la patogénesis de la artritis reumatoide
Post on 03-Jun-2015
1.220 Views
Preview:
TRANSCRIPT
LA PATOGÉNESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune común que se asocia con una
discapacidad progresiva, complicaciones sistémicas, muerte prematura, y los costes
socioeconómicos. 1 La causa de la artritis reumatoide es desconocida, y el pronóstico es
reservado. Sin embargo, los avances en la comprensión de la patogénesis de la enfermedad
han promovido el desarrollo de nuevas terapias, con resultados mejorados. La estrategia de
tratamiento actual, que refleja estos avances, es iniciar una terapia agresiva poco después del
diagnóstico y de intensificar la terapia, guiados por una evaluación de la actividad de la
enfermedad, en la búsqueda de la remisión clínica.
Sin embargo, se mantienen varias necesidades insatisfechas. Tratamientos modificadores de
la enfermedad convencionales y biológicos actuales a veces fallan o producen respuestas
parciales.Biomarcadores predictivos fiables de pronóstico, respuesta terapéutica y la toxicidad
son escasas.Remisión sostenida rara vez se logra y se requiere tratamiento farmacológico
actual. La tasa de mortalidad es mayor entre los pacientes con artritis reumatoide que entre
las personas sanas, y las complicaciones sistémicas cardiovasculares y otras siguen siendo
un gran desafío. Remisión molecular y la capacidad de restablecer la tolerancia inmunológica
siendo difícil de alcanzar. La elucidación de los mecanismos patogénicos que inician y
perpetúan la artritis reumatoide ofrece la promesa de progreso en cada uno de estos
dominios. La artritis reumatoide es predominantemente clasificado sobre la base del fenotipo
clínico. 2 Creemos que es importante hacer la transición a una nueva taxonomía molecular
que define los subgrupos discretos enfermedad con pronóstico diferente y la importancia
terapéutica. 3
La artritis reumatoide se caracteriza por la inflamación y la hiperplasia sinovial ("inflamación"),
la producción de autoanticuerpos (factor reumatoide y el anticuerpo anti-proteína citrullinated
[ACPA]), destrucción del cartílago y del hueso ("deformidad"), y las características sistémicas,
incluyendo cardiovascular, pulmonar, trastornos psicológicos y esquelético. Estas
características clínicas hacen preguntas mecanicistas importantes: ¿Qué interacciones
genético-ambientales deben ocurrir para facilitar la autoinmunidad a priori, y por qué esta
localización articular engendró? ¿Por qué perpetuar la inflamación sinovial? ¿Qué impulsa
destrucción local que conduce a la disfunción de las articulaciones? ¿Por qué la artritis
reumatoide causa enfermedad sistémica? Estamos aquí resumimos avances informando
estas cuestiones clave patogénicos.
FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES
La artritis reumatoide implica una compleja interacción entre el genotipo, desencadenantes
ambientales, y el azar. Los estudios de gemelos implican factores genéticos en la artritis
reumatoide, con tasas de concordancia del 15 al 30% entre gemelos monocigóticos y un 5%
entre los gemelos dicigóticos. 4 análisis genómica que quede claro que los factores
reguladores inmunes subyacen a la enfermedad. 5 La asociación de larga data con el humano
antígeno de leucocitos (HLA)-DRB1 locus ha sido confirmada en los pacientes que son
positivos para el factor reumatoide o ACPA; alelos que contienen un motivo de aminoácidos
común (QKRAA) en la región HLA-DRB1, denominan el epítopo compartido, confieren
susceptibilidad particular. 6 Estos hallazgos sugieren que algunos de predisposición selección
repertorio de células T, la presentación de antígenos, o la alteración en la afinidad de péptido
tiene un papel en la promoción de respuestas inmunes adaptativas autorreactivos. Otras
explicaciones posibles para el enlace entre la artritis reumatoide y el epítopo compartido
incluyen mimetismo molecular del epítopo compartido por las proteínas microbianas, el
aumento de la senescencia de células T inducida por moléculas de HLA que contienen
epítopos compartidos, y una potencial función de señalización proinflamatoria que no está
relacionado con el papel del epítopo compartido en el reconocimiento de antígenos. 7,8
Muchos otros alelos de riesgo identificados en la artritis reumatoide ACPA positivos agregan
constantemente funcionalmente con la regulación inmune
( Tabla 1 TABLA 1genes candidatos con los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)
vinculados a la artritis reumatoide y su función potencial en la patogénesis.), lo que implica el
factor nuclear kappa B ( NF-kappa B de señalización)-dependiente (por ejemplo, TRAF1-
C5 y c-REL ) y estimulación de células T, la activación, y la diferenciación funcional (por
ejemplo, PTPN22 y CTLA4 ). 9-12 Por otra parte, las interacciones entre genes que aumentan
