manejo de la leucemia mieloide crónica · una duración de vida comparable con aquella de la...
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Manejo de la Leucemia Mieloide Crónica Aimée Torres Argandoña Hematóloga
• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
Agenda
• Leucocitosis con presencia de serie juvenil granulocítica en sangre, +/- trombocitosis +/- esplenomegalia.
• Estudio Medular: AMO/BMO con Cariotipo Medular (buscar cromosoma philadelphia).
• 5% va a requerir o FISH o PCR cualitativo (buscar réplicas RNAm de BCR-ABL). NCCN sugiere RT-PCR al diagnóstico.
• Historia Clínica completa, Antecedentes personales de enfermedades. Examen Físico Completo, tamaño del Bazo. Hemograma, Bioquímica Renal y Hepática, perfil lipídico, Estudio de Hepatitis B y C. Radiografía de Tórax, ECG.
• Obtener Factores Pronósticos Basales: Sokal, Hasford, Eutos.
Leucemia Mieloide Crónica Generalidades
Fases de LMC (ELN)
FASE CRÓNICA
- Blastos < 15% en SP o en MO - Basófilos < 20% en SP - Blastos+Promielocitos<30% en SP o en MO - Plaquetas > o iguales a 100,000 menos si está relacionado a tratamiento de LMC - No compromiso extramedular distinto al bazo o al hígado.
FASE ACELERADA
- 15-29% de Blastos en SP o en MO - Blastos + Promielocitos > o iguales a 30% en SP o en MO. - Basófilos > o iguales al 20% en SP. - Plaquetopenia persistente < 100,000 sin relación a tratamiento de LMC. -Anomalías cromosómicas clonales en células phi (+) (evolución citogenética clonal) ruta mayor, en tratamiento.
FASE BLÁSTICA
- Blastos > o iguales a 30% en SP o en MO. - Proliferación blástica extramedular, distinta al Bazo
• Respuesta Hematológica Completa (RHC): leucocitos y plaquetas en rango normal, no presencia de granulocitos juveniles en sangre, no esplenomegalia.
• Respuesta Citogenética Menor (RCm): Phi (+) en 36-65% de un mínimo de 20 metafases.
• Respuesta Citogenética Parcial (RCP): Phi (+) en 1-35% de un mínimo de 20 metafases.
• Respuesta Citogenética Completa (RCC): Phi (+) en 0% de un mínimo de 20 metafases.
• No Respuesta Citogenética: Phi(+) en 96-100% de un mínimo de 20 metafases.
Evaluación de Respuestas en Fase Crónica
• RESPUESTAS MOLECULARES: se debe estudiar de acuerdo a la Escala Internacional (IS) y viene del Ratio de transcriptos BCR-ABL1 entre transcriptos ABL1, u otro control de transcriptos internacionalmente reconocidos, y se expresa y reporta como BCR-ABL1% en una escala logarítmica, donde:
• 10% corresponde a una disminución de 1 logaritmo
• 1% corresponde a una disminución de 2 logaritmos
• 0.1% corresponde a una disminuión de 3 logaritmos
• 0.01% corresponde a una disminución de 4 logaritmos
• 0.0032% corresponde a una disminución de 4.5 logaritmos
• 0.001% corresponde a una disminución de 5 logaritmos
Evaluación de Respuestas en Fase Crónica
Por debajo del estándar basal
• RESPUESTA MOLECULAR MAYOR (RMM): Corresponde a una expresión BCR-ABL1 ≤ 0.1% • RESPUESTA MOLECULAR PROFUNDA: MR 4.0: enfermedad detectable con <0.01% de BCR-ABL1 IS o enfermedad no detectable en cDNA con >10,000 transcriptos ABL1. MR 4.5: enfermedad detectable con < 0.0032% de BCR-ABL1 IS o enfermedad no detectable en cDNA con > 32,000 transcriptos ABL1 en el mismo volumen de cDNA usado para estudio de BCR- ABL1. • La sensibilidad del estudio debería estar definida de una manera estandarizada cuando el RNAm
BCR-ABL1 es indetectable. El Término Respuesta Molecular Completa debería ser sustituido por Leucemia Molecularmente Indetectable, con especificación del número de copias de genes transcriptos control.
