Hipertensión Pulmonar asociada a Cardiopatías Congénitas Congreso de la AAMR Mar del Plata, Argentina Octubre del 2014 Julio Sandoval Instituto Nacional

Hipertensión Pulmonar asociada a Cardiopatías Congénitas

Congreso de la AAMR

Mar del Plata, ArgentinaOctubre del 2014

Julio SandovalInstituto Nacional de Cardiología

Ignacio ChávezMexico

1. Hipertensión arterial pulmonar1.1 HAP idiopática1.2 HAP hereditaria

1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 Desconocido

1.3 Inducida por drogas o toxinas1.4 Asociada con:

1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo1.4.2 Infección por VIH1.4.3 Hipertensión portal1.4.4 Cardiopatías congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis

1’ Enfermedad veno-oclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1’’ HP persistente del recién nacido (HPPRN)

2. HP por cardiopatías izquierdas2.1 Disfunción sistólica del VI2.2 Disfunción diastólica del VI2.3 Enfermedad valvular2.4 Obstrucción congénita/adquirida del tracto de entrada o salida del VI

3. HP por neumopatías y/o hipoxia 3.1 EPOC 3.2 Enfermedad pulmonar intersticial 3.3 Otras neumopatías con patrón mixto obstructivo y

restrictivo 3.4 Alteraciones respiratorias del sueño 3.5 Hipoventilación 3.6 Exposición crónica a la altitud 3.7 Neumopatías del desarrollo

4. HP por tromboembolia crónica

5. HP con mecanismos multifactoriales no claros 5.1 Trastornos hematológicos:: anemia hemolítica crónica,

trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis

pulmonar, linfangioleiomiomatosis 5.3 Trastornos metabólicos: enf. por almacenamiento de

glicógeno, enf. de Gaucher, trastornos tiroideos 5.4 Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante,

insuficiencia renal crónica, HP segmentaria

5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013

Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

Clasificación Hipertensión Pulmonar

Sub-Clasificación

5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013

Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

Que tan frecuente ?

HAP es común en los registros de adultos con CC• 5970 adultos CC;

prevalencia de HAP = 4.2%

• 1824 con defectos septales: prevalencia 6.1%

• 58% con Eisenmenger • CIV la condición mas

frecuente (42%)

Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007: 120: 198-204

HAP – CC es frecuente en los registros de HAP

17 hospitales universitarios.

674 pts (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) Idiopática: 39.2%;

ETC: 15.3%

CC: 11.3%

Porto-pulmonar: 10.4%; Anorexígenos: 9.5%; VIH: 6.2%; Familiar: 3.9% Humbert M, et al. PAH in France.

Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30.

Pulmonary Hypertension RegistryNational Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011)n = 1243

IPAH28%

Left Heart Disease22%CHD (Eisen-

menger)14%

CHD - Corrected~5%

CTEPH15%

Lung Disease12%

Collagen4% Etiology

CORTOCIRCUITOS DE IZQUIERDA-A-DERECHA

HAP en las CC

Hipertensión arterial pulmonarComplica la CC del adulto

ASD

VSD

ToF

CoAAoS

PS

TGA

Marfan

BAVPA

EbsteinAVSD

cc-TGAPDA

Other

ACHD (n = 6933)

PAH

Modificado de Verheugt CL, et al. Mortality in adult congenital heart disease

CONCOR. Eur Heart J 2010; 31: 1220

Prevalence of PHby type of lesion

Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart diseaseD´Alto M and Mahadevan VS. Eur Resp Rev 2012; 21: 328-337

Frequency of PVD in Patients with Uncorrected CHD – Granton JT, Rabinovitch M, 2002

Lesion Frequency of lesion at birth

(%)

% Patients with PVOD

VSD 23.4 - 34.4 15

PDA 2.4 - 4.5 15

ASD 8.6 - 10.5 20 (> 3d)

TGA-intact V septum 5.7 - 5.1 8

TGA- / VSD or PDA 5.7 - 5.1 75

A-V septal defect 9.8 - 4.4 90

Truncus arteriosus < 1 100

Blalock-Taussig 7.1 - 3.7 < 10

Shunt Watterson / Pott’s

7.1 - 3.7 30

HAP – CCFisiopatología Resulta de la existencia de un flujo

pulmonar excesivo en etapas iniciales de la vida a través de una comunicación pre-existente (grande) entre la circulación sistémica-y-pulmonar

Con el tiempo, el flujo del corto-circuito se invierte (derecha-a-izquierdo), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger), el extremo del espectro de la HAP-CC

Eisenmenger

Paul Wood 1958(1897 – Victor Eisenmenger)

Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.

