS
CON OTROS INHIBIDORESPREVIAMENTE
USO COMPASIVO ACTUAL
LORLATINIB
SHAW AACR 2018
BIOMARCADOR DE RESPUESTA A LORLATINIB
PRESENCIA DE MUTACIONES EN ALK A LA PROGRESION DE UN IH DE
2º GENERACION
TRATAMIENTOS ALK MUTADOS
Determinación de ALK al diagnóstico
1º LINEA: CRIZOTINIB, CERITINIB , ALECTINIB
- Los inh de 2º generacion presentan mayor control del SNC y
PFS
2º LINEA: CERITINIB, ALECTINIB, LORLATINIB
PROGRESION: estudio de los mecanismos de resistencia - Next-generation sequencing
- La presencia de mutaciones en ALK podría seleccionar a los pacientes que mejor respondan
a lorlatinib
3º LINEA: LORLATINIB
• El reordenamiento de de ROS 1 1% de los pacientes con
CNMP (1)
• Población: adenocarcinomas, no fumadores
excluyente con otras mutaciones
• Crizotinib (2): inh de ALK, MET y ROS1
Profile 1001
50 pts
ROS1
1) SHAW ET AL. NEJM 2014
PFS 19 M
ORR: 72%
ROS 1 LORLATINIB : ROS 1 2º LINEA
CERITINIB : ROS 1 º LINEA
PFS 19,3 M
ORR 67%
LIM JCO 2017
TRATAMIENTOS ros1
Determinación de eos1 al diagnóstico
1º LINEA: CRIZOTINIB, CERITINIB
- Los inh de 2º generacion presentan mayor control del SNC y
PFS 19 M
2º LINEA: LORLATINIB
3º LINEA: QT
Braf v600e:
– 2-4% de los CNMP
– 50% son v600e
– Mal pronostico. Pobres respuestas a QT
– dabrafenib/trametinib: nuevo estándar de tratamiento en 1º
línea ( ORR: 63,2% y PFS 9,6m)
TRK fusion+:
- < 1% CNMP pulmón
- Larotrectinib
Otras mutaciones
Drilon NEJM 2018
Planchard Lancet Oncol 17
INMUNOTERAPIA
PEMETREXED
BEVACIZUMAB
DOCETAXEL
2º LINEA
1º LINEA
INMUNOTERAPIA 2º LINEA
Brahmer et al. NEJM 2015. 2 Borghaei et al.NEJM 2015. 3 Roy S Herbst Lancet 2016. 4 Achim Rittmeyer Lancet 2016
2º LINEA. CPNM. FASES III FRENTE A DOCETAXEL. AUMENTO DE SUPERVIVENCIA GLOBAL
PEMBROLIZUMAB ATEZOLIZUMAB
NIVOLUMAB
NIVO (escamasos) (1) Nivo (no escamosos
(2)
Pembrolizumab (3) Atezolizumab (4)
ESTUDIO CHECKMATE 017
CHECKMATE 057 KEYNOTE-010 OAK
DISEÑO FASE 3
NIVOLUMAB VS DOC
FASE 3
VIVOLUMAB VS DOC
FASE 2-3
PEMBRO (2 MG/KG O 10 MG/KG) VS
DOC
FASE 3
ATEZO VS DOC
N 352 582 1034 (691randomi) 850
POBLACION ESCAMOSOS
ECOG 0-1
2º LINEA
NO ESCAMOSOS
ECOG 0-1
2º LINEA
CPNM
2º LINEA
PD-L1 > 1% TC
ESCAMOSOS –NO ESC
2º-3º LINEA
OBJ 1º SG 9.2 VS 6 M
HR 0.59
SG 12.2 vs 9
HR 0.73
SG 10.4-12.7-5.5 M
PEM 2 MG VS DOC HR 0.71
PEM 10 VS DOC HR : 0.61
13.8 MESES VS 9.6 M HR 0.73
ORR 27% VS 12% 19% VS 12% P =0.02 ORR (TC>50%
29%-30%-8%
ORR 14% VS 15%
PDL1 DAKO 28–8 (TUMOR CELL
MEMBRANA)
DAKO 28–8 (TUMOR CELL
MEMBRANA)
DAKO 22C3 VENTANA SP142
CORTES 1
1-5
>5
1% O +
5% O+
10% O +
MEDIDO RETROSPECTIVAMENTE
TC >1% (66%)
TC >50% (28%)
TC1/2/3 > 1%
TC2/3 >5%
TC 3 >50%
