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Jornadas actualización LMA, 2008

NUEVAS TERAPIAS EN LMA“TARGET THERAPY”

Guillermo OrtíGuillermo Ortí

Hospital Universitário la FeHospital Universitário la Fe

Introducción

• Dos conceptos importantes:

- “Tailored therapy”

- “Target therapy”

• Objetivo: modificar el curso de la enfermedad

• Dificultades:

- Escasa eficacia demostrada en LMA no LPA

- Múltiples alteraciones descritas ¿clave?

- Muestras de pacientes escasas

- Coste y compromiso de la industria

Clasificación “target therapy” LMA

1. Inhibidores del enzima farnesil transferasa

2. Moduladores de la resistencia multidrogas

3. Agentes hipometilantes y desacetiladores

de histonas

4. Agentes antiangiogénicos

5. Inhibidores de FLT3

6. Inhibidores de la apoptosis

7. Inmunoterapia

8. Inhibidores de proteosomas

Inhibidores Farnesiltransferasa

• Proteínas ras activan cascada de fosforilación

relacionada con la supervivencia celular

• Estas proteinas están codificadas por genes ras

que están alterados en LMA (15-25%)

• La fosforilación se activa por adición de un grupo

farnesilo por la enzima farnesiltransferasa

• IFT inhiben la farnesilación y la actividad de ras

• Toxicidades: mielosupresión, nefrotoxicidad

reversible y neurotoxicidad limitante de dosis

Cascada de activación ras

Principales estudios con IFT

Tratamiento Pacientes Resultados

Harousseau et al.

F III (ASH)

Tipifarnib 600 mg/12h v.o. vs Soporte

Ciclos 28 d

228 Tipifarnib229 SoporteLMA > 70 a

Muertes 88% vs 85%SG 107 vs 109 días

RC 8% Tipifarnib

Delmonte et al. F I/II

Tipifarnib 300 mg +IDA + Ara-C

95 LMA no tratada50 a (17-61)

RC 64% y RCp 9%SLR 72 s y SG 70 s

Erba et al.

F II

Tipifarnib4 ramas distintas dosis

330 LMAEdad mediana 78 a

RC + RCi < 20% en todas las ramas

Lancet et al.

F II

Tipifarnib 600 mg/12h 158 LMA de novo no candidatas a tto

Edad mediana 74 a

OR 23% RC 14%

Duración RC 7 meses

Moduladores de la Resistencia MultidrogasSobreexpresión de P-glicoproteina (MDR1) en LMA

Tratamiento Pacientes Resultados

Gerrard et al.

F I

Zosuquidar + DR+ AraC

16 LMA no tratadas y en recaída

11/16 RC

Baer et al. F III

PSC-833 + ADE vs. ADE

120 LMA >60 años no tratados

RC 39% vs 46%Alta toxicidad

Kolitz et al.

F II

PSC-833 + ADE vs. ADE

410 LMA <60 años no tratados

RC 73% vs. 78% (en <45 años mejor SLE en grupo PSC-833)

van der Holt et al.

F III

PSC-833 + DR + AraC vs. DR + AraC

419 LMA >60 años no tratados

RC 54% vs. 48%

Sólo un estudio HiDAC + CsA muestra mejor SLR/SG

Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas

• Cambios epigenéticos (metilación de ADN o

acetilación de histonas) han sido observados en

LMA y SMD

• Se ha observado cierta actividad antileucémica

en ensayos FI/II

- Decitabina + Valproico (F I) n=11 RC en

54% (Marcucci et al.)

- Algún caso aislado de RC (DiPersio et al.)

Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas II

Tratamiento Pacientes Resultados

Issa et al.

F I

Decitabina 35 LMA (mediana 60 años)

Refractarias o en recaída

RC 14%

García-Manero et al.

F I/II

Decitabina / ácido valproico

48 LMA (mediana 60 años). No tratados y en

recaída

OR 19%

Blum et al.