HAP – CCFisiopatologia

El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales

Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y aumento de la matriz extracelular en la adventicia

Similares a los observados en otras formas de HAP

Pulmonary vascular disease Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

Lesiones vasculares caracteristicas

Potencialmente Importantes

Genética? BMPRII ~ 6 % (Roberts KE. ERJ 2004) Función Endotelial: desbalance Vasoconstrictor /

Vasodilatador Alteración en relajación dependiente de

endotelio (Dinh Xuan AT. Br J Pharmacol 1990, Celermajer DS. Circulation 1993)

en la producción pulmonar de Endotelina (Yoshibayashi M. Circulation 1991; Adatia I. Br Heart J 1993)

Electrofisiología de la célula de músculo liso vascular Canales de Potasio (Limswam A. Ped Res 2001; 50:23)

Matriz Extracelular: Metaloproteinasas (Rabinovitch M, 2002)

Proceso diagnóstico

• Investigaciones necesarias dictadas por manifestaciones y recursos.

• Confirmar el diagnóstico de HAP • Caracterizar correctamente las lesiones

cardiacas subyacentes• Excluir cualquier potencial causa de elevación

de RVP e hipoxia• Evaluar la extensión de la disfunción multi-

orgánica• Establecer status funcional; considerar cierre.

Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44

Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar

Fundamento Recomendación

Medir SaO2%

Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento

Gases arteriales

PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar

Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA

Radiografía del tórax

Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y prob. respiratorios asociados

Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica

PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia

Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa

EKG Identificación de crecimientos y ritmo

Evaluación y seguimiento

ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular

Evaluación inicial y seguimiento

ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana

En pacientes con ETT no satisfactorio

Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación

Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional

Inicial y seguimiento

Prueba de esfuerzo formal (VO2)

< 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP

No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico

Cateterismo cardiaco y angiografía

Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis)

Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento

Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias

El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia

Tomografía computarizada

Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión

Requiere menos experiencia que resonancia

Espectro Clínico

Claramente Quirúrgicos

NoQuirúrgicos?

?

Sub-Clasificación

5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013

Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

Evaluación de la Circulación Pulmonar en las CC

• La evaluación hemodinámica, la angiografía y la biopsia pulmonar han contribuido al conocimiento y manejo de la EVPO en la CC

• Ninguna es perfecta. Considerar riesgo / beneficio

• Evalúan diferentes aspectos y tienen limitaciones intrínsecas. No sabemos como manejar las discrepancias

• Los clínicos han desarrollado sus propias preferencias, frecuentemente dictadas por la experiencia institucional y las facilidades.

• Nuestra limitada capacidad para una evaluación adecuada se debe, entre otros, al desconocimiento que tenemos de la fisiopatología y Patobiología de la EVPO en las CC

• La investigación enfocada en este aspecto aumentará nuestro entendimiento de estos pacientes y podrá ayudarnos a establecer el manejo óptimo y su tiempo de aplicación.

Evaluación de la Circulación Pulmonar en las CC

Circulating Endothelial CellsA New Candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension

Secondary to Congenital Heart DiseaseSmadja DM, et al. Circulation 2009;

• CD146 y CD34+CD133+

• 26 pacientes con CC– 16 con HAP reversible (2 años)– 10 con HAP irreversible 9 años)

• 5 controles• CEC mas numerosas en HAP irreversible

(57/ml) versus controles e HAP reversible (3/ml)

• 60 Niños con HAPI (30) o con HAP irreversible asociada a CC (30)

• 23 Controles con HAP reversible

• Antes y después de tratamiento con drogas específicas

• El tratamiento disminuyó significativamente el número de CEC

PLoS ONE 2013; 8 (6): e65114

Clínica de Cardiopatía CongénitaCardiólogo Clínico

Imagen

Cirugía

LaboratorioHematología

Enfermeras especialistas

Trabajadoras sociales

Preparación y difusión de material educativo

Intervencionismo

Electrofisiología

Ginecología &Obstetricia

Neumólogo, Nefrólogo, Hematólogo, Neurólogo,

Gastroenterólogo y Ortopedista

TratamientoAbordaje multidisciplinario

TratamientoEstilo de vida

Tema RecomendaciónActividad física Limitada a tolerancia; riesgo de

deshidratación en climas cálidosOcupación Muchos son capaces de tener vida

independiente y productiva en ocupaciones que involucran estrés físico mínimo. Las que requieren viajes frecuentes deben evitarse

Viajes en avión Evitar deshidrataciónExposición a altitud > 2500 m Debe evitarseProfilaxis de endocarditis Higiene oro-dental obligadaInmunización Anual contra Influenza y contra Neumococo

cada 5 años

TratamientoEmbarazo y Contracepción

El embarazo: riesgo elevado de mortalidad materna y fetal

Explicarlo claramente Contracepción: DIU-

progesterona o implante subdérmico

La píldora: riesgo de ETV Ligadura: riesgo anestesia Embarazo: ginecólogo y

anestesiólogo Seguimiento: embarazo,

parto y 2 semanas después

• En Eisenmenger el embarazo debe evitarse.