• Estas definiciones moleculares dependen fundamentalmente de la habilidad de los laboratorios para medir números absolutos de genes transcriptos de control de una manera comparable y de la habilidad de lograr la sensibilidad de la reacción polimerasa en cadena (PCR) requerida para detección de BCR-ABL1.
Evaluación de Respuestas en Fase Crónica (ELN)
• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al Tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
Agenda
Tratamiento de LMC Fase crónica (ELN)
Primera Línea -Imatinib, Dasatinib o Nilotinib. Es indispensable que cada médico tratante tome en cuenta la ADHERENCIA al tratamiento en LMC y se sugiere se lleve registro de la misma en las historias clínicas. -Estudio HLA de paciente y hermanos sólo en caso de “advertencias” basales (alto riesgo, CCA/Ph+ de ruta mayor)
Segunda Línea, intolerancia al primer ITK Cualquiera de los otros ITKs aprobados para primera línea (imatinib, nilotinib o dasatinib )
Segunda Línea, falla al Imatinib primera línea - (los disponibles en el país) Dasatinib o Nilotinib o bosutinib o ponatinib (mientras no estén comercializados en el país, contemplar uso compasivo) -Estudio HLA en paciente y hermanos.
Segunda Línea, falla al Nilotinib primera línea -Dasatinib, bosutinib o ponatinib (mientras no estén comercializados en el país, contemplar uso compasivo). -Estudio HLA en paciente y hermanos; búsqueda de donante no relacionado; considerar ALO-TPH
Tratamiento de LMC Fase crónica (ELN)
Segunda Línea, falla al Dasatinib primera línea -Nilotinib (disponible en el país), bosutinib o ponatinib (mientras no estén comercializados en el país, contemplar uso compasivo). -Estudio HLA en paciente y hermanos; búsqueda de donante no relacionado; considerar ALO-TPH
Tercera Línea, falla y/o intolerancia a 2 ITKs -Cualquiera de los ITKs restantes; ALO-TPH recomendado en todos los pacientes elegibles.
Cualquier Línea, mutación T315I -Ponatinib (mientras no esté comercializado en el país, contemplar uso compasivo). - Estudio HLA en paciente y hermanos; búsqueda de donante no relacionado; considerar ALO-TPH
European Leukemia Net (ELN)
FA Y FB de diagnóstico reciente, sin ITK previo
Imatinib 400 mg dos veces por día o Dasatinib 70 mg cada 12 horas o 140 mg por día o Búsqueda de donante de Stem Cell, luego ALO-TPH se recomienda a todos los pacientes con FB y para pacientes con FA que no logran una Respuesta Óptima Quimioterapia puede ser requerida antes de ALO-TPH para controlar la enfermedad.
FA Y FB como progresión de FC en pacientes previamente tratados con ITK
Cualquiera de los ITKs aún no usados antes de la progresión (ponatinib en el caso de mutacióon T315I), luego ALO-TPH en todos los pacientes. Quimioterapia es frecuentemente requerida para tornar elegible al paciente para ALO-TPH.
Tratamiento de Fase Acelerada y Fase Blástica (ELN)
ADHERENCIA
Factor Paciente
Factor Familia
Factor Hospital
Factor Médico
Adherencia
• Interrupciones en el tratamiento y no-adherencia a la terapia puede llevar a resultados clínicos no deseables.
• En el Estudio ADAGIO, la no-adherencia al imatinib se asoció con respuesta pobre y pacientes con respuesta subóptima tuvieron significativamente porcentajes promedios más altos de no tomar imatinib (23%) que aquellos con respuesta óptima (7%). Investigadores de este estudio identificaron a la adherencia como el único predictor independiente para lograr Respuesta Molecular Completa en dosis estándar de imatinib.
• Pobre adherencia al imatinib ha sido el factor más importante en contribuir a la pérdida de respuesta citogenética y a la falla al imatinib.
• Pacientes con una adherencia del 85% o menos, tuvieron una probabilidad más alta de perder su RCC a los 2 años que aquellos con una adherencia mayor al 85% (27% y 1.5% respectivamente).
Adherencia al tratamiento
• La educación a los pacientes sobre adherencia al tratamiento y monitoreo cercano sobre esta adherencia es crítico para lograr respuestas óptimas.
