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José López Miranda
Nutrigenómica del aceite de oliva
Congreso Internacional. 5ª edición
Beyond Extra Virgin
Córdoba 8 al 10 de junio 2011
José López Miranda
Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis
Hospital Universitario Reina Sofía
Facultad de Medicina.
Universidad de Córdoba
090611
“Nutrigenómica del aceite de oliva”
José López MirandaJosé López Miranda
Unidad de Lípidos y ArteriosclerosisUnidad de Lípidos y Arteriosclerosis
Hospital Universitario Reina Sofía.Hospital Universitario Reina Sofía.
Facultad de Medicina. Universidad de Córdoba.Facultad de Medicina. Universidad de Córdoba.
Planteamientos
1. Que es la alimentación mediterránea
2. La alimentación es determinante del riesgo de enfermar.
3. La dieta mediterránea es uno de los patrones de
alimentación más saludables
4. El aceite de oliva es el alimento clave de dicha dieta
Mortalidad proporcional en España
0 10 20 30 40 50
CARDIOV
TUMORES
RESP
DIGEST
TRAUMA
OTROS
% Mortalidad
El aceite, centro de la dieta
Mediterránea
0
5
10
15
20
25
30
100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350
Norte Europa Mediterránea
USA Serbia
Sur Interior Japón
Estudio de los 7 Países. % de mortalidad coronaria porcuartiles de colesterol, a los 25 años
Milígramos de colesterol/dl
JAMA 1995; 274:131
% de monoinsaturados en la dieta
Ansel Keys y el Estudio de los Siete Países:Los monoinsaturados reducen el riesgo cardiovascular
0
2
4
6
8
10
12
14
12 15 18 21 23 23 29
Incidencia de CI
.....
. ...
. . ..
r= -0,42
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
6 13 21 31 52
Consumo de aceite de oliva y riesgo de IAM.Fernández-Jarne. Int J Epidemiol 2002; 31:474
Riesgo Relativo Estudio de casos y controles
en 171 pacientes que habían
sufrido un IAM y 171
controles. Con un
cuestionario semicuantitativo
de frecuentación se valoró
la ingesta de de alimentos.
Los resultados se ajustaron
para factores confundentesQuintiles de consumo (gr/día)
Riesgo de muerte de varias causas en la poblacióngriega. A Trichopoulou. NEJM 2003; 348:2599
0
0,25
0,5
0,75
1
Todas CI Cáncer
Riesgo ajustado para 2 puntosde incremento de adherencia
Estudio de seguimientoen 22043 griegos quecompletaron un cuestio-nario inicial y fueronseguidos durante 44meses. Se valoró la ad-herencia a un cuestio-nario de DM, conside-rando que 10 puntos fueel máximo.
Causas de muerte
NormalNormalFatty
StreakFibrousPlaque
Occlusive Atherosclerotic
Plaque
PlaqueRupture/Fissure &
Thrombosis
MI
Stroke
Critical LegIschemia
Clinically Silent
Coronary Death
Increasing Age
Effort AnginaClaudication
UnstableAngina
Courtesy of P Ganz.
Atherosclerosis: A Progressive Process
HDL
Grasa animal
Aceite ricos en mono
Aceite de pescado
Alimentos con colesterol
LDL
LAS GRASAS SON LOS COMPONENTES QUE MASLAS GRASAS SON LOS COMPONENTES QUE MAS
INFLUYEN EN EL COLESTEROLINFLUYEN EN EL COLESTEROL
PRESION ARTERIAL EN 41 VOLUNTARIOS SANOS, CON
DIFERENTES MODELOS DE ALIMENTACIÓN
Nut Met Cardiov Dis.1996, 6:147-154: DietaOccidental: 38% grasa,20% Sat; NCEP-1: 30%grasa, 12% Mono; DietaMediterránea: 38% grasa,20% Mono. Cada periododuró 4 semanas
80
85
90
95
100
OCCID MEDITE NCEP
p< 0.05
Presión arterial media (mm/Hg)
NIVELES DE GLUCOSA E INSULINA EN ENFERMOS
CON DIABETES MELLITUS TRAS DIFERENTES
DIETAS
50
70
90
110
130
150
Glucosa Basal Requerimientos
Insulina
Basal
CARBOHIDRATOS
OLIVA
*
*
Garg A, et al. N Engl J Med 1988
Atherosclerosis is an Inflammatory Disease
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
EndotheliumEndothelium
Vessel LumenVessel Lumen
IntimaIntimaFoam CellFoam Cell
MonocyteMonocyte
CytokinesCytokines
Growth FactorsGrowth FactorsMetalloproteinasesMetalloproteinases
Cell ProliferationCell ProliferationMatrix DegradationMatrix Degradation MacrophageMacrophage
Inflammation plays a pivotal role in allstages of atherogenesis:
- foam cell plaque formation
- plaque rupture
- plaque thrombosis
Monocapa de 700 m2 y 1-1,5 kg en el adulto
El órgano endocrino más grande del cuerpo
EL ENDOTELIOEL ENDOTELIO
The endothelial dysfunction
• The regulatory function of the endothelium is
altered in numerous disorders:
– hypercholesterolemia
– hypertension
– diabetes mellitus
– Cigarette smoking
La disfunción endotelial predice la aparición
de nuevos eventos coronarios
-50
0
50
100
150
200
G1 G2 G3
% C
am
bio
CB
F
(Suwaidi JA, Circulation 2000).