TOXICIDAD Gº3-4 7% VS 55% 10% VS 54% 13%-16%-35% 15% VS 43%
Brahmer et al. NEJM 2015. 2 Borghaei et al.NEJM 2015. 3 Roy S Herbst Lancet 2016. 4 Achim Rittmeyer Lancet 2016
SG +/- 1 AÑO. TASA DE RESPUESTA GLOBAL 15-30%
MAYOR BENEFICIO EN PDL1+
INMUNOTERAPIA 1º LINEA
RECK. NEJM 2016
PFS 10.3 VS
6M. HR 0.5
ORR 44% VS
27%
SG 1 AÑO
70% VS 54%
PEMBROLIZUMAB TRATAMIENTO ESTANDAR EN 1º LINEA DE
PACIENTES CNMP PDL1>50%
LOPES ASCO 2018
PEMBROLIZUMAB TRATAMIENTO ESTANDAR EN 1º
LINEA DE PACIENTES CNMP PDL1> =50%
SG
20 VS 12m
INMUNOTERAPIA, 1º LINEA, NO ESCAMOSOS
GANDHI NEJM2018
SG 1 AÑO
73% VS
48%
1º LINEA, NO ESCAMOSO:
PEMBROLIZUMAB + CIS-CARBO-ALIMTA PUEDE
SER TRATAMIENTO ESTANDAR PDL1<50%
INMUNOTERAPIA, 1º LINEA, NO ESCAMOSOS
Socinski NEJM 2018
IMPOWER150
SV 1 AÑO
67% VS 61% 1º LINEA, NO ESCAMOSOS
INDEPENDIENTEMENTE DE PDL1
CAR-TAXOL-BEVA-ATEZO ES MEJOR QT CTB
PAZ-ARES ASCO2018
INMUNOTERAPIA, 1º LINEA, ESCAMOSOS
1º LINEA, ESCAMOSOS
INDEPENDIENTEMENTE DE PDL1
CAR-TAXOL/ABRAXANE-PEMBRO
ES MEJOR QT SOLA
INMUNOTERAPIA, 1º LINEA,
ESCAMOSOS Y NO ESCAMOSOS
Hellmann NEJM 2018
FASE III. ESCAMOSOS Y NO ESCAMOSOS. NIVO + IPI VS QT
1º LINEA, ESCAMOSOS Y NO ESCAMOSOS
INDEPENDIENTEMENTE DE PDL1
TBM ALTA: NIVO + IPI MEJOR QUE
QUIMIOTERAPIA
KN 189 (1) IM150 (2) CheckMate 227 (3)
TRATAMIENTO PEM+PLATINO+ALIMTA ATEZO+BEVA+CARBO+
TAXOL
NIVOLUMAB +
IPILUMUMAB
POBLACION NO ESCAMOSOS NO ESCAMOSOS ESCAMOSOS Y NO
ESCAMOSOS
N 616 692 (WT) 91 Pts (TMB >10)
PDL1 22C3
PDL1 <1% 30%
SP 142
PDL1 -: 50%
PDL1 >1 Y <1%
SLP 8.8 m vs 4.9 m
HR 0.52;P<0.001
(8.3 m vs. 6.8 m;
HR 0.62. P<0.001
7.7 vs 5.3 M
HR 0,48 P<0,01
SG al año 69.2% vs 49.4%
HR 0.49; P<0.001
67% vs 60%
HR 0,78; p 0.02
N.R
TASA DE RSPUESTA 47% VS 18%
RC
63% VS 48%
RC 3,7%
45% VS 26%
RC 3,6%
TOXICIDAD EA G3> 67%
DIS 13,8%
EXITuS 6,7% (27pts)
EA G3> 55%
DIS 25%
MUERTE 2,8% (11pts)
EA G3>31%
DIS 17,4%
MUERTE 1,2% (7pts)
1) GANDHI NEJM2018 2) Socinski NEJM 2018 3) Hellmann NEJM2018
TRATAMIENTOS 1º LINEA NO MUTADOS
NO ESCAMOSO ESCAMOSO PDL1
PDL1>=50 PEMBRO
MONOTERAPIA
PEMBRO
MONOTERAPIA
PDL1 1-49% PEMBRO+PLATINO+
PEMTREXED PEMBRO+PLATINO+
TAXANO
ATEZO+BEVA+CARBO+
TAXOL TMB ALTO
NIVO + IPI
MICROCITICO
FASE III
PRIMERA LINEA ENF EXTENDIDA
PLATINO-ETOPOSIDO VS IPI-PLATINOETOPOSIDO
NO DIFERENCIAS EN SG NI SLP
1º LÍNEA ENFERMEDAD EXTENDIDA
FASE III 1º LINEA
QT +-PREMBROLIZUMAB
2º LINEA FASE I - II
SEGUNDA LINEA
NIVO VS NIVO+IPI
ORR
22%
ORR
46%
2º LINEA
ORR 35%
PDL1+
TRATAMIENTOS MICROCITICO
ESTANDAR
QT: DOBLETE
PLATINO
FUTURO DE LA
INMUNOTERAPIA
???? PDL 1 +
PEMBRO
TBM
ALTO
NIVO+ IPI
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