mecanismos de transmisión y transducción del dolor

MECANISMOS DE TRANSMISIÓN Y

TRANSDUCCIÓN DEL DOLOR

Sergio Esteban Gutierrez Vidal

Introducción• IASP define dolor:

• “ una experiencia sensorial y emocional no placentera asociada con daño tisular actual o potencia, o descrito en términos de tal daño”

Dolor función importante: protección, limitación del daño tisular a un estimulo

injuriosos

Dolor: Fisiología del sistemaTransducción

Activación de nociceptores por un estimulo nocivo

Transmision Generación de potenciales de acción en el nociceptor, transmitiendo desde la periferia al SNCVía liberación de neurotransmisores (Glutamato y sustancia P)PercepciónConversión de la información a varias áreas del sistema nervioso, organización (Aprendizaje para evitar conductas en el futuro)Modulación SNP y SNC. Modulación endógena. (Estados afectivos, atención y factores cognitivos pueden suprimir o estimular supresión de la nocicepcion)

Dolor: componentes anatómicos

Aferentes nociceptores

primariosMedula espinal

Vías ascendentes

Vías descendentes moduladoras

Dolor: nociceptores aferentes primarios

Nociceptores Calor nocivo

Presión nociva

Acidificación del tejido

Frio nocivo

Estimulo nocivo químico

Activación del nociceptor

Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.

Dolor: nociceptores aferentes primarios

NOCICEPTORES• Fibras C calóricos –

mecánicos (CMC)

• Aferencias sensibles (AS)• Umbral calórico 39-41 ºC

• Aferencias sensibles (AS)• Histamina Capsaicina

• Fibras A calóricos – mecánicos (AMC)

• Tipo I• Receptor vaniloide 2• AS

• Tipo II• Receptor vaniloide 1• AI

McMahon, S. Wall and Melzack´s Textbook of Pain. 5ta Ed.

VELOCIDAD DE CONDUCCIÓN

Gould, H. Understanding pain. American Academy of Neurology. 2007.

RECEPTOR SENSITIVO

Gould, H. Understanding pain. American Academy of Neurology. 2007.

Huso muscular Ia

Corp. Pacini(Vibración) Aβ

Cel. Merkel(Tacto superficial)

AβCorp. Meissner

(presión) Aβ

Terminaciones libres(nocivos) Aβ Aδ

Terminaciones libres(nocivos) C

Dolor: Medula espinal1. Sinapsis aferente primaria

2. Asta dorsal -Supraespinal -Respuesta motora (refleja)

3. Señales moduladoras de la vía descendente

Dolor: Medula espinalVía descendente

moduladora

Nociceptores

Conexiones interneuronales y supraespinales

Dolor: Laminas de Rexed

Dolor: vías ascendentesTracto

Espinotalamica• Lamina I (nocicepcio y temperatura)• Lamina IV-V (nociceptiva polisinaptica cutáneo, muscular y visceral)• Llegan a nucleos talamicos (ventrolateral, ventroposterior, centrolateral,

central caudal).

Tracto Espinobulbar• Dolor nociceptivo a centro de control homeostática.

Involucra amígdala componente afectivo.• Termina en PAG, formación reticular en bulbo raquideo

Vía dorsal • Lamina IV-V y X, sinapsis en Nucleo gracilis y cuneatus

Dolor: vías ascendentes

Dolor: vías descendentes moduladoras• 1969 Reynolds demostró que a la estimulación de la PAG en ratas generaba

suficiente analgesia para a liviar el dolor quirúrgico.• Hecho apoyado por la demostración de un sistema opioide endongeno• Estimulacion de PAG ( nucleo del rafe magno y formación reticular

adyacente) puede evocar dolor.• Via descendente mediada por

• Serotonina• Muscarinicos• Noradrenergicos

• Via descendente puede ser• Antinociceptiva• Pronociceptiva

Dolor: vías descendentes moduladoras

Dolor: fisiología órganos• Dolor nociceptivo: originado de cualquier tejido que es inervado

por nociceptores• Somático: localizado, de corta duración

• Superficial• profunda

• Visceral: pobremente localizado• todos los órganos excepto el cerebro y el hígado.

• Dolor neuropatico: lesiones que ocurren a nivel del sistema nervioso central y periférico.

Dolor: Nocicepcion somatica

Dolor: Nocicepcion somática

Dolor: Nocicepcion Visceral

Dolor: Nocicepcion Visceral

Dolor Fisiología celular• Contribucion del

potencial de accion por tetrodoxina resistente a las corrientes de sodio

• Larga fase en la caida del potencial de accio debido a HVA.