F I

Decitabina (14) o Decitabina + ácido

valproico (11)

25 LMA (mediana 70 años). No tratados y en

recaída

OR 44% (11/25)RC 4, RCi 4, RP 3Encefalopatía con

VA

Agentes Antiangiogénicos

• VEGF estimula el crecimiento de las células

leucémicas y su resistencia a fármacos

• Bevacizumab (Ac anti-VEGF) ha mostrado ser

un fármaco seguro, actualmente estudios fase II

- Bevacizumab post-QT en 48 LMA consigue 14

RC y 4 RP (Zwiebel et al.)

• SU5416 (sexamanib) inhibe fosforilación:

- Receptores VEGF, c-KIT, SCF y R-FLT3

• CHIR-258 también inhibe VEGF, c-KIT y FLT3

Inhibidores de FLT3

• Los R FLT3 (STK1, FLK2) son receptores kinasa

relacionados con la diferenciación y proliferación

• Activación de R FLT3 mutado produce ↑

proliferación de las células LMA sin ligando

• Clasificacion de inhibidores FLT3:

1. Inhibidores indirectos: Hsp-90

2. Inhibidores directos

(quinoxalinas, indolinonas, indolocarbazoles

CEP-701 y PCK-412, MLN-518, CHIR-258)

Inhibidores de FLT3 II

• Respuestas transitorias (pocos meses) de

reducción de blastos en SP y MO

- Tandutinib (MLN-518): estudio fase I

mostró buena tolerancia y en fase II se han

observado respuestas temporales (De Angelo et al.)

- Lestaurtinib (CEP-701) menos sensible a

FLT3-TKD que FLT3-ITD (Linch et al))

- En la actualidad hay ensayos FIII para LMA

recaída QT o QT + inhFLT3

Principales estudios con Inhibidores de FLT3

Tratamiento Pacientes Resultados

Knapper et al.

F II

CEP-701 29 de novo LMA>70 años o 60-

70 coomorbilidad

↓ blastos en SP 50%. ↓ Blastos MO 3/5 FLT mut y 5/22

FLT3 WT

Stone et al.

F II

PKC-412 20 LMA o SMD ref/rec con mutación

FLT3

Blastos en MO<5% en 3/20. Reducción

blastos SP

Giles et al.

F II

SU-5416 55/33 LMA o SMD ref/rec Mediana 64

años

Blastos en MO<5% en 1 caso

Fiedler et al.

F II

SU-5416 43 LMA refractarias >60 años no

candidatos a T.I

Blastos en MO<5% en 1 caso

Inhibidores de la Apoptosis

• La sobreexpresión de bcl-2 confiere a los blastos

resistencia a la apoptosis por quimioterapia, esto

se asocia a un peor pronóstico

• En los estudios en F II se ha observado cierta

respuesta al fármaco

• En la actualidad hay un estudio F III en curso

G3139: Genasense

Principales estudios de Inhibidores de la Apoptosis

Tratamiento Pacientes Resultados

Marcucci et al.

F I

G3139 (Genasense)FLAG

17 LMA> 18 añosRecaída o refractarios

OR 47%RC 6/17

Marcucci et al.

F I

G3139 + DA induction /

G3139 + HiDAC consolidation

29 LMA no tratados > 60 años

OR 48%(50% recaídas a los

12 meses)

Moore et al.

F I/II

G3139 (Genasense)Gentuzumab

48 LMA> 60 años en Rec1

OR 25%

InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina

• Unión covalente de una IgG4 frente a CD33 con

el antibiótico antitumoral caliqueamicina

• Mecanismo de acción: incorporación a la célula y

liberación por hidrólisis del citostático

• CD33 expresado en celularidad hematopoyética

y en otros tejidos en menor medida

• Aprobado FDA: LMA recaída 1 en >60 años (no

candidatos a QT intensiva) con ciclos de dos

dosis de 9 mg/m2 días 1 y 14

InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina en mayores

Tratamiento Pacientes Resultados

Amadori et al. Secuencial GO 9mg/m2/d (2 dosis) seguido de MICE

57 LMA (mediana 68 años) en primera línea

5.3% muertes tox

RC y RCi 31% post-GO y 54% post-MICESG 34% al año

Amadori et al. 9mg/m2/día dos dosis. 2 dosis más

si RC

40 LMA en primera línea (mediana 76 años)17% muertes tox.

RC y RCi 17%10% ↑ bilirrubina

Estey et al. 9mg/m2 días +1 y +15 ó +1 y +8.Random IL-11

51 LMA y SMD en primera línea (mediana

71 años)

RC y RCi 22% (8% sin IL-11, 36% con IL-11)

EVOH 16%

Larson et al. 9mg/m2/día, dos dosis en 14 días

(80% recibió más de 2 dosis)

101 LMA en Rec1 (mediana 69 años)

5% muertes tox.