• Interrupción temprana• Monitoreo cuidadoso y

seguimiento especializado en embarazo inevitable

• Clase 1; Nivel de evidencia C

TratamientoCirugía No Cardiaca

• Conlleva un riesgo adicional importante• Evitarla en lo posible• No protocolo anestésicos específicos• Monitoreo cuidadoso en trans y postop • Anestesiólogo familiarizado con cambios

fisiológicos esperados– Saturación – Vasodilatadores inhalados– Cambios rápidos de volumen intravascular– Sangrado

TratamientoTratamiento Anticoagulante

Trombosis~20% de pacientes

Hemoptisis11 – 50% de paciente

Modo de muerte ~8%

Warfarina

Broberg C, et al. Massive pulmonary artery thrombosis with haemoptysis in adults with Eisenmenger’s syndrome: a clinical dilemma. Heart 2004;90:e63

Wood P. BMJ 1958;46:755 Niwa K, et al. J Am Coll Cardiol

999;34:223 Daliento L, et al. Eur Heart J

1998;19:1845 Cantor WJ, et al. Am J Cardiol

999;84:677Somerville J. Int J Cardiol 1998;63:1

Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x

48 Anticoagulados (Grupo AC)44 No – Anticoagulados (Grupo No-AC)

La anticoagulación de rutina es controvertida Evidencia de trombosis en arteria

pulmonar Historia de TEP o TVP Fibrilación auricular crónica o flutter Hiperviscosidad marcadaClase IIb; Nivel de evidencia CEs obligado el monitoreo adecuado del INR

FÁRMACOS ESPECÍFICOS – HAP

Tratamiento

Tratamiento específicoEisenmenger

Las 3 vías han sido empleadas Pocos estudios controlados Etiología mezclada Múltiples series abiertas – NC Diferentes dosis Diferentes metas Diferente duración

Autor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta C6M DuraciónProstanoides

Rosenzweig 1999 Epoprostenol IV Abierto, Retrospectivo 20 100 II-IV 15 ND 52 1 añoSimonneau 2002 Treprostinil SC Controlado 470 23 II-IV 44 C6M 16 12 semanasFernandes 2003 Epoprostenol IV Retrospectivo 8 100 III-IV 37 ND 299 3 mesesLammers 2007 Epoprostenol IV Abierto 39 15 III-IV 5.4 CF y SV 77 Ivy 2008 Iloprost Inh Abierto 22 46 III 11.5 CF y C6M 31 12 meses

Antagonistas de receptores de Endotelina-1

Christensen 2004 Bosentan Retrospectivo 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mesSchulze-Neick 2005 Bosentan Abierto, Prospectivo 33 100 II-IV 43 FC C6M 77 2.1 añosGatzoulis 2005 Bosentan Abierto Prospectivo 10 100 III 42 SaO2 C6M 99 3 mesesGalie 2006 Bosentan Controlado 54 100 III 37 RVP 43 16 semanasBenza 2006 Bosentan Retrospectivo 24 100 II-IV 50 ND 31 1 añoApostolopoulou 2007 Bosentan Abierto, Prospectivo 18 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2 años

D’Alto 2007 Bosentan Abierto Prospectivo 22 100 II-IV 38 FC C6M 67 1 añoDiller 2007 Bosentan Retrospectivo 18 100 III 41 ND 124 29 mesesVan Loon 2007 Bosentan Retrospectivo 20 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2.1 añosZuckerman 2011 Ambrisentan Abierto 17 100 II-IV C6M 28 2.5 añosPulido 2013 Macitentan Controlado 750 8.4 II-IV 46 Morbimortal 22 104 semanas

Inhibidores de Fosfodiesterasa 5

Humpl 2005 Sildenafil Abierto 14 71 II-IV 9.8 C6M, CF 165 1 añoGalie 2006 Sildenafil Controlado 278 R 6.5 II-III 47-51 C6M 45-50 12 semanasSingh 2006 Sildenafil Controlado, Cruzado 10 100 II-IV 15 C6M 97 12 semanasChau 2007 Sildenafil Abierto 7 100 III 37 CF, SaO2 28 6 mesesGarg 2007 Sildenafil Abierto 44 48 II-III 26 CF, SaO2 119 19 mesesTay 2010 Sildenafil Abierto 12 100 III 34 QOL, C6M 45 3 mesesMukhopadhyay 2006 Tadalafil Abierto 16 100 II-III 25 CF, SaO2 43 12 semanasGalie 2009 Tadalafil Controlado 405 12 II-IV 53 C6M 33 16 semanasBarst 2012 Sildenafil Controlado 234 67 I-III 1-17 VO2 pico NS 16 semanas

Fármacos específicos en HAP-CC

Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled

studyGalie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114:

48-54 54 pacientes con

Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III

El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación

37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas

Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study.

Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.

ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease Endorsed by the Association for European Paediatric CardiologyEur Heart J 2010; 31: 2915-2957

HAP POST OP EN CC

Introducción• La supervivencia en el

periodo post cirugía o intervencionismo no significa que la HP se resuelve

• Los pacientes pueden tener HP persistente o desarrollarla posteriormente, aún en la ausencia del shunt

• El perfil de este grupo es similar al del HAP idiopática y por lo tanto su pronóstico es pobre

• Casi una cuarta parte de

estos pacientes murieron (11/47)

• Esto enfatiza la importancia de una decisión precisa de operabilidad en las CC

• El cierre no es necesariamente la mejor opciónHaworth SG, Hislop AA. Heart 2009; 95: 312-7

HAP en CC cerradas: Que tan frecuente es?

reference n CHD Closed With PAH PAP

Engelfriet PM et al. 2007

1877 ACHDEuro Heart Survey

ASD 377 45 (12%) PAP systolic = 45 (42-57)

VSD 275 35 (13%) PAP systolic = 54 (41-75)

Duffels MGJ, et al. 2007: CONCOR

5970 ACHD

1824 septal defects 899 30 (3%) Mean PAP = 49±12

Haworth SG, et al. 2009. UK

156 children

with APAH

104 (66%) 47 (45%) 47(45%)

Mean PAP = 45 (23-88)

van Loon RLE, et al. 2011

1681children

111 with progressive

PAH17 17

Barst RJ, et al. 2012: Reveal

216 children 77 29 29 (38%)

Registros

HAP-CC Corregida

Desenlace a largo plazoSupervivencia

Haworth SG, Hislop AA. Heart 2009; 95: 312-317

• Of the 47 children with postoperative PH, 4 were on CCB, and 36 were on PAH “specific” drug therapy

• 11 patients died,

Pediatric Pulmonary hypertension in the Netherlands: Epidemiology and characterization during the period 1991 to

2005van Loon RLE, et al. Circulation 2011; 124: 1755-1764

Epidemiological features of PH and the clinical course of pediatric PAH in the Netherlands during a 15-year period; n = 3263 with all forms of

PH

Patients with PAH-CHD after shunt closure (n = 17) underwent surgery at a median age of 0.6 years (range 0.2–7.6).

In 13 of these patients, PH persisted after cardiac surgery, in the remaining PAH developed after a median of 1.5 years (range 0.9 –7.9)

Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on

adult CHD Engelfriet PM et al. Heart 2007; 93: 682-687

• Database of the Euro Heart Survey on Adult CHD• 1877 patients: ASD (896); VSD (710); Eisenmenger

(133); Cyanotic defect (138)• PAH was present in 531 (28%)

Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on

adult CHD Engelfriet PM et al. Heart 2007; 93: 682-687

ASD VSD

Long-term survival

Pulmonary Hypertension RegistryNational Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011)n = 1243

• 51 patients CHD-corrected PAH • Age 44 ± 17 years; 81% women• Age at closure = 27 ± 19 years• ASD (50%), PDA (31%), VSD (8%), Combined (11%)• Mean PAP = 64 ± 24 mmHg; PVR = 1200 ± 700

d.seg.cm-5

• WHO functional class 1.9 ± 0.6; 6MWT = 309 ± 81 m• 28/51 (55%) under PAH drug therapy

Resumen

• Múltiples estudios sobre el uso de cirugía o intervencionismo para el cierre de defectos cardiacos congénitos (CIA, CIV, PCA) han mostrado que ambos son posibles, seguros y efectivos

• Existe una clara tendencia actual a intervencionismo como primera opción (defectos simples)

• La información sobre el desenlace a largo plazo de los pacientes con PAP y RVP elevadas es muy escasa

Resumen / Conclusiones

• La verdadera incidencia / prevalencia de muerte o HAP residual es dificil de obtener porque:

• El tiempo de seguimiento no es suficientemente largo

• Definición de éxito basada en cierre inmediato (no en HAP)

• ECO es el método de seguimiento preferido• El número de pacientes “lost to follow-up” es

grande (muertos?)• La proporción de HP asociada a CC corregida es

significante• La “segunda historia natural” de estos pacientes

parece diferente en niños (peor) que en adultos (supervivientes?)

Conclusiones• En pacientes con defectos simples la severidad

de la HP residual y la respuesta al tratamiento esta modulada por edad, tipo y tamaño del defecto, sexo, Qp/Qs, y quizá otros factores

• Por ahora, la corrección temprana es el mejor camino para evitar la complicación de HAP

• Además de las variables hemodinámicas convencionales, debemos buscar otros marcadores de Enf Vasc pulmonar (CEC ?)

• El impacto de la terapia HAP-específica en el desenlace debe valorarse en estudios prospectivos y bien diseñados

Pulmonary Hypertension RegistryNational Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011)n = 1243

IPAH28%

Left Heart Disease22%CHD (Eisen-

menger)14%

CHD - Corrected~5%

CTEPH15%

Lung Disease12%

Collagen4% Etiology

Eisenmenger

Paul Wood 1958(1897 – Victor Eisenmenger)

Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.

