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Lanreótida en Tumores Neuroendocrinos Gastroenteropancreáticos Metastásicos
“Una nueva Diana Terapéutica”
Carlos López LópezSv. Oncología Médica
Agenda de Trabajo
“Magnitud del Asunto a Tratar…” Análogos SST: Datos de Eficacia
– Acción “antisecretora”– Efecto “antiproliferativo”
• Ensayo CLARINET “Aportaciones y Cuestiones Pendientes…” Conclusiones
Epidemiología
“Baja incidencia” pero en constante y claro aumento…– ¿Mejorías en la metodología diagnóstica?
Modlin et al. Lancet Oncol 2008;9:61-72
2º “tumor digestivo”, tras el CCR, en prevalencia.
Epidemiología (II)
Yao et al. J Clin Oncol 2008; 26(18): 3063-72
“Dianas moleculares” en los TNE
EVEROLIMUS
SUNITINIB
Análogos de SST
“Receptores de SST y TNE-GEP”
Grozinsky-Glasberg S, et al. Endocr Relat Cancer 2008
Análogos de SST: Efecto “Dual”
Strosberg K , Kvols L. World J Gastroenterol 2010;16:2963-70
Agenda de Trabajo
“Magnitud del Asunto a Tratar…” Análogos SST: Datos de Eficacia
– Acción “antisecretora”– Efecto “antiproliferativo”
• Ensayo CLARINET “Aportaciones y Cuestiones Pendientes…” Conclusiones
Experiencia “clásica” con estos compuestos
Kvols L, et al. NEJM.1986; 315: 663 666‐
Efecto “antisecretor” de los análogos.– Bloqueo de la producción de aminas vasoactivas y con ello disminución
de sintomatología en TNE funcionantes.
Experiencia “clásica” con estos compuestos
Modlin IM et al. Aliment Pharmacol & Therap 2010 Moertel CG.. J Clin Oncol 1987
Efecto “antisecretor” de los análogos.– Bloqueo de la producción de aminas vasoactivas y con ello disminución
de sintomatología en TNE funcionantes. Datos indirectos de una potencial capacidad para modificar la
“historia natural de la enfermedad”
Experiencia “clásica” con estos compuestos
Experiencia “clásica” con estos compuestos
SEER (35,825 casos)
Yao JC et al. J Clin Oncol 2008
“Pre”“Post”
Anthony LB et al. Digestion 1996
Eficacia Antiproliferativa de ASS
Strosberg K , Kvols L. World J Gastroenterol 2010;16:2963-70
OR <5%SD 40-45%
OR ~5%SD 60-70%
Análogos de SST: Efecto “Dual”
¿?
Fase II TTD en TNE-GEP “en progresión”
mPFS 12,9 m IC95% (7,9 – 16,5)
Martín-Richard M, et al. BMC Cancer 2013
Lanreótido 120 mgcada 28 días
Caplin M, et al. N Engl J Med 2014
12–24 weeks Lanreotide Autogel 120 mg every 28 days (s.c.)
