la apasionante historia de hiperparatiroidismo 2º · filtración ocasiona hiperfosfatemia y...
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La apasionante historia de Hiperparatiroidismo 2º
Dra Isabel Martinez Hospital Galdakao
CONTENIDOS
1.-Fisiopatologia 2.- Tratamiento Vitamina D activa Vitamina D nutricional Quelantes: cálcicos no cálcicos Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)
Etelcalcetida (ParsabivR)
ESCENARIO 1
Perdida progresiva de función y masa renal
Retención de P ↓ CTR ESCENARIO 2
Alteración de Parámetros bioquímicos
Resistencia ósea PTH
↓ Absorción Intestinal Calcio
↓ Ca
CaR VDR
Osteodistrofia Renal
Enfermedad CV Calcificaciones Valvulares Vasculares
Calcifilaxis Calcificaciones Tejidos blandos
ESCENARIO 3
Efectos sobre Órganos diana.
Mortalidad
Estadio1-2 Estadio 4 Estadio 3 Estadio 5
PTH
N.S.KruskalWallis
CrCl>100
Calcitriol
N.S.KruskalWallis
CrCl>100
Ca++
CrCl>100
p=0.02KruskalWallis
PTH
CrCl>100
p=0.003KruskalWallis
Fósforo
Estadio 1: Elevación de PTH
I Martínez NDT (1996) 11 (Suppl 3):22-28
14 28 Cr Cl ≥100 ml/min
ESCENARIO 1
Perdida progresiva de función y masa renal
Estadio 1-2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5
PTH
Factor no conocido
FGF23 Receptores PTH
Resistencia a acción de PTH
Retención de P
PTH
Osteodistrofia Renal
Enfermedad CV Calcificaciones Valvulares Vasculares
Calcifilaxis Calcificaciones Tejidos blandos
ESCENARIO 3
Efectos sobre Órganos diana.
Mortalidad
ESCENARIO 2
Alteración de Parámetros bioquímicos
Calcitriol
Fosfaturia
CaR VDR
PTH
Disminuye
Aumenta
Estadio 1-2 :Sustancias no conocidas
?
Estadio 1-2 : PTH inhibe PTHR
Osteoblastos cultivados con 10 nmol de PTH Osteoblastos cultivados con dosis crecientes de PTH
Estadio 1-2 : PTH estimula FGF-23
PTH estimula FGF-23 en estadio precoces de ERC: estudio realizado en 2 grupos de ratas .-En el día 2 se realiza paratiroidectomía a un grupo de ratas y una intervención ficticia al otro grupo. Al día siguiente se produce IRC en ambos grupos La elevación de PTH provocó elevación plasmática de FGF 23 en ratas con ERC El FGF 23 no subió en animales sin paratiroides La paratiroidectomía no permite elevación de FGF 23 .-En el día 0 se provoca IRC en ambos grupos, 4 días después paratiroidectomía en un grupo La paratiroidectomía desciende el FGF 23 PTH estimula FGF23
Tally Naveh-Many. Am J Physiol Renal Physiol 299: F882–F889, 2010.
Nefrectomía 5/6
Paratiroidectomía Nefrectomía 5/6
Efecto de FGF 23 sobre secreción y síntesis de PTH
iPTH
(pg/
mL)
Ca (mM)
100
200
iPTH
(pg/
mL)
1.25 0.8 1.5 1.5
FGF23
Vehicle
Ca (mM) 1.25 0.8 0.8 0.8
100
200
FGF23
Vehicle
0.5
1.0
PTH
/act
in
mR
NA
0.8 Ca 0.8 1.5 1.5 FGF23 + + - -
* *
*Significantly different from Ca 0.8 - FGF23; p<0.05 Canalejo R. et al. J.Am.Soc. Nephrol. 2010
Glándula paratiroides in vitro
Estadio 1-2 : FGF 23 inhibe calcitriol
No cambios en el calcio
Disminuye la absorción de fósforo
Takashi Shimada . J Bone Miner Res. 2004;19:429–35.