• nociceptores mayor duración que Potencial de accion de típicas neuronas

Dolor: fisiología celularTodas las neuronas aferentes usan

glutamato como Ppal neurotransmisorOtros nociceptores: sustancia P,

Somatostatina, CGRPTambién juegan papel importante en inflamación

neurogenica y sensibilización periferica

Dolor: Heterogeneidad de neuronas primarias sensoriales

Nociceptores Peptidergicos

Sustancia P CGRPNo peptidergicos

trkA y NGF

Dolor: Heterogeneidad de neuronas primarias sensoriales

Dolor: Primera sinapsis Asta dorsal

Lamina I• Recibe señales de dolor, temperatura y

prurito.• Dos tipos de neurona

• Dendritas extienden amplia y profundamente

• Pequeñas neuronas

Lamina II• Al menos 3 capas• Recibe fibras C: transluciente a microscopia de luz

sustancia gelatinosa.• Interneuronas (excitatorias e inhibitorias)• Dos capas? Iio y IIi• Dos tipos celulares

• Stalk cells: conexión con lamina II, II, IV• Islet cells: lamina II

Dolor: Primera sinapsis Asta dorsalLAMINA IINuevos estudios confirmar varias capas:• Islet cells• Vertical cells (stalk cells)• Radial cells• Central cells

Dolor: Primera sinapsis Asta dorsalLamina III •Células mas largas y mas espaciadas que las de lamina II

•Conexiones dendríticas con lamina I-V

Lamina IV •Tamaño 8 a 45 micrómetros en diámetro •Predominan proyecciones dorsales

Lamina V •Similar a lamina V•Varia cantidad de fibras mielinizadas•Celulas contribuyen a via espinotalamica y espinocervical

Dolor: Primera sinapsis Asta dorsal

Dolor: Primera sinapsis Asta dorsal

Dolor: plasticidad de aferencias primarias en el asta dorsal

Inflamacion o daño en la medula espinal hiperexcitabilidad del asta dorsal.

Cambios en la liberación de nuerotranmisores y en la cantidad de receptores.

Disminucion GABA fenómenos excitatorios

Dolor: Biología molecular

Canales TRPCanales ASIC

Canales mecanotransduccionAferencias primarias de canales mediados por voltaje

Dolor: Biología molecular canales TRP

Canales (receptor de potencial transitorio)

Thermo TRP

TRVP1, TRVP3, TRPM8 calor nocivo, calor inocuo, sensación de frio inocuo respetivamente

TRVP4 y TRVP2 activados en ranog inocuo y nocivo.

TRPA1 activado en frio nocivo

Dolor: Biología molecular canales TRP

Dolor: Biología molecular canales ASIC

Activación por acidificación

• Nocicepcion inducida por protones

ASIC3

• Receptor acido sensible en el corazón• Knocaut en ratones diminución del dolor• DRG canales mecanosensitivos no mediados por ASIC 2 o ASIC3

Rol de ASIC mediando hipersensibilidad es posible por liberación de mediadores inflamatorios

Dolor: Biología molecular canales mecanotransduccion

Varios candidatos han sido propuestos e identificados en mamíferos. Una

molécula no ha sido identificada

Dolor: Biología molecular canales mediados por voltaje

Canales mediado por voltaje

Nueve canales de sodio α-subunidad (Nav 1.1-1.9) 1.1,1.2,1.3,1.4,1.6 y 1.7 (sensibles al bloqueo de tetrodotoxina)

VGSCs canales TTX sensitivos inician la acciónCanales TTX no sensibles mayor flujo del potencial de acción.

Nav 3 disparos de alta frecuencia dolor persistenteNo evidencia clara en dolor neuropatico

Dolor: Biología molecular canales mediados por voltaje

Canales mediado por voltaje

Nav1.7Knockout and Knockdown reduce dolor inflamatorio pero no neuropaticoHumanos con gen Nav 1.7 alterados sensibilidad al dolor alterada.Excelente objetivo para manejo del dolor.

Nav 1.8Mixto: activación potencial de acción nociceptores y snesibilizacion por mediadores inflamatoriosKnockout modestas alteraciones en dolor mecanicoBloqueador selectivo de Nav 1.8 reduce el dolor neuropatico

Nav 1.9Knockout reducción den hiperalgesia inflamatoriaNo cambios en dolor neuropatico

Dolor: Biología molecular canales mediados por voltaje

• Canales de calcio mediados por voltajes Cav 2.1asociado con

migraña con aura• Clara evidencia del rol del

canal en transmisión del dolor y plasticidad

Distribución nerviosa periférica

Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.

Metámeras

Dermatomas

Miotomas

Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.

Dermatomas

Foerster

Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.

Dermatomas

Head

Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.

Dermatomas

Keegan

Loeser, J. Bonica´s Managment of Pain. Third Edition.

MiotomasExtremidad superior

• C4 Elevación del hombro

• C5 Abducción del hombro

• C6 Flexión del codo• C7 Flexión de muñeca• C8 Extensión de

pulgar• T1 Aducción de dedos

• Extremidad inferior • L1-L2 Flexión de cadera• L3 Extensión de rodilla• L4 Dorsiflexión de pie• L5 Extensión de hallux• S1/S2 Plantiflexión

GRACIAS

“El éxito es aprender a ir de fracaso en fracaso sin

desesperarse”Winston Churchill