0 0
14
0
2
4
6
8
10
12
14
16
G1 G2 G3
% E
ven
tos C
ard
iacos
FUNCION ENDOTELIAL
EVENTOS CARDIACOS
Estudio de cohorte prospectivo:
157 pacientes con enf coronaria sin
lesiones obstructivas severas (<40%)
Grupo 1: Función endotelial normal
Grupo 2: Disfunción endotelial leve
Grupo 3: Disfunción endotelial
severa
G1 n=83; G2 n=32; G3 n= 42
Seguimiento: Enero 1993- Junio
1997.
Mediterranean diet increase endothelium-dependent
vasodilatation in hypercholesterolemic patients
0,3
0,35
0,4
0,45
0,5
0,55
0,6
SFA MUFA NCEP
p<0.05
(Ann Int Med 2001, 134:1115))
The postprandial phase: an inflammatory state
• Meal substrates produce a mild
inflammatory and leukocyte
proadhesion response that
leads to temporary endothelial
dysfunction.
• This is due to overproduction
of reactive oxygen species and
reactive nitrogen species and a
loss of nitric oxide
Chronic effects of a high-fat diet enriched with virgin olive
oil and a low-fat diet on postprandial endothelial function in
healthy men
-60
0
60
0 h 2 h 4 h 6 h 8 h% C
hange SAFA
OLIVE OIL
WALNUT
POSTPRANDIAL FLOW-MEDIATED
VASODILATATION
p=0.04
p=0.03
Br J Nutr. 2008 Jul;100(1):159-65
Endothelial Citotoxicity induced by TRL
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Mediterranean SAFA PUFA n-3
% C
ito
toxic
ity
p<0.01
(Bellido C, et al. Am J Clin Nutr 2004)
Effect of mm-LDL from different diets on
VCAM-1 and ELAM-1 expression
0
20
40
60
80
100
SFA MUFA NCEP-I
% E
pressio
n
ELAM-1 expression
0
20
40
60
80
100
SFA MUFA NCEP-I
% E
pressio
n
VCAM-1 expression
(Bellido C, et al Nutr Met Card Dis, 2006)
LIP
GENE
Nitric oxide synthase (Nitric oxide synthase ( M)M)
Post-InterventionPost-Intervention
Hospital Universitario Reina Sofia
Diet A (red circles), Diet B (green circles),Diet C (yellow triangles), Diet D (blue square).Small TRL-TG concentrations were log transformed before statisticalanalyses; ANOVA for repeated measures. P1: time effect; P2: diet bytime interaction; P3: diet effect. The contrast statistic used when thesphericity assumption was not satisfied was Huynh-Feldt
P1=0.067 P2=0.040P1=0.067 P2=0.040
0,6
0,8
1
1,2
1,4
0 2 4Time (hours)
NO
S/N
OS
basal
*p=0.035
*p<0.05; Diet B vs Diet A and Diet D
Centro de Investigaci ón Biomédica En Red
Fisiopatolog ía de la Obesidad y Nutrici ón
Centro de Investigaci ón Biomédica En Red
Fisiopatolog ía de la Obesidad y Nutrici ón
LIP
GENE
sICAM-1 (ng/ml)sICAM-1 (ng/ml)Post-InterventionPost-Intervention
Hospital Universitario Reina Sofia
Diet A (red circles), Diet B (green circles),Diet C (yellow triangles), Diet D (blue square).Small TRL-TG concentrations were log transformed before statisticalanalyses; ANOVA for repeated measures. P1: time effect; P2: diet bytime interaction; P3: diet effect. The contrast statistic used when thesphericity assumption was not satisfied was Huynh-Feldt
P1=0.032 P2=0.022P1=0.032 P2=0.022
0,8
0,9
1
1,1
0 2 4
Time (hours)
IC
AM
/IC
AM
ba
sa
l
*p=0.016
*p<0.05; Diet B vs Diet C
Centro de Investigaci ón Biomédica En Red
Fisiopatolog ía de la Obesidad y Nutrici ón
Centro de Investigaci ón Biomédica En Red
Fisiopatolog ía de la Obesidad y Nutrici ón
EL FENÓMENO BIOLOGICO INICIAL
Expresión de moléculas de adhesión (VCAM-1) que favorecenla unión de monocitos a la pared. Se activan ambas células con
producción de NF-K como mediador de la respuesta.