FGF23 reduce el RNAm de 1-alfa hidroxilasa estimula el RNAm de 24- hidroxilasa
FGF23 reduce el RNAm de Na/Pi 2
Ratas
VDR mRNA VDR Protein
Ca 0.8 mM Ca 0.8mM+FGF23 Ca 1.5 mM
2.0
1.0
VDR
/act
in m
RN
A
*
0.8 Ca 0.8 FGF23 + -
CaR mRNA CaR Protein
Ca 0.8 mM Ca 0.8mM+FGF23 Ca 1.5 mM
2.0
1.0
0.8 Ca 0.8 FGF23
CaR
/act
in m
RN
A *
+ - *Significantly different from Ca 0.8 - FGF23; p<0.05
Canalejo R. et al. J.Am.Soc. Nephrol. 2010
1.2 Efecto del FGF23 sobre VDR y RCa en glándulas paratiroides normales
In vitro
*Significantly different from Ca 0.8 - FGF23; + significantly different from Sham; p<0.05
FGF23 FGF23
PTH
mR
NA
1
2
3
Sham Sham Nx Nx
Day
500
400
300
40 20
0 1 2
FGF23
Vehicle
Vehicle FGF23
iPTH
(pg/
mL)
Nx Rats
Sham Rats
+ +
In vivo
Canalejo R. et al. J.Am. Soc. Nephrol. 2010
Efecto del FGF-23 sobre PTH en glándulas
paratiroides de Ratas Urémicas
• En paratiroides normales, FGF23 induce:
– ↓PTH secreción y ↓PTH mRNA – ↓Proliferación células paratiroides – ↑VDR, CaR – ↓ La síntesis de 1-25D3 y disminuye la absorción de
Ca y P promovida por calcitriol Khuituan P. Fibroblast growth factor-23 abolishes 1,25-dihydroxyvitaminD3-enhanced duodenal calcium transport in male mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 302: E903–E913, 2012.
• En paratiroides de ratas urémicas, FGF23 No produce un efecto significativo sobre la función paratiroidea
En paratiroides de ratas urémicas, la expresión de FGFR y Klotho están disminuidas
Acciones de FGF 23 remeda 1-25(OH)2 D3
Estadio 1-2 :Sustancias no conocidas
? FGF23
OBJETIVO
• Conocer el desencadenante del HPT 2º • Actividad biológica de la PTH
precozmente elevada en el metabolismo mineral
Pacientes y Métodos • 33 pacientes: 57% varones, 43% mujeres • ERC estadio 1 (FG>90ml/min) • Diagnostico por biopsia, pruebas de imagen, analítica y clínica
• 18 controles: 33% varones y 66% mujeres
RResultados Edad
PTH pg/ml
Calcitriol pg/ml
Calcidiol ng/ml
FGF 23 ng/ml
Fosfato sérico mg/ml
Calcio total mg/ml
Fosfaturia mg/24 horas
Calciuria mg/24 horas
Orina Ca/Orina creatinina
Fra Ex de fosforo
Resultados
Estadio 1: Elevación de PTH/FGF Igual fo
sfat
uria
ExF
P
fosf
atem
ia
33 pacientes ERC estadio 1 18 controles sanos
PTH
FGF2
3
ASN 2013
Conclusiones
1.-La elevación de PTH es anterior el descenso del filtrado glomerular
2.-La PTH en este periodo ya presenta actividad biológica a nivel del metabolismo mineral
.-Menor OCa/Ocret
.-Mayor ExFrP
.-Menor fosfatemia
3.-El aumento en la ExFrP en esta fase es PTH dependiente y no FGF23 dependiente
Estadio 1-2 :Sustancias no conocidas
? Klotho
OBJETIVO
• Conocer el desencadenante del HPT 2º • Actividad biológica de la PTH
precozmente elevada sobre el metabolismo óseo
Resultados
PTH pg/ml
Klotho soluble pg/ml
Telopéptidos C (ICTP) µg/L
marcador de resorción ósea.
