mecanismos de accion pcbs

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Bifenilos PolicloradosAspectos Toxicológicos

Aspectos Ambientales de la SaludMaestría de Ciencias Ambientales

Dra. Susana I. GarcíaPRECOTOX - Programa Nacional dePrevención y Control de Intoxicaciones

Ministerio de Salud de la Nacióndetoxico@msal.gov.ar 

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Contaminante Orgánico Persistente

Según la Convención de Estocolmo (2001):

- Sustancia tóxica con efectos en las mujeres y generaciones

futuras- Resistente a la degradación = persistencia

- Vida ½ en aire > 2 días

- Vida ½ en agua > 2 meses- Vida ½ en tierra y sedimentos > 6 meses

- Bioacumulable en ecosistemas terrestres y acuáticos:

- Factor de bioacumulación en especies acuáticas > 5000- Log K octanol-agua > 5

- Transporte transfronterizo por aire, agua o especies

migratorias (efecto saltamontes)- Depósito lejos del lugar de liberación

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Sustancias Tóxicas PersistentesSustancias Tóxicas Persistentes

Según la Convención de Estocolmo (2001)

aldrin,endrin,dieldrin,clordane,DDT, toxafeno,

mirex,heptacloro,hexaclorobenceno,PCBs,dioxinas (PCDD) y furanos (PCDF).

http://www.chem.unep.ch/pops/

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Sustancias Tóxicas Persistentes

El grupo de expertos deUNEP que preparó el

reporte de Sudamérica(2002) agregó

HCH (lindano), endosulfan, pentaclorofenol,

HAPs (hidrocarburosaromáticos policíclicos)

organomercuriales.

http://www.chem.unep.ch/pts/regreports/ewsamer.pdf 

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PCBs

(PolyChlorinated Biphenyls)

Los PCBs comerciales son mezclas de varios

congéneres (bifenilos policlorados) que secaracterizan por estar denominados con cuatro

números: los dos primeros indican que la mezcla

contiene bifenilos y los dos últimos indican el

porcentaje en peso de cloro en la mezcla

1242: (12) bifenilos y (42) 42% de cloro

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Estructura de la molécula dePCB

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Síntesis

La preparación de los PCBs se realizamediante la cloración del bifenilo a través

de una reacción de sustitución electrofílica

aromática

Cl2 Mezcla

de PCBs

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Congéneres

Existen 209 congéneres, sus pesosmoleculares varían entre 188,7 para los tres

monoclorobifenilos y 498,5 para el

decaclorobifenilo. Son desde líquidos

transparentes de color amarillo pálido

viscosos hasta productos sólidos. La

consistencia aumenta con el aumento en el

% de cloro.

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Ejemplos de congéneres de PCBs

Tipo IUPAC No. Estructure

Non-orto 77 3,3',4,4'-tetracloroBF

126 3,3',4,4',5-pentacloroBF169 3,3',4,4',5,5'-hexacloroBF

Mono-orto 105 2,3,3',4,4'- pentacloroBF

114 2,3,4,4',5- pentacloroBF118 2,3',4,4',5- pentacloroBF

123 2',3,4,4',5- pentacloroBF

156 2,3,3',4,4',5- hexacloroBF

157 2,3,3',4,4',5'- hexacloroBF167 2,3',4,4',5,5'- hexacloroBF

189 2,3,3',4,4',5,5'-heptacloroBF

Di-orto 170 2,2',3,3',4,4',5- heptacloroBF180 2,2',3,4,4',5,5'- heptacloroBF

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Homólogos

Son subcategorías de congéneres de PCBs

Ejemplo: tetraclorobifenilos son PCBscongéneres con 4 átomos de cloro

ubicados en diferentes posiciones

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Características•Alta constante dieléctrica

•Poco inflamables

•Baja reactividad química

•Baja solubilidad en agua y miscibles consolventes orgánicos

•Altos puntos de ebullición

•Baja volatilidd a temperatura normal

•Resistencia a la degradación ambiental

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PCB (bifenilos policlorados): USOS

1) usos cerrados (fluidos dieléctricos en equipo

eléctrico): las principales fuentes de emisión son:

escapes, incendios, accidentes, vertidos ilegales yeliminación inadecuada;

2) usos abiertos (plaguicidas, materiales ignífugos,

sellantes, pinturas): las principales fuentes de emisiónson: los vertederos, la migración y las emisiones a la

atmósfera debidas a la evaporación.