Aim
Comparar lanreotide Autogel 120 mg vs. placebo en SLP en TNE GEP bien y moderadamente dif (Ki67<10%)
NO FUNCIONANTES
Estudio international fase III, multicentrico, placebo-controlado Grado ≥2, Rc Somatostatina Octreoscan® (Escala Krenning)
No: IFN, QT, quimioembolización en 6 m previos y ASS naive Des
ign
CLARINET(Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET)
Visitas médicas (semanas)
24 48 72 961 (Baseline)
36 12
Placebo every 28 days (s.c.)CT scan 1
CT scan 2
1:1 randomization
Diseño del Estudio: 204 Pacientes
Objetivos del Estudio: 204 Pacientes
CLARINET(Controlled study of Lanreotide Antiproliferative Response In NET)
CARACTERÍSTICAS PACIENTES Lanreotide Autogel(n=101)
Placebo(n=103)
Edad en años 63 (10) 62 (11)
Tiempo desde el diagnóstico en meses 33 (46) 34 (41)
Resección primario, n (%) 40 (40) 39 (38)
NET origen, n (%) Pancreas Midgut Hindgut Unknown/Other
42 (42)33 (33)11 (11)15 (15)
49 (48)40 (39)3 (3)
11 (11)
Cromogranina A, n (%) ≤1 × ULN 1–2 × ULN >2 × ULN Unknown
33 (33)25 (25)41 (41)
2 (2)
34 (33)18 (17)48 (47)
3 (3)
Tumor en progresion, n (%) 4 (4) 5 (5)
Tratamiento previo, n (%) 16 (16) 16 (16)
Tumor grado, n (%) G1 (Ki-67: 0–2%) G2 (Ki-67: 3–10%) Desconocido
69 (68)32 (32)
0
72 (70)29 (28)
2 (2)
Carga tumoral hepática, n (%) 0% 0–10% 10–25% 25–50% >50%
16 (16)33 (33)13 (13)23 (23)16 (16)
18 (17)40 (39)17 (17)12 (12)16 (16)
CLARINET: Supervivencia Libre Progresión
Caplin M, et al. N Engl J Med 2014
CLARINET: Open Label Extension Study
Caplin M, et al. J Clin Oncol 2014; 32(5s): Abst 4107
CLARINET: Análisis de Subgrupos (PFS)
Caplin M, et al. N Engl J Med 2014
CLARINET: Objetivos Secundarios
Caplin M, et al. N Engl J Med 2014
CLARINET: Supervivencia Global (ITT)
CLARINET: Seguridad
Caplin M, et al. N Engl J Med 2014
http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs
Agenda de Trabajo
“Magnitud del Asunto a Tratar…” Análogos SST: Datos de Eficacia
– Acción “antisecretora”– Efecto “antiproliferativo”
• Ensayo CLARINET “Aportaciones y Cuestiones Pendientes…” Conclusiones
El 1º estudio fase III que demostró el efecto antiproliferativo de ASS (Octreotide LAR) en pacientes con TNE-GE (G1)
El beneficio se obtuvo en tumores funcionantes y no. Fundamentalmente pacientes con “poca afectación hepática”
El mayor estudio fase III sobre la actividad antiproliferativa de Lanreótida Autogel en TNE-GEP.
El beneficio se obtuvo en G1-2 (Ki67 ≤ 10%) El beneficio se confirmó en baja y alta carga tumoral hepática.
(2009)
CLARINET (2014)
R García-Carbonero, et al. Clin Transl Oncol 2014
R García-Carbonero, et al. Clin Transl Oncol 2014
Cuestiones Pendientes…
Con los resultados de CLARINET…¿Puede ser aún razonable el “wait and see”?
Efecto “antitumoral” de ASS probado en múltiples contextos pero…– ¿Antes o después de otras alternativas…? Secuencia óptima.– ¿Sinergias con el resto? Terapias de combinación.
¿Existe o no “resistencia cruzada” entre ambos? ¿Utilidad de las “altas dosis”? ¿Actividad de los “nuevos análogos”? (SOM230) ¿Terapia Adyuvante?
Conclusiones
TNE “cada vez menos raros”…– 2ª Neoplasia “digestiva” (prevalencia)– Mecanismos subyacentes cada vez más conocidos…
Terapia con ASS (Lanreótida)– Eficaz para controlar “Sd Carcinoide”…– Pero también el tumor Efecto “antiproliferativo”
• Series clásicas “sugestivas”…• 2 Ensayos FIII positivos (PROMID y CLARINET) SLP (x2)
– Eficaces en múltiples contextos…• G1 y G2 • Funcionantes y No• TNE-GI y pTNE (TNE-GEP)• Baja carga tumoral y Alta carga
Lanreótida “Nueva diana” en pacientes con TNE-GEP
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