linfomas: linfomas no hodgkin enfermedad de hodgkin enrique casado oncología médica h. la paz

LINFOMAS:

LINFOMAS NO HODGKIN

ENFERMEDAD DE HODGKIN

Enrique CasadoOncología Médica H. La Paz

LINFOMAS NO HODGKIN

EPIDEMIOLOGÍA

• Edad media 60 años• Quinta y sexta neo maligna en

incidencia (M/H)• Incidencia 16/100.000

EPIDEMIOLOGÍA

DISTRIBUCIÓN POR EDADES

FACTORES ETIOLÓGICOSImmunodeficiency States

Congenital

Severe combined immunodeficiency

Common variable immunodeficiency

Wiskott-Aldrich Syndrome

Ataxia-telangiectasia

Acquired

HIV infection

Solid organ transplantation

High-dose chemotherapy/stem cell transplantation

Infectious Agents

Helicobacter pylori, borrelia burgdorferi

Human T-cell leukemia virus-1 (HTLV-1)

Epstein-Barr virus

Hepatitis C virus

Human herpesvirus 8

Physical/Chemical Agents

Prior chemotherapy exposure

Prior radiotherapy exposure

Herbicides

Enfermedades autoinmunes, otras

LES, AR, Sjögren, crioglobulinemia

Crohn, Esprúe

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR

Stage I

Involvement of a single lymph node region (I) or a single extralymphatic organ or site (IE)

Stage II

Involvement of 2 or more lymph node regions on the same side of the diaphragm (II) or localized involvement of an extralymphatic organ or site (IIE)

Stage III

Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm without (III) or with (IIIE) localized involvement of an extralymphatic organ or site

Stage IV

Diffuse involvement of >/= 1 extralymphatic organ or site, with or without lymphatic involvement

Sufijos: A, B (síntomas B); S: bazo;

SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR

PRONÓSTICO:IPI

(International Prognostic Index) Number of

Factors Present

Risk Group 5-year DFS (%)

5-year OS (%)

0-1 Low 70 732 Low-

intermediate50 51

3 High-intermediate

49 43

4 High 40 26

Number of Factors Present

Risk Group 5-year DFS (%)

5-year OS (%)

0 Low 46 561 Low-

intermediate45 44

2 High-intermediate

41 37

3 High 37 21

Unadjusted IndexFactor Cutoff PointAge < 60 vs >/= 60ECOG performance 0-1 vs > 1LDH Normal vs elevatedExtranodal sites 0-1 vs > 1Stage I-II vs III-IV

Age-Adjusted Index (Patients > 60 years of age)Factor Cutoff PointECOG performance status 0-1 vs > 1LDH Normal vs elevatedStage I-II vs III-IV

•EDAD > 60 años•ECOG > 1•ESTADIO•EXTRANODAL +•LDH E

GENERALIDADES

• Menos predecible que EH• Tendencia a la diseminación

extranodal• Pronóstico: histología, estadio, tto.

– L. Indolentes: SV > 10 años, muy recurrentes

– L. Agresivos: 50-60% curaciones a 5 años

Clasificación celular:diagnóstico

SOLO PAAF

Clasificación celular:diagnóstico

BIOPSIA !!!!!!!

CLASIFICACIÓN CELULAR

• Patólogo experto: IHQ, reordenamientos genes Ig, TCR; marcadores superficie

• Clasificaciones– Rappaport, Lukes y Collins, Kiel, Dorfman...

Working Formulation 1982

– REAL (Revised European American Lymphoma), actualizaciones WHO

Sir: The announcement in The Lancet of two more classifications of NHL encourages me to put forward my classification of these classifications:

– Well defined, high-grade oligosilabic.– Poorly differentiated, polisylabic.

• Circumlocutory• Diffuse• With dyslexogenesis

– Unicentric• Derivative• Neologistic

– Multicentric, cycnophilic– Cleaved and convoluted types

• Rappaport (non-Lukes)• Lukes (non-Rappaport)

This system makes no claim to be comprehensive or even comprehensible, so there may well be scope for other classifications of classifications and ultimately, one hopes, a classification of classifications of classifications. At that point we shall need a conference in the Caribbean.

