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Manejo de pacientes con

melanoma metastásico:

supervivencia a largo plazo

con Ipilimumab

Javier Valdivia Bautista

HU Virgen de las Nieves

Granada

Manejo del paciente con melanoma.

• Ipilimumab, un cambio en la visión del melanoma

• Nuevos aspectos relacionados con la respuesta

• Valoración y tratamiento de la toxicidad

Manejo del paciente con melanoma.

• Ipilimumab, un cambio en la visión del melanoma

• Nuevos aspectos relacionados con la respuesta

• Valoración y tratamiento de la toxicidad

Garbe. Oncologist 2011; 16: 5-24

Balch Ch M. J Clin Oncol, 2009 27: 6199-6206

Bajeta Semin Oncology 2002

M1a 62% S a 1 año

M1b 53% S a 1 año

M1c 33% S a 1 año

MM: mediana de supervivencia 6-10 meses con QT (DTIC)

DTIC agente único con tasa de repuesta 20%

Duración media de la respuesta 4-6 meses

RC anecdóticas

Aprobación Ipilimumab por la FDA en Marzo

2011

Caso 1. Melanoma acral. Varón 64 años.

Ex fumador

Lesión melánica interdigital

en pie izquierdo

en Enero 2010

HP: Melanoma de localización acral Breslow 6,5 mm, superficie ulcerada. Invasión perineural

Febrero 2010, BSGC: centinela y accesorio con presencia de micrometástasis

Vaciamiento inguinal

Melanoma acral estadio IIIB

Julio 2010 Stop 5º mes de

mantenimiento por arritmia con

ángor hemodinámico.

Febrero 2010, Inicia protocolo de Kirkwood

Caso 1

Marzo 2011 masa

única palpable en

cara anterior del

muslo derecho.

PAAF compatible con

melanoma

Estadio IV a BRAF

nativo

Extirpación

Septiembre 2011 aparición de nuevas masas 6 cm y 5

cm.

PET conglomerados adenopáticos en cara anterior del

muslo y satelitosis locorregional múltiple

Estadio IV a

Caso 1

10/2011

DTIC 1000 mg/m2

1/ 21d EAP-Ipilimumab 3

mg/Kg

15/12/11 a 22/2/12

Valoración: progresión

locorregional

Toxicidad: hematológica

grado IV

Kirkwood Ipi DTIC

Marzo 2014 Marzo 2013

Toxicidad:

• Excelente

tolerancia al

tratamiento

• Toxicidad cutánea

grado I tipo prurito

• Toxicidad digestiva

grado I (diarrea

leve)

• No hepatitis.

• No endocrinopatía.

2 años en

respuesta parcial a

completa.

Diseño 020

14

Supervivencia global. 020

15

Diseño 024

16

Supervivencia. 024

17

25%

23%

13%

17% RC

19,7%

13,8%

18,2% 21,5%

36,2%

32 %

Manejo del paciente con melanoma.

• Ipilimumab, un cambio en la visión del melanoma

• Nuevos aspectos relacionados con la respuesta

• Valoración y tratamiento de la toxicidad

Nuevos paradigmas en valoración de respuesta con inmunoterapia:

a) La actividad antitumoral puede constatarse tardíamente

b) Respuestas pueden ocurrir tras aparente progresión

c) Interrupción de inmunoterapia puede ser contraproducente en ocasiones

d) Interpretación cautelosa de progresión de enfermedad

e) Estabilizaciones pueden asociarse a actividad antitumoral

Nuevos criterios de respuesta

Tasa de respuestas. 020

25

Tasa de respuestas. 024

26

Ipilimumab inducción/mantenimiento

Adaptado Pennock Am J Clin Oncol 2011

Actividad tumoral del linfocito T

Cinética tumoral del MM

Efectos secundarios

Activación y

proliferación del

linfocito

24- 48

horas-

semanas

Fenómenos

inflamatorios

semanas

Respuesta

meses

Caso 2. Mujer 42 años. Melanoma uveal BRAF no mutado

10/2012 4/2012 7/2012

Biopsia de lesión en unión de cuadrantes superiores de la mama derecha. 10/2011

HP: metástasis de melanoma (mamoglobulina -, HMB 45 +)

BRAF negativo

EAP-Ipilimumab 3

mg/Kg 12/2011-

2/2012

Estadio IV b

DTIC x 2

8/2011 linfocitosis

Estadio IV c

6/2013

ILP 16

meses

Fotemustina 7/13

Re inducción Ipi 10/13

EE

Melanoma uveal. Eficacia y seguridad

82 pacientes de

EAP italiano

5% RO

29% ir EE

34 % DCR

El melanoma uveal está menos representado en los

ensayos clínicos.

7 pacientes con reinducción:

1 ir PR

2 ir EE

Melanoma uveal. Eficacia y seguridad

Datos retrospectivos indican actividad en

melanoma uveal

34 pacientes (3 y 10 mg/Kg)

M FU 12,6 m

irAE 71 %

A la semana 23 RR 2,6% y RO + EE 28%

irRR 5,7%

Luke et al. Cancer October 15, 2013

Manejo del paciente con melanoma.

• Ipilimumab, un cambio en la visión del melanoma

• Nuevos aspectos relacionados con la respuesta

• Valoración y tratamiento de la toxicidad

Toxicidad 020. Ir AE (grados 3,4 y 5)

32

Toxicidad. 024

33

Toxicidad. 024

34

Toxicidad. 024

35

Ir AE

36

Efectos adversos relacionados con mc acción inmunológico:

4 órganos/sistemas: piel, tracto gastrointestinal, hígado y sistema endocrino

Toxicidad grado 3/4 puede ser letal

Importante: identificación temprana

Kaehler Semin Oncol 2010

Toxicidad precoz

Toxicidad tardía

Caso 2. Toxicidad. Inmediata y tardía.

Toxicidad inmediata

Buena tolerancia al tratamiento inicial.

Prurito grado I

No hepatotoxicidad

Toxicidad tardía

Dismenorrea y astenia

Aumento de TSH (tiroiditis)

ACTH y cortisol libres en orina: alterados

Prolactina elevada

RNM cerebral (2/2014): hipofisitis.

Tratamiento: Levotiroxina 75 mcg día e Hidraltesona 100 mg diarios.

Consulta con S

Endocrinología

Toxicidad tardía

La hipofisitis ocurre en 1-6%

Clínica: cefalea, vértigo, cambios conductuales, diplopía y debilidad.

Tratamiento de reposición y si sintomática Metilprednisolona 1 mg/ Kg IV y

posterior Prednisona 1-2 mg/Kg oral/24 horas con reducción paulatina y

reposición

Se recomienda la determinación de TSH, T3, electrolitos y perfil hepático

antes de Ipi

Weber J S et al. JCO 2012;30:2691-2697

Supervivencia en años

PS 2

LDH elevada

Alta carga tumoral

IV c

EAP Ipi (Octubre 2011- Abril 2012). Experiencia local.

IV a

IV c

IV b

Melanoma

Uveal 3

Cutáneo 7

Primario desconocido

1

BRAF

Mutado 2

No mutado 9

Conclusiones

Ipilimumab es el primer fármaco aprobado en 30 años, en melanoma, que aumenta la supervivencia global de los pacientes.

Uno de cada cinco pacientes se convertirán en largos supervivientes.

Dado el mecanismo de acción específico sobre el sistema inmunológico las respuestas pueden ser tardías por lo que debe valorarse cada progresión detenidamente antes del abandono del fármaco.

Un conocimiento adecuado del fármaco es necesario para el control de las posibles toxicidades.