Otras fuentes menos significativas son: incineración deresiduos, aplicación a las tierras de lodos de aguas

residuales; combustión de residuos de aceites; depósitos

de PCB, como los sedimentos marinos y fluviales y loslodos de los puertos.

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Formación de PCDFs a partir de PCBs

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Persistencia en el ambiente

aldrin: 20 días a 1,6 años en suelo y aguas

DDT:15 años en suelo

dioxinas (PCDD):10 a 12 años en suelos

PCBs:

3 semanas a dos años en agua,más de 6 años en suelos y sedimentos

más de 10 años en peces adultos.

“ f t lt t ”

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“efecto saltamontes”

aireaerosoles

suelo

vegetación

sedimento

partículas

acuáticasagua

partículassuspendidas

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Bioacumulación

PCB en cadena alimentaria de la Región de

Grandes Lagos de NA1 x en agua

250 x en fitoplancton

500 x en zooplancton

45,000 x en camarón

835,000 x en eperlano

2,800,000 x en trucha

25,000,000 x en gaviota

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Características de los PCBs

> lipofilicidad> adsorción a partículas

suspendidas en aire> adsorción a sedimentos

< volatilidad

> cloración

según el n° deátomos de cloro

La combustión y el metabolismo genera combinaciones

de congéneres diferentes a las mezclas comercialesPCDF como contaminante de PCBs = hasta 40 mg/kg

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EXPOSICIÓN HUMANA

Ambiental : - alimentos (en especial peces)

- aguas contaminadas- aire (fuente menor decontaminación)

Laboral : personas expuestas en lugares detrabajo (absorción por piel es lamás importante)

PCBs

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PCBsVías de absorción

V. Gastrointestinal: se absorben bien (hasta el

95% en lactantes) yrápidamente

V. Inhalatoria: buena absorción en el tractorespiratorio

V. Dérmica: menor absorción (20 al 60%)

Di t ib ió l iDistribución en el organismo

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Distribución en el organismoDistribución en el organismo

humanohumano Distribución bifásica:

En primer lugar hígado y músculoRecirculación a tejido adiposo y piel

Se acumulan en tejido adiposo de varios

órganos

Atraviesan placenta y se distribuyen en tejidosfetales (niveles iguales o < que la madre)

Se acumulan en leche materna

(exposición posnatal > exposición prenatal)

Metabolismo(I)

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Metabolismo(I)

Son metabolizados en hígadoLos PCBs son transformados en compuestos

más polaresPRINCIPAL VÍA DE METABOLIZACIÓN

a compuestos fenólicos hidroxilados yposterior conjugación con tioles yglucurónido

La formación de metabolitos intermediariosreactivos de óxido de arena pueden causar daño al DNA e iniciar crecimiento de tumores

Metabolismo(III)

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Metabolismo(III)

Los isómeros con alta cloración sonmás resistentes al metabolismo más

persistentesDiferencias en la toxicidad de los PCBs

puede estar asociado con metabolitosespecíficos y/o sus intermediariosreactivos

LA PERSISTENCIA EN LOS TEJIDOSNO ESTÁ CORRELACIONADO CONALTA TOXICIDAD

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Vida media de los PCBsVaría para los diferentes congéneres

Vida media más corta en animales deexperimentación que en humanos

Es menor para congéneres con másbaja cloración

La vida media en la sangre de trabajadoresexpuestos

< de 5 años Varios meses > de 10 años 2- 3 años

Vid di d li i ió

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Vida media de eliminación

Vías de eliminación

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Vías de eliminación

La eliminación de los PCBs es lenta y aún

bajos niveles de absorción puede llevar a

bioacumulación

Los PCBs no metabolizados y los metabolitoshidroxilados como tal o conjugados se

eliminan principalmente en bilis, heces, lechematerna y pelo

La excreción urinaria es muy baja

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Cinética en el organismo humano

Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal (hastael 95% en lactantes). También vía inhalatoria y

menor por vía dérmica (20 al 60%) Distribución bifásica:

En primer lugar hígado y músculo

Recirculación a tejido adiposo y piel

Atraviesa placenta y se distribuye en tejidosfetales (niveles iguales o < que la madre

Se acumula en leche materna(exposición posnatal > exposición prenatal)

M i d ió (I)

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Mecanismos de acción (I)

Congéneres coplanares: dioxina – like

(mediado por complejo receptor Ah)

PCDD

PCDF

HAHs

BCP

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Mecanismos de acciónDioxina-simil: unión al receptor citosólico AhR(en especial en célulashepáticas),que induce ARNm de enzimasde Cit P450

Fenobarbital-simil: gran poder deinducción de enzimas hepáticas alteraciones histológicas y funcionales

Estrógeno-simil: metabolitos sulfatadostienen alta afinidad por receptores

estrogénicos

M i d ió (II)

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Mecanismos de acción (II)

Congéneres no coplanares: acción sobre

respuesta inmune e inflamatoria

Alteración de la función de neutrófilos(mediada por formación de especies

reactivas de oxígeno)

Modulan secreción de inmunoglobulina in vitro

Mayor neurotoxicidad

Alteran la liberación de insulina.

(congéneres no coplanares son productos de biodegradación

aerobia y decloración microbiana anaerobia en sedimentos -

mono y di orto sustituidos - Bioacumulan en leche materna)

TEFs provisorios para ingesta humana de congéneresde PCBs dioxina like (WHO/IPCS)

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de PCBs dioxina-like (WHO/IPCS)

Tipo IUPAC No. Estructure TEFNon-orto 77 3,3',4,4'-tetracloroBF 0.0005

126 3,3',4,4',5-pentacloroBF 0.1

169 3,3',4,4',5,5'-hexacloroBF 0.01Mono-orto 105 2,3,3',4,4'- pentacloroBF 0.0001

114 2,3,4,4',5- pentacloroBF 0.0005 a

118 2,3',4,4',5- pentacloroBF 0.0001

123 2',3,4,4',5- pentacloroBF 0.0001

156 2,3,3',4,4',5- hexacloroBF 0.0005

157 2,3,3',4,4',5'- hexacloroBF 0.0005

167 2,3',4,4',5,5'- hexacloroBF 0.00001 a

189 2,3,3',4,4',5,5'-heptacloroBF 0.0001 a

Di-orto 170 2,2',3,3',4,4',5- heptacloroBF 0.0001 a

180 2,2',3,4,4',5,5'- heptacloroBF 0.00001 a

a Basado en datos muy limitados.

Efectos ecotóxicos

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Efectos ecotóxicos

Gran variabilidad según especie, estadio dedesarrollo y período de estudio:

CL50 en 96 horas para invertebrados acuáticosentre 0,012 y 10 mg/litro

CL50 en 96 horas: entre 0,008 y 100 mg/litropara diferentes especies de peces

CL50 para trucha arco iris en 22 días durante la

fase embrionario-larvaria 0,00032 mg/litroCL50 en 5 días para aves 600 a 6000 mg/kg de

alimento

Efectos sobre la salud

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Efectos sobre la salud

Estudio de caso:

Exposición a aceite de arroz contaminado con

PCDFs y PCBs (“yusho” en Japón, 1968 y“yucheng” en Taiwan, 1979).

2000 afectados en cada episodio.