Hem Kay, Lancet 1974; 2: 586

NEOPLASIAS LINFOPROLIFERATIVAS: clasificación REAL

1. I. Trastornos de células plasmáticas:– MGUS– Plasmocitoma– Mieloma Múltiple– Amiloidosis

2. II. Linfoma de Hodgkin– Esclerosis Nodular– Clásico rico en linfocitos– Celularidad mixta– Deplección linfocitaria

3. Linfomas/leucemias indolentes

1. Linfomas/leucemias agresivos

Nature 2000; 403: 503-511

Distinct types of LBCL identified by gene expression profiling

GC-DLBCL ABC-DLBCL

76 16% SV5años

Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes

1. Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq3. Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)4. L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal5. L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal6. L. esplénico zona marginal7. Leucemia de células peludas8. Micosis fungoide o síndrome de Sézary9. Leucemia linfocítica granular clas T10. Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD30+

(papulosis linfomatoide)11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

B

T

Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes

1. Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq3. Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)4. L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal5. L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal6. L. esplénico zona marginal7. Leucemia de células peludas8. Micosis fungoide o síndrome de Sézary9. Leucemia linfocítica granular clas T10. Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD30+ (papulosis

linfomatoide)11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

LINFOMASFOLICULARES

Bcl 2+

TRATAMIENTO LOS LINFOMAS INDOLENTES

• Localizados, raros: RADIOTERAPIA recidivas a 10 años

Resúmen tratamiento LNH indolentes diseminados

• Indicaciones tratamiento:– Sintomáticos (incl. Síntomas B)– Compromiso órgano o función (incl.

derrames pleurales)– Citopenias significativas– Insistencia del paciente

Resúmen tratamiento LNH indolentes• Estadios localizados:

– Radioterapia en monoterapia– MALTgástricos, puede iniciarse tto anti-Helicobácter

RT=alquilante monoterapia=GG

• Estadios diseminados– “Watch and wait”– QT (alquilante=CVP=TBI). ALQUILANTES

(Clorambucilo, ciclofosfamida,...). CVP, etc. Fludarabina respuestas con > toxicidad, no mayor SV

– combinaciones con antraciclinas– Interferón: SLE con toxicidad.– No beneficio de QTs más intensivas (>SLE, =SG), salvo

quizá PSCBMT (tpte con stem cells autólogo) en recidiva– Rituximab: buenos resultados en primera línea, más con

CHOP, pero no demostrada su indicación estándar– Zevalín (Y90 Ibritumomab), Bexxar (131I tositumomab)

aprovados en recaídas

TRATAMIENTO LOS LINFOMAS INDOLENTES

Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes

1. Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq

3. Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)4. L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal5. L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal6. L. esplénico zona marginal7. Leucemia de células peludas8. Micosis fungoide o síndrome de Sézary9. Leucemia linfocítica granular clas T10. Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD30+ (papulosis

linfomatoide)11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes

1. Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq3. Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)

4. L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal5. L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal6. L. esplénico zona marginal7. Leucemia de células peludas8. Micosis fungoide o síndrome de Sézary9. Leucemia linfocítica granular clas T10. Linfoma anaplásico de clas grandes primario cutáneo CD30+ (papulosis

linfomatoide)11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

LINFOMAS MALT

Lesiones linfoepiteliales (Pautrier´s)Asociaciones: tiroiditis Hashimoto, Sjogren

CD5 – T(1,14)

Localizados (I y II) el 70%: SVGastrointestinal (gástricos...), parótida, conjuntiva, ...

Helicobacter pyloriTto antibiótico/RT/CG/QT

Enfermedad avanzada o SV 4 años, tto: CHOP

Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes

• Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)• Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq• Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)• L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal• L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal• L. esplénico zona marginal• Leucemia de células peludas• Micosis fungoide o síndrome de Sézary

• Leucemia linfocítica granular clas T• Linfoma anaplásico de clas grandes CD30+ primario cutáneo

(papulosis linfomatoide)• Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

Clasificación REAL

• Linfomas/leucemias indolentes

1. Linfoma folicular (L.folicular clas peq hendidas, gr 1)2. Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfoc. clas peq3. Linfoma linfoplasmocítico (macrogl. Waldenstrom)4. L. MALT, o L. clas B extranodal zona marginal5. L. monocitoide clas B, o L. clas B nodal zona marginal6. L. esplénico zona marginal7. Leucemia de células peludas8. Micosis fungoide o síndrome de Sézary9. Leucemia linfocítica granular clas T