el riesgo de enfermedad , como se describe entre HLA-DRB1 y PTPN22, ejemplificar la
complejidad de la red de riesgo conferido por cualquier gen dado. 13Factores de riesgo
genéticos para la enfermedad ACPA-negativas parecen ser no menos importante que los de
las enfermedades ACPA-positivo. Sin embargo, son menos bien establecido e implican
diferentes alelos de HLA (por ejemplo, HLA-DRB1 * 03 ), factores de regulación de interferón
(por ejemplo, interferón factor de respuesta 5), y las proteínas de unión a lectina (por ejemplo,
de tipo C de la familia dominio de lectina 4 miembro A). 3 Esta dicotomía fundamental en
riesgo genético sobre la base de ACPA expresión proporciona la primera evidencia clara de
que una taxonomía molecular para "el síndrome de artritis reumatoide" es factible. Los
pacientes con enfermedad ACPA positivos tienen un peor pronóstico que aquellos con
enfermedad ACPA negativos, lo que sugiere que estos subgrupos moleculares son
clínicamente útiles.
Los resultados de los estudios de las interacciones gen-ambiente complementan estas
observaciones. Fumadores y otras formas de estrés bronquial (por ejemplo, la exposición a la
sílice) aumentan el riesgo de artritis reumatoide entre las personas con susceptibilidad HLA-
DR4alelos. 14 Por otra parte, el tabaquismo y HLA-DRB1 alelos sinérgicamente aumentar el
riesgo de tener ACPA. 15 La unificación de estas observaciones es el hallazgo de que los
factores estresantes ambientales de los tejidos pulmonares de barrera y de otro tipo pueden
promover las modificaciones posteriores a la traducción, a través de la peptidil arginina
deiminasa, tipo IV (PADI4), que resultan en la alteración cuantitativa o cualitativa en
citrullination de las proteínas de la mucosa.
La pérdida de la tolerancia a tales neoepítopos provoca una respuesta ACPA (que se puede
detectar con un diagnóstico de péptido citrulinado anti-cíclico [CCP] ensayo) ( Figura
1 FIGURA 1
Múltiple La progresión a la Desarrollo de la artritis reumatoide.). 16,17Varios auto citrulinados
-proteínas se reconocen en los ensayos de anti-CCP, incluyendo α-enolasa, queratina,
fibrinógeno, fibronectina, colágeno, y vimentina. Caracterización de los subgrupos de
pacientes seropositivos para provocar verdaderos autoantígenos enfermedad sigue su
curso. Se estima que del 43 al 63% de los pacientes con artritis reumatoide ACPA positivos
son seropositivos para citrullinated α-enolasa, que está fuertemente asociada con HLA-DRB1
* 04, PTPN22, y el tabaquismo. 18 interacciones similares se reportan para vimentina
citrulinados y epítopos de fibrinógeno.19
Los agentes infecciosos (por ejemplo, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, especies de
Proteus, y Escherichia coli ) y sus productos (por ejemplo, proteínas de choque térmico) de
largo se han relacionado con la artritis reumatoide, y aunque los mecanismos de unificación
siendo difícil de alcanzar, alguna forma de mimetismo molecular Se postula. 20,21 La
formación de complejos inmunes durante la infección puede desencadenar la inducción de
factor reumatoide, una alta afinidad-autoanticuerpos contra la porción Fc de la
inmunoglobulina, que ha servido durante mucho tiempo como un marcador de diagnóstico de
la artritis reumatoide y que está implicado en su patogénesis . Por otra parte, la artritis
reumatoide parece estar asociada con la enfermedad periodontal: Porphyromonas
gingivalisexpresa PADI4, que es capaz de promover citrullination de proteínas de
mamíferos. 22 Por último, el microbioma gastrointestinal se reconoce ahora para influir en el
desarrollo de la autoinmunidad en modelos articulares, y específica (y potencialmente
tratable) firmas bacterianos clínicos que están asociados con la artritis reumatoide
autoanticuerpos positivos están surgiendo. 23
El mayor riesgo de la artritis reumatoide entre las mujeres que entre los hombres se ha
reconocido desde hace tiempo. La aparición de la artritis reumatoide también se asocia con
eventos adversos de la vida. Explicaciones moleculares para estos fenómenos están
surgiendo a partir de modelos animales de inflamación, que muestran un vínculo entre el eje
hipotalámico-pituitario-adrenal y la producción de citoquinas. 24 El sistema nervioso central
está implicado normalmente en la regulación inmune y la homeostasis, y las interacciones
neuroinmunológicos regular desarrollo de la enfermedad en modelos de roedores de
artritis. Estos efectos pueden operar a nivel local (varios neurotransmisores se expresan en la
sinovitis en la artritis reumatoide) o central (citoquinas son rápidamente hasta reguladas en el
hipotálamo durante la inflamación periférica). La traducción de estas observaciones a un
tratamiento eficaz de la artritis reumatoide es un reto.