41,2 58,7 0,001
374,8 218,8 0,02
4,4 8,8 0,001
Resultados
Conclusiones/Hipótesis 1.-El daño renal precoz ocasiona descenso de las concentraciones de Klotho soluble, antes de la perdida de filtrado glomerular 2.-La elevación de PTH coincide en el tiempo con el descenso de klotho y es asimismo previa al descenso del filtrado glomerular. 3.-El descenso del complejo FGF/Klotho podría mitigar el freno sobre PTH explicando este aumento precoz 4.-La PTH mas elevada, en pacientes con ERC estadio 1, frente a controles, tiene efectos biológicos aumentando el remodelado óseo, ademas de los cambios en el metabolismo mineral
RESUMEN 1.-El daño renal precoz ocasiona descenso de las concentraciones de Klotho soluble, antes de que se objetive descenso del filtrado glomerular 2.-El descenso del complejo FGF/Klotho podría mitigar el freno sobre PTH explicando este aumento precoz 3.-Aparece fosfaturia PTH dependiente (aumento de Ex fraccional de P) 4.-Posteriormente aumenta el FGF 23 5.-El FGF23 disminuye la síntesis y aumenta el catabolismo de calcitriol, que junto con la perdida de parénquima renal, desciende los niveles de calcitriol 6.-El descenso del calcitriol aumenta la elevación de PTH que mantiene el estimulo del FGF23 7.-Las glándulas paratiroides urémicas no responden al freno del FGF23 8.-La PTH sigue en aumento, liberando P del hueso , que junto con la perdida de filtración ocasiona hiperfosfatemia y mantiene el circulo
Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: Results of the study to evaluate early kidney disease A Levin (KI 2007;71:31-38)
1-25D3
.(I Martínez NDT (1996) 11 (Suppl 3):22-28
0 1 2 3 4 5 6
0 50 100 120 GFR mL/min
Ca
ioni
co m
g/dL
0 1 2 3 4 5 6
0 50 100 120 GFR mL/min
Fósf
oro
mg/
dL
0
5
10
15
20
25
30
35
5 25 45 65 85 >100
Categorías de GFR
Calci
triol
pg/m
L
p<.05 ANOVA, Duncan
0 20 40 60 80
100 120 140 160 180
5 25 45 65 85 >100 Categorías de GFR
PTH
i pg/
mL p<.05
ANOVA, Duncan
Calcio Fósforo
Calcitriol PTH
Alteraciones bioquímicas en la ERC
75
TRATAMIENTO
1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular <60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Calcitriol y Quelantes 4.-PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR) Etelcalcetida (ParsabivR)
TRATAMIENTO
1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular ≤ 60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Quelantes
.-PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)
Etelcalcetida (ParsabivR)
Pacientes y Métodos I
.-En el año 2005 se realiza un corte y se estudian los pacientes
.-260 pacientes: 48% mujeres; edad 32-86
.-Función renal: 60-10 ml/min
.-Diferentes causa de enfermedad renal
.-Controlados entre 10 y 1 años en nuestra Consulta Externa de Nefrología, media de seguimiento 5,5 años
.-Aleatorizados a tratamiento convencional o precoz
.-Tratamiento precoz consistente en calcitriol 0.25 µ/48 horas
50
100
150
200
250
ESTADIO 3 ESTADIO 5
Precoz Convencional
p=0.02
PTH pg/mL PTH
10
15
20
25
30
ESTADIO 3 ESTADIO 5
Precoz Convencional Calcitriol pg/mL
p=0.02
CALCITRIOL
3.5
4.5
5.5
ESTADIO 3 ESTADIO 5
Precoz Convencional
Fósforo mg/dL
NS
FÓSFORO
3.5
4.5
5.5
ESTADIO 3 ESTADIO 5
Precoz Convencional
NS p=0.01
Ca++ mg/dL CALCIO IONICO
TRATAMIENTO
1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular <60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas Añadir calcidiol? 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Quelantes 4.-PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)
Etelcalcetida (ParsabivR)
Pacientes y Métodos I
• 111 pacientes; 52% mujeres; edad 39-91 años
• Función renal 110-17 ml/min