Ingesta diaria promedio estimada en Yusho:

157 µg PCBs

0.9 µg/kg de peso de PCDFs totales

0.1-0.2 µg/kg de isómeros 2,3,7,8,

Signos y síntomas reportados

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Signos y síntomas reportados

casos "yusho” y “yucheng”

PIEL(más asociado a PCDF)

Cloracné (2 - 30 años)

HiperqueratosisHiperpigmentaciónHirsutismo

Elastosis

Piel

1. Cloracné

2. Hiperqueratosis3. Hiperpigmentación

4. Hirsutismo5. Elastosis

SevesoSeveso, Italia 1976, Italia 1976Fuente:http://www.itis-setificio.co.it/allievi/vajont/bambina.html

Si í t (Si í t ( tt ))

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Signos y síntomas ... (Signos y síntomas ... (contcont.).)

Alteraciones hepáticas Bronquitis crónica

Inmunosupresión Efectos hormonales Neuropatía Inducción enzimática Efectos en recién nacidos de madres

expuestasTrastornos endócrinos

Alteraciones neuroconductuales

Déficit auditivo

Otros estudios de caso

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Otros estudios de caso

Lago Michigan

242 mujeres embarazadas que comían

pescado vs. Mujeres que no comían pescado

Disminución de la edad gestacional

Menor peso al nacer, perímetro cefálico y tamaño Retardo en la madurez autonómica neonatal

Reflejos anormales

Trastornos en el desempeño cognitivo a los 4 años Asociación significativa con niveles de PCB en

cordón umbilical de 1,5 µg/litro y con exposición

posnatal (lactancia)

Disruptor hormonal

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Disruptor hormonal

Interfiere con la síntesis de hormonas, depósito,secreción o liberación, transporte, eliminación,

unión a receptores o alteración temporaria o permanente de los

mecanismos de

retroalimentaciónque involucran eleje hipotálamo -

hipofisario,gonadas,tiroides y

otros órganos.

Disrupción de la Función

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Disrupción de la Función

Tiroidea Algunos congéneres de PCB son capaces de

competir con la hormona tiroidea (T4) por launión a su receptor Transtiretrina (TTR)

niveles sanguíneos de T4

Metabolitos hidroxilados y con las posicionesmeta sustituídas serían más activos comoT4-simil (ATSDR 2000)

En humanos se ha demostrado que existerelación inversa entre la concentración dePCBs en leche materna y niveles plasmáticosde T4 en sus infantes

Disrupción

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Hormonas sexuales femeninas

Algunos congéneres de PCB podrían interferir con el efecto biológico de los estrógenos

Dependiendo de la orientación espacial de los

cloros ciertos congéneres tienen actividadestrogénica y quizás otros actividadantiestrogénica (ATSDR 2000)

Implicancias sobre la salud humana no bien

conocido

Efectos en la descendencia

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Efectos en la descendencia

Estudios experimentales

Mayoría de efectos en ladescendencia a niveles bajos deexposición (ppb) durante la gestación

Relación dosis - respuesta no lineal enmamíferos

Alta sensibilidad del tiempo de exposición(p.e. Anormalidades en ratones machoscuando la exposición materna ocurre en eldía 15 de la gestación)

Clasificación IARC para agentes,mezclas o circunstancias de exposición

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mezclas o circunstancias de exposiciónGrupo Estudios en humanos Estudios en animales Otros datos relevantes

evidencia suficiente - -Grupo 1

Carcinógeno parahumanos

evidencia insuficiente evidencia suficiente mecanismos relevantes para humanos

evidencia limitada evidencia suficiente -Grupo 2 Aprobablementecarcinógeno parahumanos

evidencia inadecuada evidencia suficiente mecanismos relevantes para humanos

evidencia limitada evidencia menos que

suficienteevidencia inadecuada evidencia suficiente

Grupo 2 B

posiblementecarcinógeno parahumanos

evidencia inadecuada evidencia limitada mecanismos relevantes para humanos

evidencia inadecuada evidencia inadecuadao limitada

evidencia inadecuada evidencia suficiente mecanismo en los animales que NOopera en humanos

Grupo 3

no clasificables por 

su carcinogenicidaden humanos

no hay criterios para ingresar en otra categoría

Falta decarcinogenicidad

Falta decarcinogenicidad

-Grupo 4

probablemente nocarcinógeno parahumanos

Evidencia inadecuada Falta decarcinogenicidad

Falta de carcinogenicidad

Clasificación IARC para PCBs

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Clasificación IARC para PCBs

Grupo Estudios epidemiológicosen seres humanos Estudios en animalesde experimentación

Grupo 2 A

probablementecarcinógenopara humanos

evidencia limitada evidencia suficiente

IARC: Agencia Internacional de Investigación de Cáncer - OMS

La evidencia en humanos se considera limitada debido a

que el número de casos en los estudios es pequeño, no se

puede evaluar la relación dosis-respuesta, y no se puede

excluir el rol de otros compuestos.