Los temas críticos siguen sin resolverse. Los autoanticuerpos, tales como el factor reumatoide
y ACPA, son a menudo (pero no siempre) detectado en pacientes antes de que el desarrollo
de la artritis (fase prearticular de la artritis reumatoide); en algunas series, los niveles de
autoanticuerpos se han incrementado y ha habido evidencia de la difusión de epítopo como el
aparición de la enfermedad enfoques. 25 ¿Por qué la pérdida de la tolerancia sistémica está
vinculada a un inicio localizado de la inflamación en la articulación todavía no está claro (fase
de transición de la artritis reumatoide). Es posible que las características biológicas de la
autoantígeno específica (es decir, la regulación del metabolismo celular en el caso de α-
enolasa y la glucosa-6-fosfatasa) pueden contribuir. Otros posibles factores incluyen
microvascular local neurológica, biomecánica y mecanismos microtraumatismos relacionados
( Figura 1 ).
LOS PROCESOS INMUNOLÓGICOS SINOVIAL Y LA INFLAMACIÓN
La sinovitis se produce cuando los leucocitos se infiltran en el compartimento
sinovial. Acumulación de leucocitos refleja principalmente la migración en lugar de la
proliferación local. La migración celular se habilita por la activación endotelial en la
microvasculatura sinovial, lo que aumenta la expresión de moléculas de adhesión (incluyendo
integrinas, selectinas, y miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas) y
quimiocinas. En consecuencia, la neoangiogénesis, que es inducida por las condiciones
locales de hipoxia y citoquinas, y linfangiogénesis insuficiente, lo que limita egreso celular,
son rasgos característicos de la sinovitis temprana y establecida. 26,27 Estos cambios
microambientales, combinados con una reorganización profunda de arquitectura sinovial y
activación de los fibroblastos locales, permitirá la acumulación de tejido inflamatorio sinovial
en la artritis reumatoide ( Figura 2 FIGURA 2 (Procesos inmune adaptativa e innata dentro de
la articulación en la artritis reumatoide.).
Caminos inmune adaptativa
La genética de la artritis reumatoide y la presencia de autoanticuerpos sitúan claramente a la
inmunidad adaptativa en el centro de la patogénesis temprana. Sin embargo, a pesar de que
las células T son abundantes en el medio sinovial, el papel funcional de las células T sigue
siendo insuficientemente entendida. Ataque directo a las células T mediante la ciclosporina o
la terapéutica de células T de ozono ha mostrado poca o ninguna eficacia. 28 Este hallazgo
puede reflejar "de amplio espectro" supresión de regulación, así como las células T efectoras
y sugiere la necesidad de dirigirse a los subconjuntos de células T. La membrana sinovial en
la artritis reumatoide contiene abundantes células mieloides y células dendríticas que
expresan citocinas (interleucina-12, 15, 18, y 23), moléculas HLA de clase II y moléculas
coestimuladoras que son necesarios para la activación de células T y la presentación de
antígenos.29 , 30 Por otra parte, el uso de abatacept (una proteína de fusión que contiene el
antígeno T citotóxico asociado a los linfocitos 4 y el fragmento Fc de la IgG1) para interrumpir
la presentación de antígeno mediante el bloqueo de la coestimulación de células T (a través
de la interacción de CD28 con CD80 o CD86) es eficaz en la artritis reumatoide. Se han
identificado las células T autorreactivas contra citrullinated proteínas propias. Oligoclonalidad
sinovial de células T, reacciones de centro germinal, y de células B hipermutación sugieren,
ayuda de células B de células T mediada local de antígeno-específica en curso. 31,32
Aunque la artritis reumatoide se considera convencionalmente que es una enfermedad que
está mediada por las células T auxiliares 1 tipo, la atención se ha centrado cada vez más en
el papel de 17 células de tipo T helper (Th17), un subconjunto que produce interleuquina-17A,
17F, 21, y 22 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α) 33,34 ( tabla 2 TABLA 2moléculas clave
y mediadores de señales implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide.y el anexo
complementario , disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org) .