10. Linfoma anaplásico de clas grandes CD30+ primario cutáneo (papulosis linfomatoide)

11. Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico

Clasificación REAL: Linfomas/leucemias agresivos1. Linfomas difusos de células grandes (LDCG)

1. Linfoma B mediastínico de CG2. Linfoma folicular de CG3. Linfoma anaplásico de CG CD30+4. Linfoma clas NK/T extranodal, tipo nasal5. Granulomatosis linfomatoide (Linfoma angiocéntrico pulmonar clas B)6. Linfoma angioinmunoblástico de clas T7. Linfoma de clas T periférico8. Linfoma de clas T subcutáneo tipo paniculítico9. Linfoma hepatoesplénico de clas T10. Linfoma de clas T tipo enteropatía11. Linfoma B CG intravascular

2. Linfoma/leucemia de Burkitt/Burkitt-like3. Linfoma/leucemia linfoblástico de precursores B o T4. Linfoma primario de SNC

Clasificación REAL: Linfomas/leucemias agresivos

5. Leucemia/linfoma de clas T adultas HTLV 1+6. Linfoma de células del manto.7. Trastornos linfoproliferativos post-transplante8. Linfoma asociado a SIDA9. Linfoma histiocítico verdadero10. Linfoma pleural primario11. Leucemia agresiva de células NK/linfoma

clas NK blástico12. Leucemia prolinfocítica de clas B o T

LINFOMAS AGRESIVOS:

• 30 % son LDCG• CLÍNICA: Masa, síntomas locales y

sistémicos (síntomas B: fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso)

• Localizados: la mayoría curables• Diseminados: 40% curaciones con

régimenes con antraciclinas

LINFOMA DIFUSO DE CLAS GRANDES

TRATAMIENTO

• Afectación senos paranasales o testicular:

profilaxis con metotrexate intratecal (o MTX altas dosis)

TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS

ESTÁNDAR• Localizados: 3 ciclos de QT y RT del campo afecto• Diseminados: 6 (o más) ciclos de QT (CHOP) +/-

RT (enf. bulky)

Quimioterapia convencional: CHOP / 3 semanasCiclofosfamida, Adriamicina, Vincristina, Prednisona

FundamentalMantener intensidad de dosis

(factores estimulantes de colonias profilácticos)

TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS

AVANCES RECIENTES

• CHOP BISEMANAL• CHOP-RITUXIMAB

TRATAMIENTO LOS LINFOMAS AGRESIVOS

SITUACIONES ESPECIALES

• PACIENTES ALTO RIESGO (IPI>3): planteable el trasplante con SCP en primera línea (mejor que

CHOP quizá, ¿qué CHOP-Rituximab?)

• ANCIANOS: CHOP-RITUXIMAB(limitación: no adria/4-epi en > 70-75 años/ FE)

PACIENTES VIHTerapia anti-retroviral concomitante

CHOP a dosis plenas¿Menor supervivencia con Rituximab?

CHOP-RITUXIMAB EN LNH AGRESIVOS

Coiffier et al. LNH B agresivos en ancianos (60-80 años)

CHOP vsCHOP Rituximab

400 enfermos

76 vs 63% RC, 70 vs 57% SV a 2 años

Tratamiento en primera recidiva del LNH agresivo: PSCT

ANTICUERPOS MONOCLONALES CONJUGADOS antiCD20

90Y Ibritumomab-tiuxetán

131 I Tositumomab

Estudio aleatorizado Ibritumomab vsRituximab: 80 vs 56% de RO

¿Tolerancia en pacientes tratados?¿papel en combinación con otros tratamientos?

NAST (Nonmyeloablative Allogenic Stem Cell Transplantation)

Regímenes de acondicionamiento no mieloablativosPSC alogénicasMenor toxicidad

Beneficio de la reacción injerto frente a tumor

FactibleElevada tasa de respuestas, SLP del 50% a 1 año

No resultados definitivos

LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMAS ANAPLÁSICOS CLAS GRANDES CD 30+

• Frecuentemente confundidos con carcinomas

• Clas T, afectación extranodal, afectación cutánea

• Similar pronóstico y tto a otros LDCG

LINFOMAS AGRESIVOS: LEUCEMIA/LINFOMA CLAS T DEL ADULTO

• Causa: infección HTLV-I• rasgos típicos:

– hipercalcemia– blastos circulantes– afectación cutánea, ósea

• Son muy agresivos, pobre respuesta a QT

• Zidovudina e IFN: 2/3 rptas ¿duraderas?