Evidencia suficiente en animales para adenomahepatocelular y carcinomas hepáticos

Estudios epidemiológicos en humanos

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Estudios epidemiológicos en humanos

♠ Ligero aumento en la incidencia de melanoma de

piel, en pequeño número de hombres expuestos a

Aroclor 1254.♠ 2500 trabajadores en US: 5 muertes por cáncer de

hígado y vías biliares, para 1,9 esperables

♠ 2100 trabajadores en Italia (1946-1982) Exceso de

todos los cánceres (26 observados, 12.9

esperados) especialmente del sistema digestivo(6), linfático y tejidos hematopoyéticos (4).

♠ 142 trabajadores en Suecia, ningún exceso

significativo de muertes por cáncer.

Estudios epidemiológicos en humanos

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stud os ep de o óg cos e u a os

♠ enfermedad de 'Yusho” en Japón, casos entre

1963-1983: 887 hombres con aumento significativo

de mortalidad para todos los cánceres (33observados, 15.5 esperados), cáncer de hígado (9

vs 1.6) y cáncer de pulmón (8 vs 2.5). 874 mujeres

examinadas sin ningún aumento significativo.

♠ Se sugirió una asociación entre concentración de

PCB en tejido adiposo subcutáneo y cáncer deestómago, colon, páncreas, ovarios y próstata.

♠ Ninguna asociación entre contenido de PCB en

grasa de mama y cáncer de mama.

Efectos de PCDF

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ectos de C

Abortos

Retardo de crecimiento intrauterinoAnormalidades congénitas

Déficit de desarrollo cognitivo

Defectos en el desarrollo musculoesqueléticoy pigmentación.

No hay evidencia suficiente decarcinogenicidad (2B)

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Principales preocupaciones

Exposición principal a travésde los alimentos

Niveles muy altos en leche materna

Niveles más altos en aireintradomiciliario que extradomiciliario

Ingesta Diaria Admisible

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Ingesta Diaria Admisible

Cantidad de una sustancia que puede ingerirse

diariamente sin que se produzcan daños a lasalud ni a la descendencia.

Se calcula:

NOAEL (dosis que no ha demostrado

efecto tóxico en animales de

experimentación)

100 (factor de seguridad)

Ingestas Tolerables para

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Ingestas Tolerables para

PCDD, PCDF y PCBs coplanares

Ingesta diaria tolerable o admisible (IDT o IDA)1 a 4 picogramos TEQ/kg peso (1998, OMS)

Ingesta semanal tolerable (IST)

14 picogramos TEQ/kg peso (2001, ComitéCientífico de la Alimentación Humana -CCAH- dela Unión Europea)

Ingesta mensual tolerable (IMT)70 picogramos TEQ/kg peso (2001, Comité MixtoFAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios -

JECFA)

Niveles Mínimos de Riesgo

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Niveles Mínimos de Riesgo

(MRL) para PCBs en US

MRL para Aroclor 1254 (2000, ATSDR)Oral Int. 30 picogr/kg/día Neurol.