• Diferentes causas de enfermedad renal
• El 58% de los pacientes estaban en tratamiento previo con vitamina D activa (calcitriol o paricalcitol)
• Estudio secuencial
• Análisis estadístico modelos lineales mixtos
• Como criterio de inclusión: Calcifediol ≤14 ng/dl
Pacientes y Métodos II
• A todos los pacientes se les realiza Pruebas de Función Renal (PFR) con recogida de orina de 24 horas. Valorando la correcta recogida de orina a través del cociente Ocr/peso
• Se mide la PTH, 1-25 (OH) D3, 25 (OH) D3 y PCR
• Posteriormente y dentro de los siguientes 15 días, se les instruye para que tomen 1 ampolla de Calcifediol (HidroferolR) 0.266 mg, a las 7:00 horas, tras haber vaciado la vejiga y desechado esa orina. A partir de la toma de Hidroferol recogen toda la orina emitida hasta las 7:00 horas de día siguiente en que se les extrae sangre y se analiza la orina
0
10
20
30
40
50
60 PRE POST
Calcifediol ng/ml
Basal Tras Calcifediol p
PTH 106 98 0,020
Fósforo 3,38 3, 52 0,014
Calcio total 9,54 9,69 0,002
Calcio iónico 4,79 4,85 0,007
Calciuria 58 67 0,013
Fosfaturia 610 596 NS
Calcitriol 25,5 33,5 <0,0001
Calcifediol 6,7 22,5 <0,0001
PCR 4,89 4,80 NS
GFR 51,3 49,7 NS
Datos globales
Conclusión 1.-La dosis habitual intermitente de Calcidiol (Hidroferol®) ocasiona una
brusca sobrecarga de calcio y fósforo e hipercalciuria 2.-El descenso de PTH podría ser debido a la elevación de la calcemia y no al
aporte de Calcidiol en sí mismo 3.-El Calcidiol eleva el valor de calcitriol en el grupo de GFR medio de 60 ml/
min y muy discretamente en el grupo de GFR medio de 40 ml/min 4.-La utilización de vitamina D activa+Calcidiol condiciona riesgo de
hiperfosfatemia en pacientes con GFR medio de 40 ml/min 5.-La reposición de Calcidiol debe hacerse de forma individual, controlando
analíticamente la respuesta de cada paciente y titulando la dosificación posterior a dicha respuesta.
TRATAMIENTO
1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular <60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Quelantes Cálcicos. No cálcicos? 4.-PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)
Etelcalcetida(ParsabivR)
L Craver. NDT 2010
7431797414N =
CKD Stages
CKD5CKD4CKD3CKD2CKD1
(G) 2
4h U
rine
Calc
ium
(mg/
24 h
ours
)
250
200
150
100
50
0
n: 1836 ERC 1-5
La calciuria en la evolución de la ERC
Vitamina D activa/Sobrecarga de calcio
Vitamina D activa Vitamina D nutricional? Quelantes cálcicos Sobrecarga de calcio
Oxihidróxido Nada NA No contiene Ca sucroférrico Mejora las reservas de Fe
Adaptado de National Kidney Foundation
Oxihidróxido sucroférrico
Tabletas masticables
Contiene 500 mg de hierro Efectivo como quelante del P
TRATAMIENTO
1.-Dieta con discreta restricción proteica. GFR 90-60 ml/min: 1 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR 60-30 ml/min: 0,9 gr de proteínas /Kg peso ideal GFR <30 ml/min: 0,8 gr de proteínas /Kg peso ideal 2.-Filtrado glomerular <60 ml/min. Calcitriol 0,25 µ /noches alternas 3.-Flitrado glomerular<30 ml/min e hiperfosfatemia. Quelantes Cálcicos. No cálcicos? 4.-Dialisis. PTH elevada e hiperfosfatemia. Calcimiméticos: Cinacalcet (MimparaR)
Etelcalcetida (ParsabivR)
Calcimiméticos Cinacalcet (MimparaR) .-Aparece en 2004 .-Es un modulador alostérico del receptor sensor del calcio, haciéndolo más sensible a las concentraciones extracelulares del calcio iónico. .-La más fácil activación del CaR provoca un aumento de las concentraciones citoplasmáticas de calcio, lo cual frena la secreción de PTH en el caso de las células paratiroideas, de forma dosis dependiente .-Cinacalcet produce un efecto supresor de la PTH, en un 35-45% .- Conduce a una disminución en paralelo de la calcemia y de la fosforemia en un 7-8%