• Interrupciones cortas o reducción de dosis, cuando sea médicamente necesario, pueden no tener un impacto negativo sobre el control de la enfermedad u otros resultados.
• Manejo adecuado y apropiado de los efectos adversos y una apropiada programación en el seguimiento para revisar efectos colaterales pueden ser muy útiles para mejorar la adherencia a la terapia.
Adherencia al tratamiento
• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
Agenda
ÓPTIMA
ADVERTENCIA
FALLA
Basales NA Alto riesgo o CCA/Ph+, ruta mayor
NA
3 meses BCR-ABL1 ≤ 10% y/o Ph+ ≤ 35% (RCP)
BCR-ABL1 > 10% y/o Ph+ 36-95% (RC mínima y menor)
No RHC y/o Ph + > 95% (noRC)
6 meses BCR—ABL1 < 1% y/o Ph+ 0% (RCC)
BCR-ABL1 1-10% y/o Ph+ 1-35% (RCP)
BCR-ABL > 10% y/o Ph+ > 35% (RC mínima o menor o no RC)
12 meses BCR-ABL1 ≤ 0.1% BCR-ABL1 > 0.1-1% BCR-ABL1 >1% y/o Ph+ > 0%
A partir de ahí y en cualquier momento de la evolución
BCR-ABL1 ≤ 0.1% CCA/Ph- (-7 ó 7q-) Pérdida de RHC, Pérdida de RCC, Pérdida confirmada de RMM (en dos estudios consecutivos), Aparición de mutaciones, CCA/Ph+
Definición de Respuesta a 1ra línea de tratamiento (ELN)
• La respuesta puede ser confirmada ya sea por estudio molecular o citogenético, pero es fuertemente recomendado se haga por los dos cuando sea posible.
• Si a los 12 meses se logra una RMM, la respuesta puede ser evaluada por RT-PCR cuantitativo cada 3-6 meses idealmente en laboratorio que cuente con adecuada estandarización y con Escala Internacional (IS).
• El estudio citogenético se requiere sólo en caso de falla o si no se dispone de un estudio molecular “estandarizado”.
• Respuesta Óptima se asocial a Mejor Resultado a Largo Plazo, es decir, con una duración de vida comparable con aquella de la población general y no hay indicación de cambio en el tratamiento.
• Falla significa que el paciente debería recibir un tratamiento diferente para limitar el riesgo de progresion y muerte.
• Entre Respuesta Óptima y Falla hay una zona intermedia (antes llamada Respuesta Subóptima) denominada Advertencia (Warning). “Advertencia” implica que las características de la enfermedad y la respuesta al tratamiento requieren monitoreo más frecuente para permitir realizar cambios en la terapia en caso de falla.
Respuesta Óptima, Falla y Advertencia (ELN)
Análisis Mutacional para inicio de 2nda Línea de Tratamiento Agregar secundario texto aquí
ÓPTIMA ADVERTENCIA FALLA
Basal NA No RHC o pérdida de RHC con imatinib o falta de RC a ITK de primera línea o alto riesgo
NA
3 meses BCR-ABL1 ≤ 10% y/o Ph+ < 65% (al menos RCmenor)
BCR-ABL1 > 10% y/o Ph+ 65-95%
No RHC o Ph+ > 95% o Nuevas mutaciones
6 meses BCR-ABL1 ≤ 10% y/o Ph+ < 35% (al menos RCP)
Ph+ 35-65% BCR-AB1 > 10% y/o Ph+ > 65% y/o nuevas mutaciones
12 meses BCR-ABL1 < 1% y/o Ph+ 0% (RCC)
BCR-ABL1 1-10% y/o Ph+ 1-35%
BCR-ABL1 > 10% y/o Ph+ > 35% y/o nuevas mutaciones
A partir de ahí y en cualquier momento
BCR-ABL1 ≤ 0.1% CCA/Ph-(-7 ó 7q-) o BCR-ABL1 > 0.1%
Pérdida de RHC o Pérdida de RCC o RCP Nuevas mutaciones Pérdida confirmada de RMM (en dos estudios consecutivos) CCA/Ph+
Definición de la Rpta a 2ª línea de tratamiento ante falla al imatinib (ELN)
• Estas definiciones están principalmente basadas en datos reportados para Nilotinib y Dasatinib pero pueden ser también usados para bosutinib y ponatinib. Estas definiciones no se deben aplicar a la evaluación de respuesta a tercera línea de tratamiento.
• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
Agenda
Al diagnóstico Estudio citogenético medular (cariotipo) FISH en caso de Ph- PCR cualitativo en caso de Ph-
Durante el tratamiento RT-PCR cuantitativo para determinar nivel de transcriptos BCR-ABL1 en Escala Internacional, a realizarse cada 3 meses hasta que la RMM (BCR-ABL1 ≤ 0.1% o RM 3.0) se haya logrado, desde ahí cada 3-6 meses. y/o Cariotipo medular en un mínimo de 20 metafases, a realizarse a los 3,6 y 12 meses hasta que la RCC se haya logrado, desde ahí cada 12 meses. Si se asegura un estudio molecular adecuado, la citogenética puede ser más espaciada.
FALLA, PROGRESIÓN RT-PCR cuantitativo, análisis mutacional y cariotipo medular, inmunofenotipo en FB.
ADVERTENCIA Realizar con más frecuencia cariotipos y estudios moleculares, cariotipo medular se recomienda en caso de mielodisplasia o CCA/Ph- con compromiso de cromosoma 7.
Monitoreo Citogenético y Molecular (ELN)
• Generalidades
• Fases de la LMC
• Evaluación de Respuestas en LMC Fase Crónica
• Tratamiento de la LMC- Fases Crónica, Acelerada, Blástica
• Adherencia al Tratamiento
• Respuesta a Primera Línea de Tratamiento
• Respuesta a Segunda Línea de Tratamiento
• Monitoreo Citogenético y Molecular
• Interrupción de Tratamiento con Inhibidor de Tirosin Kinasa (ITK)
Agenda
• El suceso de Imatinib y de ITK de 2nda generación ha dramáticamente cambiado el resultado para pacientes con LMC.
• Dado que pacientes con LMC tratados con ITK tienen una expectativa de vida cercana a la normal, dos puntos importantes deben ser considerados en el futuro:
1. La calidad de vida y aspectos éticos del tratamiento.
2. El Impacto económico de tratar a los pacientes durante toda la vida.
• Una de las mejores maneras de considerar estos dos puntos es hacerse la pregunta sobre Interrumpir ITK en pacientes buenos respondedores.
• Dicha estrategia ha sido propuesta en varios estudios y más de 900 pacientes han oficialmente parado el ITK alrededor del mundo en estudios clínicos.
• Sin embargo, varias preguntas sobre profundidad de la respuesta molecular, duración del tratamiento, factores predictivos y seguridad aún están abiertos y son discutidos.
Interrupción del tratamiento con ITK
Estudio N Tratamiento antes de Interrupción
Respuesta requerida para interrupción
Definición de relapse o recaída
TFR % (tiempo de seguimiento mediano)
STIM1 (Mahon et al. 2010; Etienne et al. 2015
100 IFN luego Imatinib por > o igual a 3 años
MR4.5 por > o igual a 2 años
Pérdida de RMM ó incremento >/= a 1-log de bcr-abl
39% (55 meses)
STIM2 (Mahon et al.2014)
200 Imatinib por >/= 3 años
MR4.5 por >/= 2 años
Pérdida de RMM ó incremento >/= a 1 log de bcr-abl
46% a los 2 años (95% CI:38-56)
ALL CML8 TWISTER study (Ross et al. 2010, 2013)
40 Imatinib por >/= 3 años
MR4.5 por >/= 2 años
Pérdida de RMM o pérdida confirmada de MR4.5
45% (42 meses)
According to STIM (Rousselot et al. 2014
80 Imatinib por >/= 3 años
MR4.5 por >/=2 años
Pérdida de RMM 64% (23 meses)
ISAV (Mori et al.2015)
112 Imatinib PCR indetectable (3 PCRs)
Pérdida de RMM 51.9% a los 36 meses (seguimiento mediano de 21 meses)
EURO-SKI (Mahon et al.2014)
200 (700 planeados)
Imatinib, nilotinib, dasatinib
MR4 por >/=1año Pérdida de RMM 61% a los 6 meses. En progreso
Estudios de Interrupción de Imatinib Francois-Xavier Mahon and Susanne Saussele (CML Chapter 13)
• La profundidad de la respuesta molecular es un factor importante en la decisión de interrumpir ITK.
