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INMUNOTERAPIA DEL SIGLO XXI
X JORNADA DE PEDIATRÍA HOSPITAL VIRGEN DEL CAMINO
(V CURSO DE ALERGIA INFANTIL)Sanlucar de Barrameda (Cádiz) 2-3 Octubre 2009
EFICACIA DE LA INMUNOTERAPIA
• Indicación correcta:
– Alergia respiratoria (Rinitis y Asma)– Alergia a venenos de algunos himenópteros
– Alergia a alimentos (sublingual)
– Dermatitis atópica
• Alérgeno = causa. Diagnóstico etiológico exacto
• Extractos de calidad. Estandarización
• Dosis apropiada. Dosis óptima
LIMITACIONES DE LA IT ACTUAL
� Eficacia parcial
� No válida en pacientes poli-prick (MonoT vsMultiT).
� Algunos productos no son eficaces
� Efectos adversos y logística
¿QUÉ NECESITAMOS CONSIDERAR PARA MEJORAR LA EFICACIA?
• Selección del paciente:
� Afinando el diagnóstico
• Producción de extractos:
� Optimizando la calidad
� Conociendo la dosis eficaz y segura
• Pensar en eficacia y eficiencia
� Caminos más rápidos
� Caminos más seguros
Rinitis Rinitis/Pólenes Rinitis/AcarosAsma Asma/Pólenes Asma/Acaros
2771
578 (41%)
1396
1115 (40%)
ALERGOLOGICA 2005
Nº PACIE
NTES
1437 (51,8%)
612 (43,8%)
DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO
2
EFICACIA DE LA INMUNOTERAPIA
• Alérgeno = causa. Diagnóstico etiológico exacto
� Prevalence of sensitization to major and minor allergens in pollen allergic patients
� Prevalence and risk-factors of sensitization to pan-allergens
Assessment of sensitization profile in pollinic patients by means of molecular diagnosis
OBJECTIVESOBJECTIVES
METHODOLOGYMETHODOLOGY
CRITERIA FOR INCLUSION
Patients with clinical history of pollinosis
Symptoms in 2 previous years
No previous AIT
5 years living in the same gaeographical area
Hipótesis: La determinación de IgE frente a alérgenos purificados mejora el diagnósticoetiológico en pacientes alérgicos a pólen y
modifica decisiones de indicación y/ocomposición de inmunoterapia
PARTICIPANTESPARTICIPANTES50 MUESTRAS/PROVINCIA
PARTICIPANTESPARTICIPANTES50 MUESTRAS/PROVINCIA
Fase I estudio EXPO (finalizada)
Fase II estudio EXPO (a iniciar)
Fase estudio EXPO (en marcha)
Estudiadas en Red FIS Vegetalia
FASE I 891Pac./34 GC
Prevalencia en areas con olivocomo polen dominante
FASE II 1329 Pac./60 GC
Prevalencia de sensibilización a pólen
Prevalencia de pan-allergenos
� MÉTODOS I: DIAGNÓSTICO TRADICIONAL
- ANAMNESIS- PRICK- IgE específica frente a extractos completos (CAP)
Polcalcina
Profilina
Melocotón
Platanus
Parietaria
Plantago
Artemisia
Salsola
Betula
Cupressus
Gramineae
Olea
� MÉTODOS II: PANEL DE ALÉRGENOS “IN VITRO”- ADVIA-CENTAUR, BAYER **- MICROARRAY-ISAC, PHADIA **
Panalérgenos
Alérgenos Minoritarios
Alérgenos Mayoritarios
LTP (Pru p 3)Polcalcina (Phl p 7)Polcalcina (Che a 3)Profilina (Phl p 12)Profilina (Mal d 4)
Ole e 9
Bet v 1Par j 1Pla l 1Art v 1
Cup a 1Cup s 1Sal k 1Ole e 1Phl p 5Phl p 1
****ALÉRGENOS
ADVIA-CENTUR, Bayer
Microarray-ISAC, Phadia
3
� RESULTADOS I
•En 26 pacientes (60%) el diagnóstico coincidió por los tres
métodos.
ADVIA-CENTUR, Bayer
PRICK
Microarray-ISAC, Phadia
•En 8 pacientes (18,6%) el diagnóstico tradicional fue modificado en = sentido por ambas técnicas.