Hipertensión Arterial Pulmonar en las Cardiopatías Congénitas

Congreso de la ALAT

Medellín, ColombiaAgosto del 2014

Julio SandovalInstituto Nacional de Cardiología

Ignacio ChávezMexico

1. Hipertensión arterial pulmonar1.1 HAP idiopática1.2 HAP hereditaria

1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 Desconocido

1.3 Inducida por drogas o toxinas1.4 Asociada con:

1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo1.4.2 Infección por VIH1.4.3 Hipertensión portal1.4.4 Cardiopatías congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis

1’ Enfermedad veno-oclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1’’ HP persistente del recién nacido (HPPRN)

2. HP por cardiopatías izquierdas2.1 Disfunción sistólica del VI2.2 Disfunción diastólica del VI2.3 Enfermedad valvular2.4 Obstrucción congénita/adquirida del tracto de entrada o salida del VI

3. HP por neumopatías y/o hipoxia 3.1 EPOC 3.2 Enfermedad pulmonar intersticial 3.3 Otras neumopatías con patrón mixto obstructivo y

restrictivo 3.4 Alteraciones respiratorias del sueño 3.5 Hipoventilación 3.6 Exposición crónica a la altitud 3.7 Neumopatías del desarrollo

4. HP por tromboembolia crónica

5. HP con mecanismos multifactoriales no claros 5.1 Trastornos hematológicos:: anemia hemolítica crónica,

trastornos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis

pulmonar, linfangioleiomiomatosis 5.3 Trastornos metabólicos: enf. por almacenamiento de

glicógeno, enf. de Gaucher, trastornos tiroideos 5.4 Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante,

insuficiencia renal crónica, HP segmentaria

5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013

Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

Clasificación Hipertensión Pulmonar

Que tan frecuente ?

HAP es común en los registros de adultos con CC• 5970 adultos CC;

prevalencia de HAP = 4.2%

• 1824 con defectos septales: prevalencia 6.1%

• 58% con Eisenmenger • CIV la condición mas

frecuente (42%)

Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007: 120: 198-204

HAP – CC es frecuente en los registros de HAP

17 hospitales universitarios.

674 pts (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) Idiopática: 39.2%;

ETC: 15.3%

CC: 11.3%

Porto-pulmonar: 10.4%; Anorexígenos: 9.5%; VIH: 6.2%; Familiar: 3.9% Humbert M, et al. PAH in France.

Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30.

Pulmonary Hypertension RegistryNational Institute of Cardiology - Mexico – (1991 - 2011)n = 1243

IPAH28%

Left Heart Disease22%CHD (Eisen-

menger)14%

CHD - Corrected~5%

CTEPH15%

Lung Disease12%

Collagen4% Etiology

Hipertensión arterial pulmonarComplica la CC del adulto

ASD

VSD

ToF

CoAAoS

PS

TGA

Marfan

BAVPA

EbsteinAVSD

cc-TGAPDA

Other

ACHD (n = 6933)

PAH

Modificado de Verheugt CL, et al. Mortality in adult congenital heart disease

CONCOR. Eur Heart J 2010; 31: 1220

Prevalence of PHby type of lesion

Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart diseaseD´Alto M and Mahadevan VS. Eur Resp Rev 2012; 21: 328-337

Frequency of PVD in Patients with Uncorrected CHD – Granton JT, Rabinovitch M, 2002

Lesion Frequency of lesion at birth

(%)

% Patients with PVOD

VSD 23.4 - 34.4 15

PDA 2.4 - 4.5 15

ASD 8.6 - 10.5 20 (> 3d)

TGA-intact V septum 5.7 - 5.1 8

TGA- / VSD or PDA 5.7 - 5.1 75

A-V septal defect 9.8 - 4.4 90

Truncus arteriosus < 1 100

Blalock-Taussig 7.1 - 3.7 < 10

Shunt Watterson / Pott’s

7.1 - 3.7 30

Clasificación

5o Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar, Niza 2013

Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D34-41.

HAP – CCFisiopatología Resulta de la existencia de un flujo

pulmonar excesivo en etapas iniciales de la vida a través de una comunicación pre-existente entre la circulación sistémica-y-pulmonar grande

Con el tiempo, el flujo del corto-circuito se invierte (derecha-a-izquierdo), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger), el extremo del espectro de la HAP-CC

HAP – CCFisiopatologia

El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales

Fibrosis de la íntima, hipertrofia de la media y aumento de la matriz extracelular en la adventicia

Similares a los observados en otras formas de HAP

Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

Potencialmente Importantes

Genética? BMPRII ~ 6 % (Roberts KE. ERJ 2004) Función Endotelial: desbalance Vasoconstrictor /

Vasodilatador Alteración en relajación dependiente de

endotelio (Dinh Xuan AT. Br J Pharmacol 1990, Celermajer DS. Circulation 1993)

en la producción pulmonar de Endotelina (Yoshibayashi M. Circulation 1991; Adatia I. Br Heart J 1993)

Electrofisiología de la célula de músculo liso vascular Canales de Potasio (Limswam A. Ped Res 2001; 50:23)

Matriz Extracelular: Metaloproteinasas (Rabinovitch M, 2002)

Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndromeA combined retrospective and case-control studyDiller GP, el al. Eur Heart J 2006; 27: 1737

Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x 92 Pacientes; 38 ± 14 años; 67% MujeresCIA = 32; CIV = 28; PCA = 22

Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x

Cardiopatía Congénita Cianógena

SNC

Hematológicas

Bilirrubinas

Vascular

MiocardioC Coronaria

AcidoÚrico

Huesoslargos

Dedos

Respiración

Renal

Perloff JK . Congenital Heart Disease in Adults2nd Ed, 1998

Complicaciones en EisenmengerAnormalidades Manifestaciones clínicas

RVP elevada y fija Intolerancia al ejercicio, disnea, síncope y muerte súbita

Eritrocitosis secundaria Hiperviscosidad, deficiencia relativa de hierro, ácido fólico y vitamina B12

