insulina e hipoglicemiantes orales
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Insulina e hipoglicemiantes orales
Esquema
• Introducción
• Insulina y análogos de insulina
• Hipoglicemiantes orales
Homeostasis de glucosa• Control altamente regulado• Integración multiorgánica
– Tejidos ppales
• Cel beta: regulación de acuerdo a st• Insulina
– CHO– Lípidos– Proteínas
Homeostasis de glucosa según estado absortivo
Insulina: biosíntesis
Secreción de insulina por célula beta
Efectos de insulina
• Anabólicos
• Inhibe catabolismo
• Nivel celular: transporte iones y sustratos, regulación de enzimas, transcripción de genes
Receptor de insulina
Degradación de insulina
• Hígado. 60%
• Riñón: 35-40%
• VM insulina endógena: 5 min
Insulina y análogos de insulina
Insulina - Farmacología
• Inicio fuente animal: porcina y bovina• ADN recombinante
• Dosis: por convención en UI• Comercialmente: U-100 (3.6 mg/ml)
• VM: 40 min
+ =
Tx insulina
• Meta es replicar patrón fisiológico: niveles basales al dormir y en ayuno y niveles prandiales
Diferencias con secreción fisiológica
Insulinas – Diferencias farmacológicasPerfil farmacocinético
ABSORCIÓNABSORCIÓN
Modificación en perfil
farmacocinético
Modificación en perfil
farmacocinético
Propiedades de las diferentes insulinas
*Variabilidad inter-intraindividual
Perfil farmacocinético insulina: absorciónInsulina Insulina
Insulina
Insulina Insulina
InsulinaIns Regular
Ins NPH Protamina Zinc+Buffer fosfato
Insulinas de acción ultra-rápidaLispro: primera insulina monomérica análoga
Hexámeros que se disocian al inyectarse. AspartGlusulina• 5-15 min - 1 hora pico• Eficientes en control posprandial• Permiten mejor pico prandial y mas cómodas• No mas de 4-5 hrs axn• Menor variabilidad de absorción• Bombas S.C.
Insulina acción corta/rápidaRegular• Solución clara. pH neutro• 0.4% Zn• Inicio 30 min • Pico 2-3 horas. • Duración 5-8horas.• 30-45 min A.C.• Variabilidad en absorción según dosis
Insulina Acción intermediaNPH (Neutral Protamine Hagedorn)
• Protamina(+) y zinc + insulina. Buffer: Fosfato• Turbia• Enz tisulares degradan protamina. • Inicio 2-4 hrs. • Pico 4-10 hrs• Duración 10-16hrs. • Mucha variabilidad de absorción• QD BID
Insulinas Acción prolongada
Glargina• Solución clara• Sin pico• Precipitan a pH neutro. • Inicio 2-4 hrs. • Duración 20-24 hrs. • No mezclar• Mayor afinidad por
IGF-1
Detemir• Mas reciente. • Unión a prot
• Degludec• QD o Trisemanal
Formas de administración
Consideraciones para la administración de insulina
Tipo Sitio Flujo S.C. Actividad muscular local Concentración y dosis Profundidad inyección
Sitios de inyección de insulinaSitios de inyección de insulina
Al almacenar Refrigerar Evitar luz sol > 1 m puede perder potencia
Regímenes de insulina
Acción prolongada
•Requerimientos basales• Ayuno
Accióncorta
•Requerimientos posprandiales
Dosis promedio de inicio: 0.4-0.7 U/kg
Aprox 1/2 dosis: acción prolongada
Regímenes de insulina• Convencional
– Premezcladas– Con HO
• Intensivo – Dosis múltiples
• Conteo CHO
• Dosis extras según necesidad
• Terapia convencional con dosis de acción prolongada
Regímenes de insulina
• Terapia convencional con dosis de acción rápida y prolongada
Regímenes de insulina
Eventos adversos
• Hipoglicemia
• Aumento de peso
• Hipersensibilidad
• Atrofia-hipertrofia tej subcutáneo
Indicaciones• DM1
• DM2
• DM 2aria
• Cetoacidosis – Estado hiperosmolar
• Diabéticos agudamente enfermos
• Hospitalizados - Perioperatorio
Hipoglicemiantes orales - Antidiabéticos
Hipoglicemiantes oralesClases terapeúticas• Secretagogos
– Sulfonilureas– Meglitinides
• Biguanidas• Inhibidores de la α-glucosidasa• Tiazolidinedionas• Incretinas
– Inhibidores de DPP-IV– Análogos GLP-1
• Derivados de amilina
Sulfonilureas
1era generación 2da generación
Tolbutamida Glibenclamida (gliburide)
Clorpropamida Glimepirida
Glipizida
Gliclazida
• 1eros hipoglicemiantes orales
SulfonilureasMecanismo de acción
Otros efectosExtrapancreáticos
•Disminución aclaramiento hepático insulina•Disminución glucagon
•Gliclazida: efecto antiagregante•Gliburide: + excreción H20 libre•Clorpropamida: + ADH
SulfonilureasFarmacocinética
SulfonilureasEfectos adversos
• Hipoglicemia– Pacientes susceptibles– Efecto prolongado
• Peso• GI• Rash• Alt hematológicas
• *Hiponatremia
SulfonilureasConsideraciones clínicas
• Predilección para uso en no obesos• Dosis de inicio• Fallo 2ario• Interacciones• Evidencia reducción de complicaciones• Selectividad?