Derivada de macrófagos y células dendríticas derivadas de factor de crecimiento
transformante β y la interleucina-1β, 6, 21, y 23 proporcionan un medio que soporta la
diferenciación Th17 y suprime la diferenciación de las células T reguladoras, desplazando por
lo tanto la homeostasis de células T hacia la inflamación. La interleucina-17A, que actúa en
sinergia con el TNF-α para promover la activación de los fibroblastos y condrocitos, se está
apuntando actualmente en ensayos clínicos. 35 Reguladora (cuadro de P3 forkhead [Foxp3
+]) las células T que son detectados en los tejidos de los pacientes con artritis reumatoide
parecen tiene capacidad funcional limitada. 36 Este desequilibrio entre las células T
reguladoras Th17 y también puede reflejar local de TNF-α, que bloquea la actividad de las
células T reguladoras. 37 Una vía patogénica adicional comprende antígeno-específica,
mediada por contacto de células T de activación de los macrófagos y fibroblastos, operando a
través de las interacciones entre CD40 y ligando de CD40, CD200 y CD200 ligando, y la
molécula de adhesión intracelular 1 y el antígeno de leucocitos asociado a la función 1. 38
La inmunidad adaptativa humoral es parte integral de la artritis reumatoide. Las células
sinoviales B están localizados principalmente en T-B-célula agregados - de hecho, algunos
tejidos tienen folículos linfoides ectópicas 39 - que son apoyados por la expresión de factores
que incluyen un ligando inductor de proliferación (abril), estimulador de linfocitos B ( BLyS), y
CC y CXC quimiocinas (por ejemplo, ligando de quimioquinas CXC y CC 14 ligando
quimiocina 21). 40plasmablasts y células plasmáticas son más ampliamente distribuidos en la
membrana sinovial y también en yuxta-articular de la médula ósea. Un papel patogénico de
las células B CD20 + se confirma por la eficacia de rituximab en la artritis
reumatoide. 41 Dado que las células plasmáticas no son el objetivo de los anticuerpos anti-
CD20, y los niveles de autoanticuerpos se variablemente alterados después del tratamiento,
estas observaciones clínicas sugieren que el papel de las células B y su progenie en la
patogénesis de la artritis reumatoide va más allá de la producción de autoanticuerpos para
incluir la presentación autoantígeno y la producción de citoquinas (por ejemplo, interleucina-6,
TNF-α, y la linfotoxina-β).
La activación del sistema inmune innato
Una variedad de células efectoras innatas, incluyendo los macrófagos, mastocitos, y células
asesinas naturales, se encuentran en la membrana sinovial, mientras que los neutrófilos
residen principalmente en el líquido sinovial. El factor estimulante de colonias de macrófagos,
factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos y macrófagos, factor estimulante
de colonias (GM-CSF) mejorar la maduración de estas células, su flujo de salida de la médula
ósea, y el tráfico a la membrana sinovial. 42 En particular, los macrófagos son efectores
centrales de sinovitis; clínicamente eficaces agentes biológicos reducen consistentemente la
infiltración de macrófagos en la membrana sinovial. 43 Los macrófagos actúan a través de la
liberación de citoquinas (por ejemplo, TNF-α y la interleucina-1, 6, 12, 15, 18, y 23),
intermediarios de oxígeno reactivo , productos intermedios de nitrógeno, la producción de
prostanoides y enzimas que degradan la matriz, la fagocitosis, y la presentación de antígeno.