LINFOMAS AGRESIVOS:LINFOMA CLAS T ANGIOINMUNOBLÁSTICO• “Linfadenopatía angioinmunoblástica con

disproteinemia”• Reordenamientos de TCR• Clínica: adenopatías abundantes, sínts. B,

rash, Coombs +, hipergammaglobulinemia policlonal, infecciones oportunistas (def. inmune). Complicación rara: progresión a LDCG VEB+.

• Tto: igual LDCG, rptas ocasionales sólo a esteroides.

LINFOMAS AGRESIVOS:LINFOMA CLAS NK/T EXTRANODAL(“Granuloma de la línea media”)

agresivo: angioinvasión, necrosis, extranodal• región nasal y paranasal (pero tb: traquea,

piel, g-i, cavum), riesgo SNC y recurrencia local

• VEB +, CD 56+ , hemofagocitosis• Si afectación de MO y sangre: leucemias NK/T• Combos doxo, RT y profilaxis del SNC;

BMT/PSCT. Mejor pronóstico si sólo afectación cutánea y co-expresión CD30 y CD56

LINFOMAS AGRESIVOS:LINFOMA CLAS B ANGIOCÉNTRICO PULMONAR

(GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE)

• Linfoma B CG sobre clas T, veb +. Angioinvasión, vasculitis.

• Lesiones pulmonares y paranasales Tto igual a otros LDCG

LINFOMAS AGRESIVOS:LINFOMA CLAS T INTESTINAL CON

ENTEROPATÍA

• Intestino delgado de pacientes celiacos• Complicaciones frecuentes: perforación,

fístulas enterocólicas, sangrado cirugías frecuentes

• Recidivas sistémicas y con perforaciones múltiples

• Tratamiento estándar, ¿PSCT en primera línea?

LINFOMAS AGRESIVOS:LINFOMA CLAS B MEDIASTÍNICO PRIMITIVO

• Caracterizado por marcada fibrosis, en mujeres jóvenes, masa en mediastino anterior, SVCS

• Con derrame pleural (citol +/-) pésimo pronóstico

• QT + TMO? Si RC, excelente pronóstico

LINFOMAS AGRESIVOS: LINFOMA CLAS T PERIFÉRICO

• Patrón clas T grandes difuso o mixto, post-tímico CD4 o CD8 +, heterogéneo.

• Aparente peor pronóstico que otros LDCG, pues frecuente presentación en fases avanzadas

• Subtipos (muy mal pronóstico):– Linfoma de Lennert (clas linfoepiteliales)– Linfoma clas T hepatoesplénico– Linfoma clas T subcutáneo tipo paniculitis

LINFOMAS AGRESIVOS:LINFOMA CLAS DEL MANTO

• Afectación ganglionar, bazo, MO, sangre, a veces g-i

• clas B del manto CD5 +, t (1,14), sobreexpres. Ciclina D1

• Incurable con antraciclinas, quimiorrefractario, hoy se considera alto grado, SV 3-5 años.

• Patrones blastoide y difuso peor pronóstico• Posibilidades en estudio: PSCT, o CHOP-

Rituximab

LINFOMAS AGRESIVOS:LINFOMAS LINFOBLÁSTICOS

• Altamente agresivos: MO, SNC• Pacientes jóvenes• Tto similar a las leucemias linfoblásticas

agudas

LINFOMAS AGRESIVOS:LINFOMA DE BURKITT/BURKITT LIKE

•Burkitt: linfoma difuso de células pequeñas no hendidas•Burkitt-like: clas B más grandes (igual comportamiento)

•Extranodales•Translocación y desregulación de c-myc en cr 8. Si translocación adicional de bcl-2 peor pronóstico (SV 5 años)•Burkitt endémico, africano: huesos cara, mandíbula, VEB+•Burkitt esporádico: gastrointestinal, ovarios, riñones, LDH•60% curaciones a 5 años:•Tratamiento: esquemas intensivos, en los de alto riesgo, BMT. Profilaxis con MTX intratecal del SNC.