Chr. 20 picogr/kg/day Inmuno. Estudios en monos:

Inflamación y prominencia ocular, distorsión en el crecimiento

de uñas y decrecimiento de respuesta de anticuerpos Disminución de la masa corporal al nacer 

Efectos adversos en la descendencia: muerte de algunas crías,

hiperpigmentación dérmica y atrofia del timo

Límites máximos permisibles

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p

para PCBs en US Agua de bebida 0.5 ppb (EPA)

Agua superficial 0.17 ppt (EPA) Alimentos infantiles 0.2 ppm (FDA)

Huevos 0.3 ppm (FDA)

Lácteos 1.5 ppm (FDA)

Pescado y mariscos 2 ppm (FDA)

Carnes rojas y aves 3 ppm (FDA) CMP 1 mg/m3 PCBs 42% Cl

0.5 mg/m3 PCBs 54% Cl (OSHA)

CMP 1 µg/m3 PCBs 42 o 54% Cl (NIOSH)

Ingesta diaria para PCDD PCDF y

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Ingesta diaria para PCDD, PCDF y

PCBs coplanares

Los datos representativos más recientes

sobre ingesta dietética indican que la ingesta

dietética media de dioxinas y PCB similares adioxinas en la UE se sitúa entre 1,2-3 pg/kg

de peso corporal y día, lo cual significa que

una parte considerable de la poblacióneuropea todavía superaría la IST o la IDT.

Ingesta diaria para PCDD, PCDF y

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PCBs coplanares Niveles de exposición en países

industrializados

Adultos: 1 a 3 pg TEQ/kg peso

Lactantes: No es aplicable IDA porque setrata de un período equivalente al 5 % del

total de la vida 20 pg TEQ/kg en zonas no industrializadas 130 pg TEQ/kg en zonas industrializadas

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Concentraciones de PCDDs, PCDFs yPCBs en alimentos

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http://slidepdf.com/reader/full/mecanismos-de-accion-pcbs-55a232d3cc67b 63/72Valores guía para

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g p

LMP aireOMS establece que:

Ingreso por vía aérea no debería superar el 10 % de la IDA

= 0,1 a 0,4 picogramos TEQ/kgAdulto de 70 kg inhala 20 m3 de aire/día

LMP aire = 0,4 a 1,4 picogramos TEQ/ m3

S T P en aire (informe regional)

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( g )

(*) (*) (*) (*) (*) (**)

(*) Datos de la ciudad de La Plata, Pcia. de Buenos Aires(**) La Plata y Puerto Madryn

S T P en organismos acuáticos

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(informe regional)

PCBs sitios no contaminados: 200-700 µg/kg lípidos,

contaminación moderada: 1000-3000 µg/kg, alta: 4000-13000 µg/kg

S T P en agua (informe regional)

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PCB en agua de costas del Río de la Plata:0-56 ng/l,

frecuentemente excede el valor guía de USEPA 14 ng/l

Más alto en las desembocaduras de los RíosReconquista, Riachuelo, Río Santiago

Menor cuanto más lejos de la costa

Algunas cloacas de Buenos Aires: 50 ng/l

S T P en sedimentos (inf. regional)

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< Valores uía ara calidad de sedimentos Canadá = 34.1 n /

S T P en almejas (inf. regional)

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(Corbicula fluminea )

San Isidro: SI, Reserva Ecológica: RE, Bernal: BN, Quilmes: QU, Berazategui:

BG, Hudson: HU, Punta Lara: PL, P.Blanco: PB, La Balandra: LB, Magdalena:

MG, Punta Indio: PI. (< Valor límite: 2 mg/kg o ppm peso fresco)

S T P en peces (inf. regional)

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Río Paraná; Iguazu: IG; Ituzaingo: IT; Corrientes: CO; Empedrado: EM; Goya:

GO; Esquina: ES; La Paz: PZ; Paraná: PA; Rosario: RO; San Nicolás: SN,

Tigre: TI. Río de la Plata: Quilmes: QU, Berazategui: BE, Hudson: HU, Punta

Lara: PL, P.Blanco: PB, La Balandra: LB, Magdalena: MG, Mercado: H.El valor guía de 2 mg/kg o ppm está indicado en rojo.

Sustancias Tóxicas Persistentes:

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Infome regional PNUMAPrioridades para la región:

PCBs = PAHs>

dioxinas y furanos>

DDTs = endosulfan = lindane = PCP>

otros pesticidas y químicos industriales

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Muchas gracias ...Muchas gracias ...

... por su atención