Este patrón de expresión de citoquinas proinflamatorias y óxido nítrico sintasa inducible
sugiere un fenotipo de macrófagos M1 predominante. Los macrófagos se activan por los
receptores de tipo toll (TLR) (por ejemplo, TLR 2/6, 3, 4, y 8) y el dominio de oligomerización
de unión a nucleótidos (NOD)-como receptores (LNR) que reconocen una variedad de
molecular asociado a patógenos y patrones-patrones moleculares asociados daños que
potencialmente incluyen ligandos endógenos bacterianas, virales, y putativo. 44 activación de
los macrófagos también es impulsado por las citoquinas, las interacciones afines con las
células T, complejos inmunes, las partículas de lipoproteínas y los agonistas de los receptores
X hepáticos (por ejemplo, oxiesteroles, oxidados las lipoproteínas de baja densidad [LDL], y el
suero amiloide A-rica lipoproteína de alta densidad [HDL]), y la proteasa rica-microambiente a
través del receptor activado por proteasa 2. 45 Por otra parte, las especies de microARN (por
ejemplo, microARN-155) tiene sido implicado en la regulación de la expresión de citoquinas
sinovial. 46,47
Los neutrófilos contribuyen a la síntesis de prostaglandinas por sinovitis, proteasas, y
productos intermedios de oxígeno reactivo. 48 Los mastocitos que producen altos niveles de
aminas vasoactivas, citoquinas, quimioquinas, y proteasas, a través de la ligadura de los TLR,
la supresión de tumorigenicidad 2 (ST2), γ receptor de Fc, y ε receptor de Fc, también juegan
un papel. 49,50Una fracción de ACPA pertenece a la clase de IgE, lo que puede provocar la
activación de mastocitos a través de ε receptor de Fc. 51 Estos resultados, que proporcionan
evidencia de que la activación de la vía inmune innata contribuye a sinovitis, podría conducir
al desarrollo de tratamientos que modulan las vías de TLR-dependientes, NLR-dependientes,
y inflamasoma-dependiente.
Las citoquinas y vías de señalización intracelular
La producción de citocinas que surge a partir de numerosas poblaciones de células sinoviales
es central a la patogénesis de la artritis reumatoide. Patrones de citoquinas pueden cambiar
con el tiempo; artritis reumatoide temprana tiene un perfil de citoquinas aparentemente
distinta, que implica la expresión de la interleucina-4, 13, y 15, 52 que posteriormente se
desarrolla en la enfermedad crónica. TNF-α juega un papel fundamental a través de la
activación de citoquinas y quimioquinas expresión, expresión de moléculas de adhesión de
células endoteliales, la protección de los fibroblastos sinoviales, la promoción de la
angiogénesis, la supresión de las células T reguladoras, y la inducción de dolor. 53,54 Del
mismo modo, la interleucina- 6 unidades de activación local de leucocitos y la producción de
autoanticuerpos, pero media efectos sistémicos que promueven respuestas de fase aguda,
anemia, disfunción cognitiva y la desregulación de lípidos metabolismo. El papel central de
estas dos citoquinas ha sido confirmada por el éxito terapéutico bloqueo de la membrana y
soluble de TNF-α y el receptor de la interleucina-6 en pacientes con artritis reumatoide ( Tabla
3 TABLA 3Aprobado Terapias inmunológicas dirigidas en la artritis reumatoide.).
La interleucina-1 citocinas de la familia (por ejemplo, interleuquina-1α, 1β, 18, y 33) se
expresan abundantemente en la artritis reumatoide. Ellos promueven la activación de los
leucocitos, células endoteliales, condrocitos y osteoclastos. 55,56 Sin embargo, los beneficios
clínicos después de la interleucina-1 inhibición han sido modestos. Aunque esta paradoja no
se entiende completamente, que puede reflejar la redundancia funcional en el TLR canónica y
vías de señalización interleucina-1-receptor. Otros esfuerzos a citoquinas objetivo (por
ejemplo, la interleucina-17 y 17 receptores, BLyS, abril y GM-CSF) con el uso de métodos
biológicos están en curso. 55,56 La gama de terapias disponibles en base a las
características biológicas de las citoquinas sinovial se probablemente ampliar ( Tabla 2 ).