LINFOMAS AGRESIVOS:TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS

POSTRANSPLANTE• 1-3% transplantes• Hiperplasia B poli o monoclonal, VEB+• Localizados: en meses: policlonales CG o RT• Sistémicos: en > 1 año, monoclonales, VEB +:

remisiones prolongadas con QT. Si VEB - y tardíos (más de 5 años, muy mal pronóstico)

• Suspensión tratamiento mielosupresor: regresiones ocasionales

• Rituximab: 60% remisiones duraderas• Otros: aciclovir e IFN alfa• Si estas medidas fallan: QT de combinación (no

suele precisarse)• Otros MAB frente a IL-6, inmunotoxina antiCD22 B

cell surface antigen-ricin toxin)

LINFOMAS AGRESIVOS:LINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES

• En pleura, pericardio o peritoneo, sin masa tumoral

• Habitualmente HIV+, VH-SK/HV 8• Tratamiento estándar pero peor pronóstico

LINFOMA/ENFERMEDADDE HODGKIN

LINFOMA DE HODKIN:

• Incidencia 2-3/100.000

• Prevalencia en dos picos:– 25-30 años (países desarrollados)– 12-18 años (países subdesarrollados)

LINFOMA DE HODKIN:

• Diagnóstico: cla. de Reed-Sternberg o sus variantes (lacunar, linfohistiocítica, pleomórfica) sobre un fondo de leucocitos reactivos, y a veces, de fibrosis

Clasificación WHO• LH Nodular de Predominio Linfocítico (5%, varones, cervical)• LH Clásico

1. LHC tipo esclerosis nodular (2/3, bandas colágeno, clas lacunares)2. LHC tipo celularidad mixta (linfos, plasm, RS, granulocitos)3. LHC tipo rico en linfocitos4. LHC tipo deplección linfocitaria (fibrosis, RS grandes)

LINFOMA DE HODKIN: PATOGÉNESIS

•VEB:EBNA y LMP1 en 40% de la EH clásicacelularidad mixta, infancia y ancianos

•Otros virus linfotropos: VIH,…•Otras inmunodeficiencias congénitas o adquiridas (post-tpte)•Vía NFkB, C-FLIP

LINFOMA DE HODKIN: PATOGÉNESIS

LH: PRESENTACIÓN CLÍNICA

•Masa, extensión gradual•Cervical•Mediastínica: disnea, dolor•Otras localizaciones (HEMG + derrame izdo)

•Sistémicos (25%): síntomas B (fiebre, pérdida de peso, prurito, astenia)

ENFERMEDAD DE HODGKIN: DIAGNÓSTICO Y ESTUDIO DE EXTENSIÓN

• BIOPSIA

• Anamnesis: síntomas B• Exploración física• Hemograma, bioqca. hepática, renal, LDH, FA,

Ca, albúmina, VSG• TC C-T-AP, RX de torax• Según:Biopsia de M.O. (síntomas B, citopenias, IIB a IV)Ga 67, linfangiograma, laparatomía, TEP

(lesiones dudosas)

ENFERMEDAD DE HODGKIN: ESTADIFICACIÓN

Sistema de Ann Arbor, modificaciones de Costwold para LH (1989)

LH: FACTORES PRONÓSTICOS

ENFERMEDAD LOCALIZADA (EORTC)

ENFERMEDAD DISEMINADA (ÍNDICE DE HASENCLEVER)

EVALUACIÓN DE LAS LESIONES RESIDUALES

ENFERMEDAD DE HODGKIN: TRATAMIENTO

• LH nodular de PL: similar a LNH bajo grado. Estadios iniciales: RT, interés de Rituximab.

• LH Clásico: según estadio• Enfermedad localizada (estadios I

y II): RT (región afecta) y 3 ciclos de QT

• Enfermedad diseminada: 8 ciclos de QT

ENFERMEDAD DE HODGKIN: TRATAMIENTO

• Esquemas• MOPP (Mostaza nitrogenada, vincristina,

prednisona, procarbacina, De vita 1961.) y sus variaciones “MOPP-like”)

• ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbacina, Bonnadona) +/- RT: > 75% curaciones

• BEACOPP en pacientes de alto riesgo?• En primera recidiva precoz: PSCT/alogénico

(50% SLE a 5 años); si ILE mayor de 3 años, QT no intensiva

ENFERMEDAD DE HODGKIN: EFECTOS A LARGO PLAZO