1 G+O = O4 G = G+O2 Ps = G1 Ps = G+Cu
� RESULTADOS II
PRICK
ADVIA-CENTAUR, Bayer
Microarray-ISAC, Phadia
� CONCLUSIONES
� El diagnóstico molecular ayuda en el diagnóstico de polinosis: en el 40% de nuestros casos aporta datos para un diagnóstico más específico
� Ambos métodos discrepan en un 21% de los casos
SalsolaPlantago
Cupressus
ADVIA-CENTUR, BayerMicroarray-ISAC, Phadia
¿QUÉ NECESITAMOS CONSIDERAR PARA MEJORAR LA EFICACIA?
• Selección del paciente:
� Afinando el diagnóstico
• Producción de extractos:
� Optimizando la calidad
� Conociendo la dosis eficaz y segura
• Pensar en eficacia y eficiencia
� Caminos más rápidos
� Caminos más seguros
EFECTO DOSIS
• Dosis terapéutica de alérgeno relevante
– Bajas dosis = no efecto
– Altas dosis = alto riesgo de RAM
CENSO DE DOSIS ÓPTIMA:La Dosis Optima debería ser la dosis de mantenimiento.
La cuantificación de alergenos mayoritarios debe definir la dosis de la inmunoterapia efectiva.
4
26,4
4,8
0
25
50
75
100
Vial 1 Vial 2 Vial 3 Vial 4
% Eficacia
0
10
20
30
% R. Adversas
Eficacia Seguridad
3.2 mcg Der p1 16 mcg Der p1
Allergy 1997; 52: 168-78
DOSIS ÓPTIMA
J Allergy Clin Immunol; Diciembre 2004;114:1339-44
J Allergy Clin Immunol; January 2003;111:155:61
J Allergy Clin Immunol; Diciembre 2004: 114:1339
Journal Allergy Clin Immunol; December 2006;118:1249-56
¿QUÉ NECESITAMOS CONSIDERAR PARA MEJORAR LA EFICACIA?
• Selección del paciente:
� Afinando el diagnóstico
• Producción de extractos:
� Optimizando la calidad
� Conociendo la dosis eficaz y segura
• Pensar en eficacia y eficiencia
� Caminos más rápidos
� Caminos más seguros
5
J Allergy Clin Immunol. 2005 Jul;116(1):109-18.
Ensayo clínico fase IVProspectivoEnmascaramiento doble ciego de pauta agrupada o convencionalAsignación aleatoria por bloquesN= 293 pac con R y/o AB
Visitas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
10,1 UB0,20,40,60,8
21 UB
0,1 0,6 0,2 0,80,4
310 UB
0,1 0,2 0,3 0,80,2 0,3 0,4
Agr
upad
aC
onve
ncio
nal
Activo
Placebo
10,1 UB
0,1 0,2 0,4 0,8
21 UB
0,1 0,2 0,4 0,8
310 UB
0,1 0,2 0,4 0,6 0,8
PAUTA DE TRATAMIENTO
0
0,5
1
1,5
2
2,5
T0 T1 (6 sem) T1* (12 sem) TF
Cluster Conv.
SCORE SÍNTOMAS EN ASMA
p<0.001
32%
60%
52%70%S
core (media)
Tabar et al. JACI 2005;116: 1109-18
p<0.05
DCP
EFICACIA A CORTO PLAZO
0
1
2
3
4
5
6
7
T0 T1 (6 sem) T1* (12 sem) TF
Cluster Conv.