Zohlnhöfer D. ATVB 2000; 20:353
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 h 3 h 6 h 9 h
Saturada Nueces Oliva
Incremento respecto al basal
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Saturada Oliva N-3
NF- BsICAM-1
Incremento respecto al basal
p<0.05
(Bellido C, et al. Am J Clin Nutr 2004)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Saturated Olive Oil CHO n-3
Un
ida
de
s a
rb
itra
ria
s
p<0,05
300
350
400
450
500
550
600
650
700
750
800
Saturated Olive Oil CHO n-3
ng
/dL
VCAM-1 plasma levels VCAM-1 plasma VCAM-1 plasma levelslevels
p<0,05
(Pérez-Martinez P, et al Atherosclerosis, 2007)
NF-
B
Satu
rate
dOlive o
ilC
HO
n-3
Contr
ol
The chronic intake of a Mediterranean diet enriched in virginolive oil, decreases fasting and postprandial activation of NF-kBThe chronic intake of a Mediterranean diet enriched in virgin
olive oil, decreases fasting and postprandial activation of NF-kB
Fasting NF-KB
P
NF- B ActivationNF- B Activation
Activation signals Inflammatory
proteins
p65p50
p65
p65
p50
p50
I B
I B
I B
NF- B
P
I B
quinasesDegradation
Cytoplasm
p65p50 p65p50
Nucleus
mRNA
Inflammatorygene
Centro de Investigaci ón Biomédica En Red
Fisiopatolog ía de la Obesidad y Nutrici ón
Centro de Investigaci ón Biomédica En Red
Fisiopatolog ía de la Obesidad y Nutrici ón
LIP
GENE
LIPGENE
POSTPRANDIAL CHANGES OF IKB GENE mRNA
DIETA A
0,0
0,3
0,5
0,8
1,0
0 2 4 HORAS
Pre-intervention Post-intervention
P = 0,377 P = 0,165
SFA DIET
hours
DIETA C
0,0
0,3
0,5
0,8
1,0
0 2 4 HORAS
Pre-intervention Post-intervention
P = 0,066 P = 0,368
LOW FAT DIET
hours
DIETA D
0,0
0,3
0,5
0,8
1,0
0 2 4 HORAS
*
Pre-intervention Post-intervention
P = 0,310 P = 0,060
LOW FAT+N3 PUFA DIET
hours
*p<0,05 t=0 vs t=2
DIETA B
0,0
0,3
0,5
0,8
1,0
0 2 4 HORAS
Pre-intervention Post-intervention
P = 0,810 P = 0,002
*
MUFA DIET
hours
**
**p<0,05 t=0 vs t=4
*p<0,05 t=0 vs t=2
TNF-alfa mRNATNF-alfa mRNA
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
0 3 6 9
Tiempo (horas)
mR
NA
TN
F-
(Un
idad
es a
rb
itraria
s X
10
-5)
Mantequilla
Aceite de oliva
Nueces
*
*
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Saturada Monoinsaturada CHO + n-3
mR
NA
TN
F-
(Un
ida
de
s a
rb
itra
ria
s X
10
-5)
*
P tiempo: 0,106
P comida: 0,006
P interacción: 0,205
(Jimenez Y, et al Atherosclerosis, 2008)
Compuestos Concentración %
Fenoles
50-500
mg/KgOleuropein, vanilic acid,
flavonoids, apigenin, luteolin,
Carotenoides 0.5-10 mg/Kg
Tocoferoles 70-300 mg/Kg
Vitamin E >93%
Escualeno 300-700 mg/100gr
Fitosteroles 80-240 mg/100gr
Micronutrientes en el aceite de oliva virgen
Propiedades biológicas de los compuestos
fenólicos y protección cardiovascular
•Antioxidantes
•Agonistas/antagonistas estrógenicos
•Inhibición de la ciclooxigenasa
•Propiedades antiinflamatorias
•Efectos antiplaquetarios
•Protección endotelial
Efecto asociado al contenido en polifenoles delEfecto asociado al contenido en polifenoles del
aceite de olivaaceite de oliva
Cambios en flujo Microvascular (%)
0
1000
2000
3000
80 ppm
400 ppm
p 0.005
Aumento total de lipoperóxidos
plasmáticos (% a los 120min)
(Ruano J et al, J Am Coll Cardiol 2005;46:1864–8)
Rutas relacionadas con la obesidad,dislipemia y diabets mellitus tipo 2.