Mimpara
.-Presentación: 30; 60 y 90 mg. Dosis diaria máxima 180 mg. Toma con las comidas, aumenta la biodisponibilidad hasta un 50-80%. Ingerir enteros. Unión a proteínas 97%. Máxima concentración a las 2-6 horas. Eliminación renal 80% y por heces 15% Valoración de PTH 12 horas después de la toma. Controles cada 1-4 semanas en periodo de ajuste de dosis . Controles cada 1-3 meses en periodo estable
Calcimiméticos
.-
Etelcalcetida (ParsabivR) .-Presentación: Viales de 2,5; 5; 10 mg. .-Posología: Dosis inicial de 5 mg en bolo 3 veces/semana. Ajustes posteriores de 2,5 mg hasta dosis máximas de 15 mg 3 veces/semana .-Para comenzar Tº el Calcio plasmático debe estar, al menos, en el rango bajo de la normalidad .-La PTH se debe medir a las 4 semanas después del inicio o del ajuste de la dosis del fármaco aproximadamente cada 1-3 meses durante el mantenimiento .-El calcio sérico se debe determinar durante la semana siguiente después del inicio del tratamiento o del ajuste de la dosis
.-Si se omite una diálisis se omitirá también el Etelcalcetida .-En pacientes tratados con cinacalcet no se debe iniciar Etelcalcetida hasta 7 días después de la última dosis de cinacalcet y el valor del calcio sérico corregido se encuentre en el límite inferior de normalidad o por encima de éste .-Se administra en la línea venosa del circuito de diálisis al final de la sesión .-Los niveles de PTH disminuyen rápidamente en los 30 minutos posteriores a la administración. La administración de etelcalcetida mediante bolo intravenoso 3 veces por semana mantiene la reducción de los niveles de PTH durante todo el período de administración de 6 meses de duración
Parsabiv
Parsabiv
RESUMEN DEL TRATAMIENTO 1.-Desde el comienzo: Ajuste de ingesta proteica 2.-GFR≤ 60 ml/min: Vitamina D activa: Calcitriol 0,25µ a noches alternas. Paricalcitol 1µ a noches alternas 3.-GFR ≤30 ml/min, si hiperfosfatemia: Quelantes no cálcicos 4.-En dialisis, mal control de PTH y además hiperfosfatemia Calcimiméticos Probablemente Etelcalcetida por mejor adhesión al tratamiento
Descontrol de PTH e hiperfosfatemia
La combinación perfecta Calcimiméticos Vitamina D activa Quelantes
Activadores del receptor de la vitamina D
VDRA no selectivos
19-nor-1,25-dihidroxivitamina D2 Paricalcitol
VDRA selectivos Calcitriol 1-alfa D3: Alfacalcidol 1-alfa D2: Doxercalciferol
2ª generación 1ª generación
22-oxacalcitriol Maxacalcitol
3ª generación
Pacientes y Métodos I 45 pacientes; 40% mujeres; edad media 73 (11) años Función renal 60-13 ml/min Diferentes causa de enfermedad renal Controlados entre 10 y 1 años en nuestra Consulta Externa de Nefrología, media de seguimiento 5 años Todos los pacientes estaban en tratamiento con calcitriol a dosis de 0.25 microgs/noches alternas El tratamiento con calcitriol fue sustituido por paricalcitol a dosis de 1 microgs/noches alternas En un periodo no superior a 6 meses tras el cambio y sin variación de GFR>5% se comparan los datos analíticos
Calciuria mg/24h
Calcitriol Paricalcitol
Calcemia mg/dl
Diferencias Calcitriol vs Paricalcitol
Diferencia en calciuria Calcitriol vs
Paricalcitol
Resultados 1.-No se objetivaron cambios en al calcemia, fosfatemia ni PTH. 2.- Hubo un descenso de los niveles plasmáticos de calcitriol tras el cambio a paricalcitol. 3.- En orina no hubo cambios en la eliminación de fósforo ni en la proteinuria. 4. -Objetivamos cambios en la calciuria, que fue menor en el período de tratamiento con
paricalcitol (p 0.04), ajustando por natriuria y filtrado glomerular.