Diátesis hemorrágica Hemoptisis, hemorragia cerebral, menorragia, epistaxis

Falla Ventricular Derecha Hepatomegalia, edema

Arritmias Síncope, muerte súbita

Diátesis trombótica EVC (stroke o AIT,), trombosis intrapulmonar

Disfunción renal Aumento de urea, hiperuricemia, gota

Disfunción hepato-biliar Litiasis vesicular, colecistitis

Infecciones Endocarditis, absceso cerebral

Enfermedad esquelética Escoliosis, osteoartropatía hipertrófica

Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44

Proceso diagnóstico

• Investigaciones necesarias dictadas por manifestaciones y recursos.

• Confirmar el diagnóstico de HAP severa• Caracterizar correctamente las lesiones

cardiacas subyacentes• Excluir cualquier potencial causa de elevación

de RVP e hipoxia• Evaluar la extensión de la disfunción multi-

orgánica• Establecer objetivamente el status funcional

basal. Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44

Investigar Fundamento RecomendaciónMedir SaO2% Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento

Gases arteriales PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA

Radiografía del tóraxTamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y problemas respiratorios asociados

Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica

PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia

Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa

EKG Identificación de crecimientos y ritmo Evaluación y seguimiento

ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular Evaluación inicial y seguimiento

ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana En pacientes con ETT no satisfactorio

Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional Inicial y seguimiento

Prueba de esfuerzo formal (VO2)

< 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico

Cateterismo cardiaco y angiografía

Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis)

Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento

Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias

El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia

Tomografía computarizada Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión Requiere menos experiencia que resonancia

BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media Inicial y seguimientoFerritina sérica y saturación de transferrina La BH puede no sugerir deficiencia de hierro En todo paciente con hipoxemia significativa

y en todos con eritrocitosis

Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico

Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada Inicial y durante seguimiento

Modificado de Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome. Cardiol Young 2009; 19: 39-44

Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar

Fundamento Recomendación

Medir SaO2%

Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento

Gases arteriales

PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar

Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA

Radiografía del tórax

Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y prob. respiratorios asociados

Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica

PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia

Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa

EKG Identificación de crecimientos y ritmo

Evaluación y seguimiento

ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular

Evaluación inicial y seguimiento

ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana

En pacientes con ETT no satisfactorio

Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndrome Cardiol Young 2009; 19: 39-44

Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación

Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional

Inicial y seguimiento

Prueba de esfuerzo formal (VO2)

< 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP

No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico

Cateterismo cardiaco y angiografía

Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis)

Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento

Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias

El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia

Tomografía computarizada

Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión

Requiere menos experiencia que resonancia

Abordaje diagnóstico sugerido

Investigación Fundamento Recomendación

BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media

Inicial y seguimiento

Ferritina sérica y saturación de transferrina

La BH puede no sugerir deficiencia de hierro

En todo paciente con hipoxemia significativa y en todos con eritrocitosis

Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico

Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada

Inicial y durante seguimiento

Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44

Clínica de Cardiopatía CongénitaCardiólogo Clínico

Imagen

Cirugía

LaboratorioHematología

Enfermeras especialistas

Trabajadoras sociales

Preparación y difusión de material educativo

Intervencionismo

Electrofisiología

Ginecología &Obstetricia

Nefrólogo, Neumólogo,Hematólogo, Neurólogo,

Gastroenterólogo y Ortopedista

TratamientoEnfermedad mutisistémica: Abordaje

multidisciplinario

TratamientoEstilo de vida

Tema RecomendaciónActividad física Limitada a tolerancia; riesgo de

deshidratación en climas cálidosOcupación Muchos son capaces de tener vida

independiente y productiva en ocupaciones que involucran estrés físico mínimo. Las que requieren viajes frecuentes deben evitarse

Viajes en avión Evitar deshidrataciónExposición a altitud > 2500 m Debe evitarseProfilaxis de endocarditis Higiene oro-dental obligadaInmunización Anual contra Influenza y contra Neumococo

cada 5 años

TratamientoEmbarazo y Contracepción

El embarazo: riesgo elevado de mortalidad materna y fetal

Explicarlo claramente Contracepción: DIU-

progesterona o implante subdérmico

La píldora: riesgo de ETV Ligadura: riesgo anestesia Embarazo: ginecólogo y

anestesiólogo Seguimiento: embarazo,

parto y 2 semanas después

• En Eisenmenger el embarazo debe evitarse.