La elucidación de las complejas moléculas de señalización intracelular (en particular
quinasas) que regulan las funciones de citoquinas mediadas por el receptor puede facilitar el
desarrollo de inhibidores de molécula pequeña específicos. Aunque muchas de las vías de
señalización intracelular son activos en la membrana sinovial, pistas para los que tienen
importancia jerárquica han sido proporcionados por los ensayos clínicos. Los resultados
clínicos positivos en estudios de fase 2 de la quinasa Janus (JAK) 1 y 3 inhibidor de JAK
tofacitinib implican vías que median la función de varias citoquinas, interferones, y factores de
crecimiento en la patogénesis de la artritis reumatoide 57,58 ( Tabla 2 ). Por otra parte, la
inhibición de la tirosina quinasa de bazo por fostamatinib, que es eficaz en algunos subgrupos
de pacientes, es acorde con su papel en la función de las células B y los receptores de
Fc. 59,60 Otros objetivos intracelulares, incluyendo fosfatidilinositol 3-quinasa, tirosina de
Bruton quinasa, y otros componentes de la vía NF-kB, ofrecen interesantes posibilidades para
las estrategias terapéuticas. Por el contrario, a pesar de una fuerte justificación preclínica, la
focalización de p38 de la proteína quinasa activada por mitógenos ha sido decepcionante en
la práctica clínica, lo que probablemente indica que la red de señalización molecular en la
artritis reumatoide tiene redundancia funcional.
RESPUESTAS DE LOS TEJIDOS MESENQUIMALES
La membrana sinovial normal contiene mesenquimales derivados, sinoviocitos fibroblasto
(FLSs) y macrófagos residentes. En la artritis reumatoide, el revestimiento de la membrana se
expande, y FLSs asumir un fenotipo caracterizado por semiautónomo independencia de
anclaje, pérdida de inhibición de contacto, y la expresión de altos niveles de citocinas y
quimiocinas de enfermedad relevantes, moléculas de adhesión, metaloproteinasas de la
matriz (MMPs), y inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs). 61 FLSS por tanto,
contribuyan directamente a la destrucción del cartílago local y la cronicidad de la inflamación
sinovial, y promueven un microambiente que sostiene permisiva de células T y de células B
de la supervivencia y la organización inmune adaptativa. 62
Los mecanismos moleculares que sustentan la hiperplasia sinovial se conocen por
completo. El aumento de la capacidad proliferativa de FLSs no es explicativa. Una posibilidad
más probable que se altera la resistencia a la apoptosis, que está mediada por diversas vías,
incluyendo las mutaciones del supresor de tumores p53 gen 63 ; expresión de las proteínas
de estrés (por ejemplo, proteína de choque térmico 70), que fomentan la supervivencia de
FLSs 64 ; y la modulación de la función del retículo endoplasmático por Synoviolin, una
ubiquitina ligasa E3 que regula el equilibrio de la proliferación celular y la
apoptosis. 65 Synoviolin regula negativamente la expresión de p53 y de sus funciones
biológicas. Además, la activación inducida por citoquinas de la ruta de NF-kB en FLSs
favorece la supervivencia después de la ligadura de receptor de TNF-α. La metilación y la
acetilación de genes reguladores del ciclo celular y la expresión de microRNAs pueden ser
factores críticos. 66
Hiperplasia sinovial también podría reflejar una mayor afluencia de células
mesenquimales. En un modelo de ratón de la artritis con inmunodeficiencia combinada
severa, FLSs se muestran a migrar y de ese modo promover la afectación articular. 67 Un
avance importante ha sido la elucidación de las vías moleculares que sostienen la estructura
de la membrana integral en la artritis reumatoide.Cadherina-11 y β-catenina median las
interacciones FLS-homotípicas que son esenciales para la formación de la membrana y la
posterior inflamación. 68
DAÑO ESTRUCTURAL
Cartílago daños
Una membrana sinovial hiperplásica es el principal contribuyente al daño del cartílago en la
artritis reumatoide. La pérdida de los efectos protectores de la membrana sinovial
normalmente (por ejemplo, reducción de la expresión de lubricina) 69 alterar las
características de unión a proteínas de la superficie del cartílago, la promoción de FLS
adhesión y la invasión. FLS síntesis de MMP (particularmente la MMP-1, 3, 8, 13, 14, y 16)
promueve el desmontaje de la red de colágeno de tipo II, un proceso que altera el contenido
de glicosaminoglicanos, y la retención de agua y conduce directamente a la disfunción
biomecánica. MMP-14 parece ser la MMP predominante expresada por FLSs para degradar
la matriz del cartílago de colágeno. 70 Otras enzimas de matriz (por ejemplo, ADAMTS 5)
degradan aggrecan y disminuyen así aún más la integridad del cartílago.