Represion de genes implicados en procesosinflamatorios mediados por los factores
transcripcionales NF-kB y AP-1, citoquinas, rutade las MAP kinasas y ruta del acido araquidonico.
Efecto de los compuestos fenolicos del aceite de oliva virgen enla expresion genica postprnadial en células mononucleares de
sangre periférica
98 genes se expresaron diferencialmente19 genes aumentaron su expresion
79 genes fueron reprimidos
BMC Genomics. 2010 Apr 20;11:253.
Three Stages in the Movement of Endothelial Progenitor Cells
from Bone Marrow to Vascular Endothelium.
N Engl J Med 348;7 2003
Endothelial cell apoptosis is associated with the release of
endothelial microparticles.
(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:257-266.)
Endothelial Progenitor Cells and CHD risk
(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:257-266.)
occurrence of a first major cardiovascular event at 12 months according tothe tertiles of circulating CD34/KDR endothelial progenitor cells at the time
of enrollment.
C. Marin et al. Am J Clin Nutr, 2011;93:267-74
B
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
SFA CHO-n3 MED
0
2
4
6
8
10
12
SFA CHO-n3 MED
0
200
400
600
800
1000
1200
SFA CHO-n3 MED0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
SFA CHO-n3 MED
‡
*
# p<0.001
Tota
l M
Ps/
L
Apopto
tic E
MP
s/
L
(CD
31
+/
Annexin
V+)
‡
# p<0.001
*
Activate
d E
MP
s /m
L
(CD
1444
+/C
D62E
+)
‡
†
# p<0.001# p<0.001
E
PC
s
(CD
133
+/C
D34
+/V
EG
F)R
2+) ‡
AB
C D
0
10
20
30
40
50
60
A
Celu
lar
apopto
sis
(%
célu
las)
HUVEC/TNF- - HUVEC/TNF- +
BAS. MED SFA CHO-ALA BAS . MED SFA CHO-ALA
P<0.05
P<0.05
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Short
telo
mere
s
(
% c
élu
las)
P<0.001
P<0.05
B
0
20
40
60
80
100
P<0.05
R
OS
(% p
ositiv
e c
ells
)
BAS. MED SFA CHO-ALA BAS. MED SFA CHO-ALA
P<0.05
HUVEC/TNF- - HUVEC/TNF- +
C
HUVEC/TNF- - HUVEC/TNF- +
BAS. MED SFA CHO-ALA BAS. MED SFA CHO-ALA
APOPTOSIS ENVEJECIMIENTO
ESTRÉS OXIDATIVO
Mediterranean diet reduces endothelial damage and improves the
regenerative capacity of endothelium.
(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:257-266.)
DIETA MEDITERRANEA
ACEITE DE OLIVA
Am J Clin Nutr, 2011;93:267-74
Atherosclerosis: El paradigma de la
biomodulación por la dieta mediterranea
Come san
o y cuida
tu coraz
ón.
Diseño del estudio
- Ensayo clínico randomizado, simple ciego y controlado
- 5 años de duración
- Pacientes diagnosticados de enfermedad coronaria de alto riesgo:
-Infarto agudo de miocardio.
-Angina inestable.
-Cardiopatía isquémica crónica de alto riesgo.
AGENCIA DEL ACEITE DE OLIVA
Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Departamento Medicina
Hospital Universitario Reina Sofía. Universidad de Córdoba
Prof. Pérez Jiménez, MD,PhD
Prof. López Miranda, MD,PhD
F. Fuentes-Jiménez, MD,PhD
R. Fernández de la Puebla, MD,PhD
E Yubero, PhD
J. Delgado, MD,PhD
Oriol, PhD
C. Marín, PhD
C. Bellido, PhD
A. Camargo, PhD
Pérez-Martínez MD, PhD
J. Marcelo, PhD Residentes de Medicina Interna
FJ Gutierrez P. Gómez, PhD
MJ. Gómez, PhD
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