Este estudio demuestra la menor excreción urinaria de calcio en pacientes tratados con paricalcitol frente e calcitriol, con descenso de la calcemia (sin alcanzar esta ultima significación)
Conclusión
• En pacientes con ERC el paricalcitol parece disminuir la absorción intestinal de calcio
• Se mantiene el mismo valor de PTH • El paricalcitol controla el HPT 2º en pacientes
con ERC con menor sobrecarga de calcio
Ideas para llevar a casa 1.-La fisiopatología de las AMOM-ERC no esta del todo
desvelada 2.-La utilización precoz de vitamina D activa en la ERC
previene el HPT 2º 3.-La utilización de paricalcitol en lugar de calcitriol controla
de forma similar el HPT 2º con una menor sobrecarga de calcio
Dalí
Muchas gracias
Ingesta diaria de calcio ( mg/ Kg )
Abs
orci
ón n
eta
de c
alci
o (m
g/ Kg )
)
15
10
5
0
-5 0
0 0 5 10 15 20 25 30 35
2
Edinburgh : Churchill Livingstone ; 1976; 36-120
Calcio ingerido y su
absorción intestinal neta
Un individuo de 75 Kg que ingiera 1200 mg de calcio/día tomara15 mg/Kg/día. Tendrá una absorción neta de 2.5 mg/Kg/día, es decir 187 mg/día
Calcio
Intestino 160 mg/día
Alimento 800 mg/día
Heces 640 mg/día
Espacio extracelular 1400 mg
560 mg 560 mg
Hueso
Orina 160 mg/día
Riñón
80%
20%
Braun M, et al. Am J Clin Nutr 2006
Retención de Ca en adolescentes
Ingesta de Ca (mg/d)
Ret
enci
ón d
e C
a (m
g/d)
JV Torregrosa. Barcelona
n=31/35 (3 semanas)
Efecto de FGF 23 sobre secreción y síntesis de PTH en uremia
ASN San Diego 2009
[F-FC220] Resistance of the Parathyroids to FGF23 in Man and Rats in Secondary Hyperparathyroidism Due to CKD Hillel Galitzer, Iddo Z. Ben-Dov, Justin Silver, Tally Naveh-Many. Nephrology, Hadassah Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel Therefore, the increased levels of FGF23 do not decrease PTH levels in established CKD because of a down-regulation of its receptor heterodimer complex Klotho-FGFR1c.
Necesidades de vitamina D y calcio
The 2011 Report on Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D from the Institute of Medicine: What Clinicians Need to Know
Según el IOM, la evidencia sugiere que la mayoría de los individuos alcanzan las necesidades de ingesta (CDR) recomendadas para obtener niveles de 25(OH)D de al menos 20 ng/ml, incluso en condiciones de mínima exposición al sol.
J Clin Endocrinol Metab, January 2011, 96(1):53–58
10 microg
6.6 microg
10microg
13 microg
Cubren Necesidades 97% de la población Con 16 el 50%
Efectos adversos Efectos
adversos
Martínez I AmJ Kidney Dis 1997; 29:496-502,
HPT 2º e ingesta de calcio en ERC
Figura 3
4,554,6
4,654,7
4,754,8
4,854,9
4,95
Basal Restricción SobrecargaP
Sin CaCon Ca
05
10152025
Basal Restricción SobrecargaP
Sin CaCon Ca
0102030405060
Basal Restricción SobrecargaP
Sin CaCon Ca
00,5
11,5
22,5
33,5
Basal Restricción SobrecargaP
Sin CaCon Ca
***
*
** **
Calcio Calcitriol
PTH Fósforo
51 pacientes ERC estadio 2
Necesario una ingesta > 800 mg/día de calcio
ESCENARIO 1
Perdida progresiva de función y masa renal
Estadio 1-2 Estadio 3 Estadio 4 Estadio5
PTH
Factor no conocido
FGF=23 Receptores PTH
Resistencia a acción de PTH
Calcitriol
Fosfaturia
CaR VDR
↑ PTH
Retención de P
PTH
Osteodistrofia Renal
Enfermedad CV Calcificaciones Valvulares Vasculares
Calcifilaxis Calcificaciones Tejidos blandos
ESCENARIO 3
Efectos sobre Órganos diana.