Inhibidores enzimáticos endógenos, como TIMPs, no logran revertir esta cascada
destructiva.Además, el propio cartílago articular tiene potencial regenerativo limitada. Los
condrocitos fisiológicamente regulan formación de la matriz y la escisión: bajo la influencia de
citoquinas sinoviales (en particular la interleucina-1 y 17A) y productos intermedios de
nitrógeno reactivos, el cartílago se priva progresivamente de los condrocitos, que se someten
a la apoptosis. Estos procesos conducen en última instancia a la destrucción del cartílago de
la superficie y la apariencia radiográfica de estrechamiento del espacio articular.
La erosión ósea
La erosión del hueso se produce rápidamente (que afecta al 80% de los pacientes a 1 año
después del diagnóstico 71 ) y se asocia con prolongada, aumento de la
inflamación. 72 sinoviales citoquinas, factores y receptor activador de NF-kB ligando (RANKL)
estimulante de colonias de macrófagos, particularmente la promoción de los osteoclastos la
diferenciación y la invasión de la superficie perióstica adyacente al cartílago articular. 73 TNF-
α y la interleucina-1, 6, y potencialmente 17 amplifican la diferenciación y activación de
osteoclastos. 74 Por otra parte, la inhibición clínica de TNF-α, interleucina-6, y RANKL retrasa
la erosión en la artritis reumatoide. En particular, el bloqueo de RANKL actúa sólo sobre el
hueso, con ningún efecto sobre la inflamación o la degradación del cartílago. 75 Los
osteoclastos tienen la maquinaria enzimática ácida necesaria para destruir tejidos
mineralizados, incluyendo el cartílago mineralizado y el hueso subcondral; destrucción de
estos tejidos conduce a la resorción piscinas profundas, que se llena por tejido inflamatorio.
Los factores mecánicos predisponen a determinados sitios a la erosión. Por lo tanto, los sitios
de "mecánicamente vulnerables", tales como el segundo y tercer metacarpianos son
propensos a cambios erosivos. 76 Incumplimiento de hueso cortical sinovial permite el acceso
a la médula ósea, lo que provoca la inflamación de la médula ósea (osteítis como se observa
en las imágenes de resonancia magnética), en el que los agregados de células T y de células
B sustituyen gradualmente grasa de la médula. 77 No está claro si estas lesiones se producen
en conjunción con erosiones sinovial inducidos o si osteítis necesariamente precede a la
erosión o de forma independiente. 78 Es concebible que la artritis reumatoide comienza en la
médula ósea y, posteriormente, involucra la membrana sinovial.
Hueso periarticular Desgastado muestra poca evidencia de reparación en la artritis
reumatoide, a diferencia de los huesos en otras artropatías inflamatorias. Mediadores inducida
por citoquinas, tales como Dickkopf-1 y proteínas frizzled relacionada con 1, inhiben
potentemente la diferenciación de los precursores mesenquimales en condroblastos y
osteoblastos (CD271 +). 79células madre mesenquimales, que tienen el potencial de
diferenciarse en adipocitos, condrocitos y osteoblastos , puede ser detectado en la
sinovial. 80,81 Sin embargo, las características biológicas de las células sinoviales madre
mesenquimales, su relación con FLSs y otras células del estroma, y el efecto de la
inflamación local en sus actividades siguen siendo desconocidos, y la comprensión de estos
factores informar fundamentalmente estrategias terapéuticas reparadoras.