SCORE SÍNTOMAS Y MEDICACIÓN EN RINITIS
Diferencias desde T0 (Wilcoxon, p<0.001)
35% 42%
43%59%
Score (media)
Tabar et al. JACI 2005;116: 1109-18
DCP
EFICACIA A CORTO PLAZO
1
10
0
SEMANAS
ITC
AgrupadaConvencional
P0 P1 P2 P3 PF
6 12 18 52
*
* * *
*
**“
Diferencia evolutiva agrupada-convencional, p<0,05
PLA - EVOLUCIÓN
PARÁMETROS “IN VIVO”
0,1
1
10
S2 S4 S6 S8 S10 S12 S14 S16 S52
Diferencia de cada tiempo con T0
AgrupadaConvencional
**
*
* **
* p<0,05
**
*
**
“ Diferencia evolutiva agrupada-convencional, p<0,05
“
“
Evolución de IgG4 frente a D. pteronyssinus
PARÁMETROS “IN VITRO”
6
Linda CoxAnn Allergy Asthma Immunol, 2006;97:126-138
R.A.:0,5%
Sin R.A.: 99,5% dosis
Pauta Convencional
0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,811
0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,822
0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,6 / 0,833
R.A.:0,3%
Sin R.A.: 99,7% dosis
R.A.:0,3%
Sin R.A.: 99,7% dosis
Pauta Cluster
0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,622
0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,633
R.A.:0,6%
Sin R.A.: 99,4% dosis
Pauta Plus
0,2 / 0,4 / 0,822
0,1 / 0,2 / 0,4 / 0,833
% DE EA SISTÉMICOS SEGÚN PAUTA
PAUTA CLUSTER EFICACIA: EL SIGNIFICADO DE LA “EVIDENCIA”
� La eficacia debería ser documentada a través de un desarrollo clínico apropiado, acorde a la Medicina Basada en Pruebas (MBE):
� Estudios clínicos con suficiente número de pacientes
� Un diseño y metodología adecuado
�Unos resultados consistentes
� Y en línea y concordancia con las guías de la Agencia Europea del Medicamento(EMEA):
�Eficacia en los síntomas durante el primer año, tanto en adultos como en niños
�Efecto a largo plazo: después de 3 años de tratamiento
�Efecto prolongado, después de la interrupción del tratamiento
� Seguridad: perfil de EA conocido
-
INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL EN COMPRIMIDOS
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
GTGTGTGT----01010101Seguridad en RC +/- Asma
GTGTGTGT----02020202Dosis respuesta enRC +/- Asma
GTGTGTGT----03030303Seguridad en RC +/- Asma
GTGTGTGT----04040404Seguridad en RC + Asma
GTGTGTGT----07070707Seguridad / Eficaciaen RC + Asma
GTGTGTGT----08080808Seguimiento de la eficaciaa largo plazo
GTGTGTGT----08080808Eficacia/seguridad en RC +/- Asma
DESARROLLO CLÍNICO DEL COMPRIMIDO DE ALK-ABELLÓ
Liofilizado oral de rápida disolución- Administración diaria sublingual- Principio activo: Phleum pratense 75,000 SQ-T
(aprox 15 µg Phl p5)
Malling HJ et al. JIACI 2006, Vol 16 pp 162-168;
Kleine-Tebbe J et al. Allergy 2006, Vol 61 pp 181-184
Durham S et al. JACI 2006, Vol 117 pp 802-809;
Calderon M et al. JIACI 2006, Vol 16 (6) pp 338-344;
Dahl R et al. Allergy 2006, Vol 61 pp 185-190;
Dahl R et al. JACI 2006, Vol 118 pp 434-440
7
Nuevos datos:
Eficacia a los dos años y tres años: TRATAMIENTO PEREMNER Dahl et al JACI 2008, 121:512-8
NIÑOS : Datos similares a adultosA Bufe et al, JACI 2009, 123:167-73
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
VO52.06DBPC confirmatory trial over 1 season Efficacy and safety 300IR vs placebo
VO56.07ADBPC Pharmacodynamic Study Onset of Action & Biological markers
VO33.04DK DBPC – Safety and Tolerability of rising doses and high dose regimens
VO53.06*
DBPC confirmatory trial on efficacy and safety
Completed
On going
* VO53.06 includes Canadian patients
DBPC dose ranging study over 1 pollen season Efficacy and safety of 100IR, 300IR, 500IR vs placeboVO34.04
VO60.08DBPC confirmatory trial
Direct administration 300IR from D1 - 2M preseasonal ttt
Planned
VO61.08USADBPC confirmatory trial over 1 season Efficacy and safety 300IR vs placebo
DBPC confirmatory trial over 1 season Efficacy and safety 300IR vs placebo
VO62.08USA
DESARROLLO CLÍNICO CON POLEN 5 GRAMÍNEAS DE STALLERGENES
Extracto de 5 gramíneas de la familia Poaceae.
300 IR corresponde a ≈ 25 µg de alérgenos grupo 5.
Grama de olor (Anthoxanthum odoratum L.)Poa común (Poa pratensis L.)Ballico (Lolium perenne L.)Fleo de los prados (Phleum pratense L.)Dáctilo (Dactylis glomerata L.)
� Eficacia y seguridad de 3 dosis de ITSL administradaen forma de comprimidos.
� Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
� 10 países, 45 centros.
� Pacientes con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas.
•Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:1338-45•Malling H-J et al..Clin Exp Allergy 2008; 39:387-93•Horak F.et al. Clin Exp Allergy 2009; 39:394-400
•Didier A et al. Allergy 2009; 64:166-71
�Estudio VO34 – Dosis óptima, eficacia, y seguridad de dosisdiarias de inmunoterapia sublingual con comprimidos de 5 gramíneas para la rinitis estacional. Estudio fundamental.