Mortalidad
ESCENARIO 2
Alteración de Parámetros bioquímicos
Pacientes y Métodos II No se puede mostrar la imagen. Puede que su equipo no tenga suficiente memoria para abrir la imagen o que ésta esté dañada. Reinicie el equipo y, a continuación, abra el archivo de nuevo. Si sigue apareciendo la x roja, puede que tenga que borrar la imagen e insertarla de nuevo.
Estadio 1-2 : PTH inhibe PTHR
Estadio 1-2 : PTH inhibe su receptor
Picton ML,Kidney International, Vol. 58 (2000), pp. 1440–1449
Densidad de RNA-M para PTHR en osteoblastos humanos
ERC ERC
Estadio 1-2 : FGF 23 inhibe PTH
ratas Glándulas paratiroides
FGF 23 inhibe a PTH Fibroblast growth factor 23 acts on the parathyroid to decrease parathyroid hormone gene expression and secretion. Galitzer H, Ben-Dov I, Lavi-Moshayoff V, Naveh-Many T, Silver J. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008 Jul;17(4):363-7
*Significantly different from Ca 0.8 - FGF23;
+ significantly different from Sham; p<0.05
PTH
mR
NA
1
2
3
Sham Sham FGF23 FGF23
Nx Nx
500
400
300
40 20
0 1 2
FGF23
Vehículo
Vehículo FGF23
iPTH
(pg/
mL)
Nx Ratas
Sham Ratas
+ +
In vivo
FGF23 (nM)
600
400
200
800
100
50
Ca (mM) 0 0 200 400 800
1.25 0.8 0.8 0.8 0.8
FGF23 Vehículo
Glándulas PT urémicas
Glándulas PT normales
iPTH
(pg/
mL)
* * *
In vitro
Canalejo R. et al. J.Am. Soc. Nephrol. 2010
Efecto del FGF-23 sobre PTH en Uremia
Eje Intestina/Riñón/Hueso
Calcitriol estimula la síntesis y liberación de FGF 23
RNA-m de FGF 23 tras R
AJP-Gastrointest Liver Physiol • VOL 289 • DECEMBER 2005 • www.ajpgi.org
osteoblast-like cell line,
Suero de ratas tras inyección de 1-25 (OH)2D3·
CalcitriolAcción Déficit
Acciones de Vitamina D activa
Adriana Dusso KI :Vol 63 Suppl 85; June 2003
Absorción de calcio y fósforo a través de células intestinales Disminuye la síntesis de PTH Disminuye la secreción de PTH Disminuye la proliferación de células paratiroides Favorece la síntesis de VDR Aumenta la síntesis CaR
Estadio 1-2 :Sustancias no conocidas
The peptidyl-prolyl isomerase Pin1determines parathyroid hormone mRNA levels and stability in rat models of secondary hyperparathyroidism. Morris Nechama,1 Takafumi Uchida,2 Irit Mor Yosef-Levi,1 Justin Silver,1 and Tally Naveh-Many. J Clin Invest. 2009 October 1; 119(10): 3102–3114
Peptidyl-prolyl isomerase Pin1 Desestabiliza el ARM-m de PTH, su déficit en hipocalcemia o ERC aumenta la concentración de PTH
Conclusión: El estudio demuestra que la actividad de Pin1 está disminuida en extractos de glándula paratiroides de ratas con hipocalcemia o ERC. Pin1 es la llave que desestabiliza el RNA m de PTH, indicando un papel en la patogénesis del HPT2º en pacientes con ERC
Expresión de Pin 1 en células PT
Expresión de Pin 1 en células PT Ratas con bajo calcio
Expresión de Pin 1 en células PT Ratas con ERC inducida por adenina
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Estadio 1-2 : FGF 23 inhibe calcitriol
Ablation of the Fgf23 gene generated heterozygotes (Fgf23+/–) and homozygotes (Fgf23–/–)
Aumento de absorción de calcio vía calcitriol
Aumento de absorción de fósforo vía calcitriol
Aumento de calcitriol al no inhibir la 1alfa hidroxilasa
Disminución de PTH a través de aumento de calcitriol
Takashi Shimada J Clin Invest. 2004 February 15; 113(4): 561–568.