RC y RCi 28%SG 5.4 meses

24% ↑ bilirrubina

Neutropenia 42 días

InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina en jóvenes

Tratamiento Pacientes Resultados

Kell et al. QT + GO a diferentes dosis

64 LMA en primera línea (17-59 años)

RC y RCi 84% y 91% con FLAGIda ó DR+AraC

29% toxicidad hepática

Sievers et al. GO diferentes dosis

40 LMA refractaria o recaída (mediana 54

años)

RC 5/40 20% toxicidad hepática

Areci et al. GO 6-9mg/m2/día, 2 dosis

29 LMA muestra heterogénea (mediana

58 años)

RC 28%7% ↑ bilirrubina

21% ↑ enzimas

Larson et al.

total

GO 9mg/m2/día cada 14 días

(80% recibió más de 2 dosis)

270 LMA primera recaída (mediana 61 años, entre 20-87)

RC+RCi 28%, SG 12.2 meses (<60 años igual)

29% ↑ bilirrubina

Inmunoterapia

Gemtuzumab ozogamicina II

• 9 LMA de novo y en recaída. GO 6mg/m2 (días

1, 4 y 8) + AraC días 1-7: RC 55% (Piccaluga et al.)

• 60 LMA. GO + fludarabina + CsA: RC 48%

• GO + AraC en mayores LMA recaída/refractarios

n=14 ORR (RC,RCp,RP): 28% (Thyss et al.)

• GO + Fludarabina + Melfalan como

acondicionamiento TPH (Giralt et al.)

- Fase I/II. n=52. MRT 15%. SG 11 meses

- Toxicidad III/IV: 50% a 4 mg, 18% 2mg

InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina III

• Efectos secundarios más importantes:

- Reacciones infusionales III-IV en 30%

(primera infusión)

- Toxicidad hepática. EVOH 1%

- ↑ EVOH en TPH realizado en menos de 3

meses desde el uso de GO (Zahrieh et al.)

- Neutropenia y trombopenia profundas (25-

42 días). RCp ¿valor pronóstico?

- Hemorragias grado III/IV en 3.5-12%

CandidatoQT intensiva

Sí NoGRUPO D

≤ 65 años > 65 añosGRUPO C

Criteriodel centro

IDA+ARA-C(3 + 7)

RCGRUPO A

No RCGRUPO B

Grupo A1 GruposA2, A3 y A4

FLAG-IDAGO

IDA+ARA-C(2 + 5)

ARA-CGO

RC No RC

ARA-CGO

Criteriodel centroRC

ARA-C AD

ARA-C AD

RecolecciónPSP

ARA-C AD

IDA+ARA-CGO

RecolecciónPSP

ARA-C AD RecolecciónPSP

ATSP BEA1 TPH2 TPH3

No RC

Criteriodel centro

Gemtuzumab ozogamicina

en PETHEMA 2007

ARA-C 100 + GO2 ciclos

No Hermano HLA-idénticoIDA+ Ara-C + GO

ARA-C 100 + GO2 ciclos

ARA-C 100 + GO2 ciclos

No Donante IDA+ Ara-C + GO

IND

UC

CIÓ

N:

CA

ND

IDA

TO

A Q

UIM

IOT

ER

AP

IA I

NT

EN

SIV

A

< 65 añosIDA + Ara-C

(‘3 + 7’)

≥ 65 añosIDA + Ara-C

(‘2 + 5’)

TE

RA

PIA

PO

ST

-IN

DU

CC

IÓN

CBFEMR < 0,1%CRI/NPM+/FLT3–

EMR < 0,1%CRI/NPM1–/FLT3–

EMR ≥ 0,1%CRI/FLT3+CARt(8;21)/c-kit+

Ara-C AD2 ciclos

ATSPBEA

Hermano HLA-idénticoIDA+ Ara-C + GO

Alo-TPH

Ara-C AD ATSPBEA

Donante IDA+ Ara-C + GO

Alo-TPH

Ara-C ADATSPBEA

Si > 65 años

Si > 65 años(valorar mini-alo)

Si > 65 años(valorar mini-alo)

Inmunoterapia

Lintuzumab (SNG-33)

• Humanized anti-CD33.