• Interrupción temprana

• Monitoreo cuidadoso y seguimiento especializado en embarazo inevitable

• Clase 1; Nivel de evidencia C

TratamientoCirugía No Cardiaca

• Conlleva un riesgo adicional importante• Evitarla en lo posible• No protocolo anestésicos específicos• Monitoreo cuidadoso en trans y postop • Anestesiólogo familiarizado con cambios

fisiológicos esperados– Saturación – Vasodilatadores inhalados– Cambios rápidos de volumen intravascular– Sangrado

TratamientoEritrocitosis Secundaria: Flebotomía

La flebotomía de rutina agrava la deficiencia de hierro y esta asociada con aumento del riesgo de EVC, reducción en capacidad de ejercicio y de muerte

Eritrocitosis compensada es bien tolerada (htc > 65%)

La hemodilución indicada solamente para aliviar síntomas de hiperviscosidad (cefalea, mareos, visión borrosa)

• Reservada para hiperviscosidad

• Retirar 250-500 ml de sangre; remplazo de volumen

• Evitar deficiencia de hierro, suplementar si es necesario

• Evitar flebotomía repetida• Clase I; Nivel de evidencia B

TratamientoTratamiento Anticoagulante

Trombosis~20% de pacientes

Hemoptisis11 – 50% de paciente

Modo de muerte ~8%

Warfarina

Broberg C, et al. Massive pulmonary artery thrombosis with haemoptysis in adults with Eisenmenger’s syndrome: a clinical dilemma. Heart 2004;90:e63

Wood P. BMJ 1958;46:755 Niwa K, et al. J Am Coll Cardiol

999;34:223 Daliento L, et al. Eur Heart J

1998;19:1845 Cantor WJ, et al. Am J Cardiol

999;84:677Somerville J. Int J Cardiol 1998;63:1

Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x

48 Anticoagulados (Grupo AC)44 No – Anticoagulados (Grupo No-AC)

La anticoagulación de rutina es controvertida Evidencia de trombosis en arteria

pulmonar Historia de TEP o TVP Fibrilación auricular crónica o flutter Hiperviscosidad marcadaClase IIb; Nivel de evidencia CEs obligado el monitoreo adecuado del INR

TratamientoOxígenoterapia

Los efectos oxígenoterapia necesitan ser confirmados

Se ha mostrado mejoría en la supervivencia de un grupo pequeño de niños con EVP que recibieron oxígenoterapia a largo plazo (Boyer, 1996)

Un estudio de pacientes adultos con SE la oxígenoterapia no mostró mejoría en síntomas, capacidad de esfuerzo o supervivencia (Sandoval, 2001)

Nocturnal Oxygen Therapy in Patients with the Eisenmenger SyndromeSandoval J, Aguirre J, Pulido T, et al . Am J Respir Crit Care 2001; 164: 1682

Limitantes: muestra Adultos Post - tricuspídeo EVP avanzada Altitud O2 Nocturno (8 Hs) 2 años

• Estudio prospectivo y controlado

• O2 terapia nocturna en capacidad de ejercicio, hematología, calidad de vida y SV

• 23 pacientes con Síndrome de Eisenmenger (postricuspideos) PAP = 88 ± 20; PaO2 = 44 ± 5; Htc = 62 ± 7

• O2 nocturno (n=12); comparable grupo control (n=11)

• 2 años de seguimiento• Supervivencia similar

TratamientoOxígenoterapia

No se recomienda el uso de oxígenoterapia a largo plazo, sin embargo, pacientes seleccionados (con patología pulmonar) pueden beneficiarse de esta intervención. Clase IIb; Nivel de evidencia B

FÁRMACOS ESPECÍFICOS – HAP

Tratamiento del Síndrome de Eisenmenger

Tratamiento específicoEisenmenger

Las 3 vías han sido empleadas Pocos estudios controlados Etiología mezclada Múltiples series abiertas – NC Diferentes dosis Diferentes metas Diferente duración

Autor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta C6M DuraciónProstanoides

Rosenzweig 1999 Epoprostenol IV Abierto, Retrospectivo 20 100 II-IV 15 ND 52 1 añoSimonneau 2002 Treprostinil SC Controlado 470 23 II-IV 44 C6M 16 12 semanasFernandes 2003 Epoprostenol IV Retrospectivo 8 100 III-IV 37 ND 299 3 mesesLammers 2007 Epoprostenol IV Abierto 39 15 III-IV 5.4 CF y SV 77 Ivy 2008 Iloprost Inh Abierto 22 46 III 11.5 CF y C6M 31 12 meses

Antagonistas de receptores de Endotelina-1

Christensen 2004 Bosentan Retrospectivo 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mesSchulze-Neick 2005 Bosentan Abierto, Prospectivo 33 100 II-IV 43 FC C6M 77 2.1 añosGatzoulis 2005 Bosentan Abierto Prospectivo 10 100 III 42 SaO2 C6M 99 3 mesesGalie 2006 Bosentan Controlado 54 100 III 37 RVP 43 16 semanasBenza 2006 Bosentan Retrospectivo 24 100 II-IV 50 ND 31 1 añoApostolopoulou 2007 Bosentan Abierto, Prospectivo 18 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2 años