FGF23 inhibe la 1-alfa hidroxilasa
Comparación entre los grupos tras la toma de Hidroferol
Calcifediol Calcifediol+vit D activa
p
PTH, pg/ml -7,08 -8,16 NS Fósforo, mg/dl 0,03 0,22 0,06 Calcio total, mg/dl 0,06 0,21 NS Calcio iónico, mg/dl 0,02 0,05 NS Calciuria, mg/dl 11,5 7,1 NS Fosfaturia, mg/día -6,6 -21,4 NS Calcitriol, pg/ml 10,4 5,9 0,08 Calcifediol, ng/ml 19 15,3 NS RTP % -0,4 2,1 NS Oca dl/GFR, mg 0,017 0,023 NS GFR ml/min
-0,2 -2,7 NS
Pre vs post p<0.05
Pre vs post p<0.05
Diferencia entre grupos p=0.06
Pre vs post NS
Pre vs post p<0.05
Diferencia entre grupos NS
9
9,2
9,4
9,6
9,8
10
Pre Post
Calcemia, mg/dl
Calcidiol Calcidiol+ Vit. D ac?va
3,2 3,25 3,3 3,35 3,4 3,45 3,5 3,55 3,6
Pre Post
Fosfatemia, mg/dl
Calcidiol Calcidiol+ Vit. D ac?va
Diferencia entre grupos NS
Diferencia entre grupos
NS
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Pre Post
Calciuria, mg/24h
calcidiol Calcidiol+ Vit. D ac?va
400 450 500 550 600 650 700
Pre Post
Fosfaturia, mg/dl
Calcidiol Calcidiol+ Vit. D ac?va
0 5
10 15 20 25 30 35 40
Pre Post
Calcitriol, pg/ml
Calcidiol Calcidiol+ vit. D ac?va
Pre vs post p<0.05
Pre vs post p<0.05
Diferencia entre grupos p=0.08
0
10
20
30
40
50
60
70
Pre Post
GFR, ml/min
Sin Vit Activa
Con Vit. D activa Pre vs post
p<0.05 Pre vs post
NS
Diferencia entre grupos NS
Diferencia entre grupos NS
Diferencia entre grupos NS
0 20 40 60 80
100 120 140
Pre Post
PTH, ng/ml
Calcidiol Calcidiol+Vit. D ac?va
0 5
10 15 20 25 30
Pre Post
Calcifediol, ng/ml
Calcidiol+Vit. D ac?va Calcidiol
Pacientes y Métodos II
Los pacientes se clasificaron de acuerdo a su GFR 3 grupos
Calcifediol Calcifediol+vit D activa
Estadios 1-2 47% 23%
Estadio 3 50% 47%
Estadio 4 3% 30%
*Significantly different from Ca 0.8 - FGF23; + significantly different from Sham; p<0.05
PTH
mR
NA
1
2
3
Sham Sham FGF23 FGF23
Nx Nx
Day
500
400
300
40 20
0 1 2
FGF23
Vehicle
Vehicle FGF23
iPTH
(pg/
mL)
Nx Rats
Sham Rats
+ +
In vivo
FGF23 (nM)
600
400
200
800
100
50
Ca (mM) 0 0 200 400 800
1.25 0.8 0.8 0.8 0.8
FGF23 Vehicle
Glándulas PT urémicas
Glándulas PT normales
iPTH
(pg/
mL)
* * *
In vitro
Canalejo R. et al. J.Am. Soc. Nephrol. 2010
Efecto del FGF-23 sobre PTH en glándulas paratiroides de Ratas Urémicas
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