0
5
10
15
20
25
30
Prurito ótico Edema bucal Prurito oral Edema lengua Irr itación faríngea
Pac
ient
es%
Placebo n=156
100 IR n=157
300 IR n=155
500 IR n=160
� Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
� Eficacia y seguridad de la inmunoterapia sublingual administrada en forma de comprimidos a una dosis de 300 IR.
� Niños (5-17 años) con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas.
� Criterio principal: Rhinoconjunctivitis Total Symptoms Score (RTSS).
� 5 países: Alemania, Dinamarca, España, Francia, Polonia.
J Allergy Clin Immunol 2009; 123:160-66
�ESTUDIO VO52 – ESTUDIO PEDIÁTRICO
Inclusión
N = 278 niñosAleatorización
Final de la estaciónpolínica
Final delestudio
Placebo
300 IRInicio: 100 – 200 – 300
4 semanas
2 semanas
4 meses
Inicio estimadode la estación
polínica
Final estimado de la estación
polínica
Periodo de tratamiento
Estaciónpolínica de
las gramíneas
Screening Seguimiento
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Edema bucal Prurito oral Irritación de garganta
% de patients
Placebo (n=139)
300 IR (n=139)
8
� La Inmunoterapia sublingual en comprimidos para la rinitis alérgica porgramíneas:
� Es eficaz y segura, tanto en adultos como en niños y adolescentes¿ todo lo que esperábamos?
� Aporta una importante robustez a la evidencia científica y contribuye a validar la Inmunoterapia en general.
� Guiará, en gran medida, el futuro de la Inmunoterapia
CONCLUSIONES GENERALES
� Siguientes pasos…., demostrar su eficacia en:
� Efecto a largo plazo: después de 3 años de tratamiento( 1er año)
� Efecto prolongado, después de la interrupción del tratamiento( 1er año)
INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL EN COMPRIMIDOS CLINICAL DOCUMENTATION OF GRASS POLLEN IMMUNOTHERAPY
Medline- Embase – Cochrane library – until Jan 2009
SIT modalitiesSCIT
natural extract
Allergoids
ITSL drops
ITSL tablets
Number of studies Adults
Children70
30
115
32
Total number of patients in the studies
443 168 906 1605
Randomized DBPC “large” studies (at least 100 subjects in each arm)
1/7 0/3 0/16 5/5
Number of significant studies(p<0.05)
5/7 2/3 5/16 5/5
� Evitación del alérgeno
� Inmunoterapia con alimentos
INMUNOTERAPIA CON ALIMENTOS
� Inmunoterapia con pólenes y su efecto en alimentos� Efecto en otros alimentos y pólenes relacionados� Técnicas de diagnóstico molecular (alérgenos recombinantes)
Sublingual immunotherapy for hazelnut food allergy: A randomized, double-blind, placebo-controlled study with a standardized hazelnut extract.
Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006;116(5):1073-1079
E Enrique, F. Pineda, T. Malek, ;r. Bartra, M. Basagm1a, R. Tella, J. Castelló, R. Alonso, l. de Mateo, T. Cerdá-Trias
INMUNOTERAPIA CON ALIMENTOS
� Bicéntrico: Sº Alergología HVC-FHA
� 49 pacientes entre los 2 centros
� Eficacia clínica mediante PODCCP
Randomized double-blind, placebo-controlled trial of sublingual immunotherapy with a Pru p 3 quantified peach extractFernández-Rivas M, Garrido-Fernández S, Nadal JA, Alonso Díaz de DuranaMD, García BE, González-Mancebo E, Martín S, Barber D, Rico P, Tabar AI.Allergy 2009 Jun; 64(6):876-83
INMUNOTERAPIA CON ALIMENTOS
Pru p 3
Melocotón(Prunus persica)
EFICACIA versus FÁRMACOS
•Sabina Rak, JACI 2001,108
9
OPINIÓN: ¿QUÉ NECESITAMOS CONSIDERAR PARA MEJORAR LA EFICACIA?
• Selección del paciente:
� Afinando el diagnóstico
� Producción de extractos:
� Optimizando la calidad
� Conociendo la dosis eficaz y segura
• Pensar en eficacia y eficiencia
� Caminos más rápidos
� Caminos más seguros
+ Y/O
�DIAGNÓSTICO POR COMPONENTES etc
DESARROLLO FARMACOLÓGICO
CLUSTERDOSIS DE INICIO=MANTENIMIENTO
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