• La definición de respuesta molecular y la estandarización de la medida de transcriptos BCR-ABL permanecen siendo una preocupación.
• RT-PCR actual puede confiablemente detectar una reducción de hasta 5 log en BCR-ABL, pero nuevas técnicas como PCR-basado en DNA, PCR digital basado en RNA y PCR replicado, han demostrado sensibilidades incrementadas y permiten la valoración de niveles aún más profundos de respuesta molecular.
Interrupción del tratamiento con ITK
Estudio N Tratamiento antes de Interrupción
Respuesta requerida para interrupción
Definición de relapse o recaída
TFR % (tiempo de seguimiento mediano)
STOP 2G-TKI pilot (Rea et al 2011, 2012)
50 Nilotinib o Dasatinib
CMR por un promedio de 29 meses (21-39 rango)
Pérdida de RMM 61.1% (95% CI: 45.6-76.6) aun en progreso
DADI (Imagawa et al. 2015)
88 (63) Dasatinib RMProfunda Pérdida de RMP 49% (95% CI 36-61) a 6 meses.
ENEST Freedom (Mahon et al 2014)
175 Nilotinib-frontline
MR4.5 por >/=1 año
Pérdida de RMM En progreso
ENESTop (Mahon et al. 2014)
117 Nilotinib-2nda línea (>/=3 años total; >/=2años NIL)
MR4.5 por >/= 1 año
Pérdida de MR4 confirmada o cualquier pérdida de RMM
En progreso
ENESTpath (Mahon et al. 2014)
1058 Imatinib (>/=2años) y nilotinib
MR4.5 por >/=1año vs MR4.5 por >/=2 años randomizado
Pérdida de MR4 confirmada o cualquier pérdida de RMM
En progreso
DASFREE Dasatinib functional cure CA180-406
74 >2 año de tto con dasatinib
MR4.5 por >/= 1 año
Pérdida de RMM En progreso
Estudios de interrupción de Nilotinib/Dasatinib
• Edad mayor a 18 años
• Primera Fase Crónica de LMC.
• Solo terapia con ITK aprobados (imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib o ponatinib) por al menos 3 años.
• Evidencia previa de transcriptos BCR-ABL cuantificables.
• Respuesta Molecular estable (MR4) por >/= 2 años, documentada en al menos 4 estudios, realizados con al menos 3 meses de diferencia.
• No historia de resistencia a ningún ITK.
• Acceso a RT-PCRs confiables con una sensibilidad de detectar >/=4.5 logs que reporte resultados en Escala Internacional (IS) y que dé los resultados a las 2 semanas.
• Monitoreo molecular mensual por los primeros 6 meses luego de la interrupción, cada dos meses durante meses 7-24 y cada 3 meses de ahí en más (indefenido) para pacientes que permanecen en MMR.
Criterios para interrumpir tratamiento con ITK NCCN Guidelines 2.2018
• Pronto reinicio del ITK, con un monitoreo molecular mensual por los primeros 6 meses luego del reinicio del ITK y luego cada 3 meses. Para aquellos que fallaron en lograr RMM luego de 6 meses de reinicio del ITK, se debe realizar un estudio mutacional y monitoreo molecular mensual por otros seis meses.
• Consultar con un Centro Especialista en LMC para revisar lo apropiado de interrumpir el ITK y los riesgos potenciales y beneficios de la interrupción del tratamiento, incluyendo el síndrome de retiro del ITK.
• Reporte de lo siguiente a un miembro del panel LMC de NCCN:
1. Cualquier evento adverso significativo creído de estar en relación a la interrupción del tratamiento
2. Progresión a FA o FB en cualquier momento
3. Falla para lograr RMM luego de 3 meses de haber reiniciado el ITK.
Criterios para interrumpir tratamiento con ITK NCCN Guidelines 2.2018
Muchas Gracias
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