LAS CONSECUENCIAS SISTÉMICAS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
La artritis reumatoide se asocia con mayores tasas de enfermedad cardiovascular (tasa
estandarizada de mortalidad, aproximadamente el 1.5), incluyendo infarto de miocardio,
accidentes cerebrovasculares y la insuficiencia cardiaca ( Figura 3 FIGURA 3 mecanismos
que contribuyen a las complicaciones a largo plazo observado clínicamente en pacientes con
artritis reumatoide.). 82-84
Este aumento de las tasas no se explican por factores de riesgo tradicionales,85,86 el uso de
glucocorticoides o fármacos antiinflamatorios no esteroides o características genéticas
compartidas. Circulantes vías inflamatorias que están implicados incluyen citoquinas
(interleuquina-6 y TNF-α), reactivos de fase aguda, complejos inmunes, y las partículas de
lípidos alterados (por ejemplo, el suero amiloide A-rica HDL) que aumentan la activación
endotelial y, potencialmente, hacen que las placas ateromatosas inestables . 87 El aumento
de los niveles de reactantes de fase aguda son un factor de riesgo cardiovascular
independiente en la población general. 88 Las citoquinas también hacer que los tejidos
musculares y adiposos resistentes a la insulina, lo que resulta en un síndrome de "metabólica
inflamatoria". Por otra parte, se incrementa el riesgo vascular temprano en el curso de la
artritis reumatoide, reflejando tal vez la inflamación subclínica en la fase prearticular. 89,90
Características bioquímicas lípidos son íntimamente, y recíprocamente, ligados a la
inflamación de garantizar la defensa del huésped eficiente metabólicamente. En
consecuencia, la artritis reumatoide activa se asocia con la reducción de los niveles séricos de
colesterol total, HDL, LDL y colesterol, que pueden entonces ser paradójicamente elevada por
la terapia efectiva. 91 Sin embargo, los agentes terapéuticos eficaces disminuyen el riesgo
cardiovascular y modificar favorablemente la fisiología vascular. 92-94 Los medicamentos de
estatinas también reducen sustitutos de riesgo vascular y factores inflamatorios en pacientes
con artritis reumatoide, y el ajuste de riesgo para el uso de estatinas en pacientes con artritis
reumatoide está abogó. 95
La inflamación en la artritis reumatoide también afecta al cerebro (la fatiga y la reducción de la
función cognitiva), el hígado (respuesta de fase aguda elevada y anemia de enfermedad
crónica), pulmones (enfermedad inflamatoria y fibrótica), las glándulas exocrinas (síndrome de
secundaria de Sjögren), músculos (sarcopenia) y los huesos (osteoporosis). La osteoporosis
afecta el esqueleto axial y apendicular, con sólo una modesta elevación de la respuesta de
fase aguda o inflamación subclínica, y probablemente se produce antes de la aparición de la
enfermedad articular. 96-98eficaz antiinflamatorio tratamiento retarda la pérdida ósea y
suprime la alta tasa de hueso sistémica la resorción, tal como se mide con el uso de
biomarcadores de recambio óseo.
El riesgo de linfoma se incrementa en los pacientes con artritis reumatoide 99 y está
fuertemente asociado con la actividad de la enfermedad inflamatoria;. actividad de la
enfermedad sostenida confiere el mayor riesgo 100 Selección clonal de las células B, la
vigilancia inmune alterado debido a la alteración de la actividad de las células T reguladoras, y
la alteración de la función de las células asesinas naturales se postulan mecanismos.
Las tasas más altas de cáncer de pulmón entre los pacientes con artritis reumatoide que entre
otras personas pueden explicarse en parte por la asociación entre el tabaquismo y la artritis
reumatoide. Sin embargo, la inflamación aumenta el riesgo de cáncer de pulmón
independientemente del hábito de fumar, tal vez debido a los largo conocen efectos
extraarticulares de la artritis reumatoide en la remodelación del tejido fibrótico pulmonar
intersticial.
CONCLUSIONESLos avances patogénicos descritos en este documento ha sido paralelo a la introducción de nuevas terapias eficaces y notable mejora en los resultados clínicos. Manifestaciones graves de la enfermedad, tales como la vasculitis, la formación de nódulos, escleritis, y la amiloidosis, que están asociados con persistente, la inflamación incontrolada han convertido en raros. Existe una rica cartera de agentes biológicos y de pequeñas moléculas y de posibles biomarcadores clínicos, que se sumarán a nuestro arsenal terapéutico. Con el tiempo, esto debería hacer que la remisión puede lograr en un número creciente de pacientes.Sin embargo, aún queda mucho por resolver. Tenemos que entender los factores que conducen a la pérdida de la tolerancia y que causa la localización de la inflamación en la articulación. Tenemos que encontrar formas de promover la resolución inmunológica u homeostasis y la reparación de las articulaciones dañadas. Debemos dilucidar los mecanismos de accionamiento de los diversos trastornos sistémicos que contribuyen sustancialmente a la reducción de la calidad y la duración de la vida. En última instancia, debemos esforzarnos por desarrollar terapias curativas y preventivas que va a transformar la noción de la artritis reumatoide es una enfermedad crónica.
top related