• Puede conseguir RC como agente único

• Toxicidad principal: reacción infusional en la

primera dosis

Tratamiento Pacientes Resultados

Raza et al.

F I/II

Lintuzumab 31 (LMA, SMD y SMPC)

RC 5/18 LMA

Scheinberg et al. F III

MEC vs. Lintuzumab 12

mg + MEC

191 LMA refractaria o recaída

CR+CRp: 28% vs. 36% p=ns

No mucha toxicidad

InmunoterapiaIL-2

• Uso como mantenimiento post RC/consolidación

• Resultados contradictorios

• Toxicidad: mielosupresión G IV (2/3 de estudios)

Tratamiento Pacientes Resultados

Kolitz et al.

F III

aleatorio

IL-2 vs nadamantenimiento

214 < 60 aRC1 postQT

SLR 45% vs 56% ↓ PMN/PQ (IV)

17%/11%

CALGB 9720

aleatorio

IL-2 vs nadaMantenimiento

Rama PSC-833 o ADE

669 LMA > 60 aPost-consolida.157 acabaron random

SLE y SG no significativa

respecto control

Hellstrand et al.

FIII aleatorio

IL-2+HCD vs nada mantenimiento

320 LMA post RC1 (57 años)

p<0.01 SLE

Inmunoterapia

Vacunas frente LMA

• Papel antileucémico de linfocitos T en TPH

• Resultados escasos, posible papel en control de

la EMR

Tratamiento Pacientes Resultados

Nakajima et al.

Vacuna intradérmica WT1-

DCs.

12 LMA en RC 12/12 RC mantenida mientras se seguía el

tratamiento

Berneman et al.

F I/II

Vacuna intradérmica WT1-

DCs

7 LMA en RC Vacuna desarrollada en 7/7

↓ expresión de WT1 (EMR) en 3/5

Inhibidores del Proteosoma (Bortezomib)

• Se ha observado ↑ factor nuclear κB en LMA con

efecto antiapoptótico y quimiorresistencia

• Descrita ↑ actividad de proteosomas en LMA

• Inhibidor de proteosoma actúa contra ambos

Tratamiento Pacientes Resultados

Cortes et al.

F I

Bortezomib 15 LMA no tratadas y en recaída

4 pacientes ↓ número de blastos

Atter et al. F I Bortezomib + Ida + AraC

31 LMA no tratados y en recaída,

Mediana 62 años

RC 61%RCi 10%

Otros

• Tomozolomide: agente alquilante utilizado en

otras neoplasias glioblastoma (in vitro)

• CHR 2797: inhibidor de las aminopeptidasas

celulares (estudios in vitro)

• ATRA: AMLSG trial HD98B: ATRA +

QTintensiva vs QTintensiva en pacientes

adultos (mediana: 67a) LMA

FLT3-ITDneg/NMP1+. AMLSG 07-04, estudio

randomizado para adultos jovenes LMA

Otros

• MGCD0103 es un inhibidor selectivo de la

histona deacetilasa, consigue un 30% de

respuestas, incluido RC, RCi y RP, en

combinación con 5-Aza

• Inmunoterapia:

- Células NK criopreservadas (eficacia clínica

por establecer)

- MMRI-23

Conclusiones

• La mayoria de estudios son F I/II, efecto

antileucémico aún por determinar

• Algunos F III realizándose en la actualidad

• Fármacos “Target therapy” asociados a

quimioterapia

• GO como fármaco más prometedor, pendientes

de los resultados en los diferentes protocolos y

grupos cooperativos