Meglitinides
Características farmacológicas• Estructuralmente distintos SU• Mecanismo de acción: igual• Asociación – Disociación breve• Extenso metabolismo hepático (CYP3A4-2C9)
Nateglinida Repaglinida
MeglitinidesConsideraciones clínicas
• Eficacia moderada• 30 min antes comidas (pico 1 hr)• VM corta• vs SU
– Precio– Hipoglicemia (N) - Peso– Alergia
• Hiperglicemias posprandiales• Tx combinado• Dosis
– N: 60-120 mg AC -R: 0,25-4 mg AC
• E adversos: Hipoglicemia
• Fall 2ario• Precauciones
BiguanidasMetformina• Mec acción poco comprendido• + AMPK
o Captación gluc perif
o Inhibe gluconeogénesis
o Inhibe lipogénesis
o Metabolismo no-oxidativo
o Absorción intestinal glucosa ?
o (+) glucógenoo (-) prod hepática gluco (+) sensibilidad insulina
MetforminaFarmacología
• Absorción buena, lenta
• No se une a proteínas
• No metabolizado
• VM 2-3 hrs
• Eliminado en orina sin cambios
MetforminaFarmacología
Efectos metabólicos:
• glicemia (25-30%)– HbA1c 1-2%
• VLDL (10-20%)• LDL (5-10%)• HDL (5%)• actividad de t-PA y PAI-1
MetforminaEventos adversos
• Favorable en peso
• GI 10-25%*
• B12
• Ácidosis láctica: rara– Condiciones de riesgo
MetforminaContraindicaciones
MetforminaConsideraciones clínicas
• Tx elección
• Múltiples combinaciones
• Euglicemiante
• Dosis recomendada: 500-1 gr/día (2550 gr)
• Titular al inicio
• Otros usos clínicos propuestos
Inhibidores de α-glucosidasaAcarbosa, miglitol, voglibosa• Mec acción: inhibición de disacaridasas intest
• Retardo absorción glucosa• + GLP-1
Inhibidores de α-glucosidasa• Acarbosa mínimamente absorbida• Eliminación renal
• Hiperglicemia posprandial• En tx combinado• Eficacia modesta*• Con comidas
• Sxs GI• No hipoglicemia**
Tiazolidinedionas(Glitazonas)
Troglitazona: retirada del mercadoPioglitazona – Rosiglitazona
• Mec de acción: ligandos del PPAR-γ• Efectos metabólicos varios
• PPAR-γ: expresión alta tej adiposo
TiazolidinedionasEfectos
Sensibilidad a insulina
TiazolidinedionasEfectos lipídicos
TiazolidinedionasCaracterísticas farmacológicas
• Buena absorción• Metabolismo: hepático (2C8, 3A4, 2C9)• Pueden darse en IR • Eficacia 0.8-1.5% HbA1c
Efectos adversos• Aumento de peso• Edemas• Anemia dilucional• Hepatotoxicidad• CI: I Hepática, embarazo, FC descompensada
TiazolidinedionasConsideraciones clínicas• Dosificación
• Inicio gradual– Valoración respuesta
• Monotx o tx combinado• Otras indicaciones• Consideraciones clínicas relevantes:
– Efectos CV, – Cáncer– Fxs
Incretinas
- St insulinotrópico oral de glucosa
- Hormonas GI- GLP-1 y GIP- Cels L y K
Análogos GLP-1• Exenatide y Liraglutide
Mec acción: activación de receptores GLP-1
Efecto insulinotrópico es glucosa-dependiente
Análogos GLP-1
Exenatide• Exendin sintético• VM 60 min• 6 hrs duración• Eliminación renal• S.C., AC• BID• Dosis semanal
Liraglutide• Muy similar a GLP-1• Unido albúmina• VM 10-14 hr• Eliminación por degradacón
metabólica• S.C.• Una vez al día
Efectos adversos: GI (náusea y vómito)Pérdida de peso
Inhibidores de DPP-IVDPP-IV: serín proteasa
• Sitagliptina• Vildagliptina• Saxagliptina• Alogliptina• Linagliptina
Aumentan forma activade GLP-1 de 20% a casi 100%
Inhibidores de DPP-IV• Eliminados por riñón• Metabolismo mínimo
– Saxa
• Eficacia moderada• Tx combinado• Efecto neutro peso
Pramlintide• Amilina• Análogo sintético• Mec acción: + R amilina SNC
– Disminución secreción glucagón– Saciedad– Vaciam gástrico
• S.C.• Metab y eliminación es renal• E Adv: Náusea-hipoglicemia con insulina• DM1 – DM2
Resinas de intercambio
• Colesevelam
Inhibidores SGLT-2• En desarrollo• Fase III• 2012: en espera de decisión FDA
Guías generales de tx ADA 2009
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