D’Alto 2007 Bosentan Abierto Prospectivo 22 100 II-IV 38 FC C6M 67 1 añoDiller 2007 Bosentan Retrospectivo 18 100 III 41 ND 124 29 mesesVan Loon 2007 Bosentan Retrospectivo 20 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2.1 añosZuckerman 2011 Ambrisentan Abierto 17 100 II-IV C6M 28 2.5 añosPulido 2013 Macitentan Controlado 750 8.4 II-IV 46 Morbimortal 22 104 semanas

Inhibidores de Fosfodiesterasa 5

Humpl 2005 Sildenafil Abierto 14 71 II-IV 9.8 C6M, CF 165 1 añoGalie 2006 Sildenafil Controlado 278 R 6.5 II-III 47-51 C6M 45-50 12 semanasSingh 2006 Sildenafil Controlado, Cruzado 10 100 II-IV 15 C6M 97 12 semanasChau 2007 Sildenafil Abierto 7 100 III 37 CF, SaO2 28 6 mesesGarg 2007 Sildenafil Abierto 44 48 II-III 26 CF, SaO2 119 19 mesesTay 2010 Sildenafil Abierto 12 100 III 34 QOL, C6M 45 3 mesesMukhopadhyay 2006 Tadalafil Abierto 16 100 II-III 25 CF, SaO2 43 12 semanasGalie 2009 Tadalafil Controlado 405 12 II-IV 53 C6M 33 16 semanasBarst 2012 Sildenafil Controlado 234 67 I-III 1-17 VO2 pico NS 16 semanas

Fármacos específicos en HAP-CC

Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled

studyGalie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114:

48-54 54 pacientes con

Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III

El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación

37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas

Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study.

Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.

ESC Guidelines for the management of grown-up congenital heart disease (new version 2010)Endorsed by the Association for European Paediatric CardiologyEur Heart J 2010; 31: 2915-2957

Eisenmenger

• 1897– Victor Eisenmenger– Autopsia– Patología: esclerosis vascular

pulmonar primaria– CIV

• 1958 • Paul Wood

– Definición de HP– 30/15 media de 20 mmHg– Papel de la vasoconstricción– Eisenmenger

Barst RJ, et al. JACC 2009; 54: S78-84

Oral anticoagulantsDiureticsOxygenDigoxinSupervised rehabilitation

Supportive therapy and general measures

Expert referral

Acute vasoreactivity test (A) for IPAH

Avoid excessive physical exerciseBirth control

Psychological and social supportInfection prevention

WHO Class I-IVAmlodipina, diltiazem

Nifedipine (B)

Sustained responseWHO Class I – II

Amlodipine, diltiazemNifedipine (B)

Strength of recommendation

A

E/B

B

C

WHO Class II

Ambrisentan, Bosentan, Sildenafil

Sitaxsentan, Taladafil

WHO Class IIIAmbrisentan, Bosentan, Epoprostenol IVIloprost Inh, Sildenafil

Iloprost IVTreprostinil IV

Sitaxsentan, Taladafil,Treprostinil sc

Beraprost

WHO Class IV

Epoprostenol IV

Iloprost IV, Treprostinil IV,Initial combination therapyAmbrisentan, bosentan,Sildenafil, sitaxsentan, Taladafil

Iloprost Inh

Treprostinil sc

Sequential combination therapy

Prostanoids, PDE-5 inh, ERA Atrial septostomy and/or Lung Transplant

INADEQUATE CLINICAL RESPONSE

YES NO

ACUTE RESPONDER

NON RESPONDER

Tratamientos EmergentesProstanoides

Autor año Droga Diseño n % CC

NYHA Edad media

Meta C6M

Duración

Rosenzweig 1999 Epo IV AbiertoRetrospect

20 100 II-IV 15 ND 52 1 año

Simonneau 2002 Trepros SC

Controlado 470 23 II-IV 44 C6M 16 12 sem

Fernandes 2003 Epo IV Retrospect 8 100 III/IV 37 ND 299 3 mesesTapson 2006 Trepros

IVProspectivo

Abierto16 13 III-IV 45 C6M 82 12 sem

Lang 2006 TreprosSC

Retrospect 99 23 II-IV 47 ND 139 26 meses

Long-term Prostacyclin for Pulmonary Hypertension With Associated Congenital Heart DiseaseRosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Circulation 1999; 99: 1858

20 pacientes Edad 15 ± 14 años 9 CIA, 7 CIV, 4 TGV, 3 PCA, 3

RVAP, 1 VAoP

16 permanecían con PGI2 (16 meses-5.5 años)

3 trasplantados, 1 murió esperando trasplante

NYHA: 3.2 a 2.06 (p<0.0001) C6M 408 ± 149 a 460 ± 99 m SaO2% 91 ± 5 a 91 ± 7

Tratamientos Emergentes – ARE Bosentan

Autor año Droga Diseño n % CC

NYHA

Edad media

Meta C6M

Duración

Christensen 2004 Bosen Retrospect 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mes

Schulze-Neick 2005 Bosen AbiertoProspectivo

33 100 II-IV 43 FC C6M

77 2.1 años

Gatzoulis 2005 Bosen Abierto Prospectivo

10 100 III 42 SaO2 C6M

99 3 meses

Galie 2006 Bosen Controlado 54 100 III 37 RVP 43 16 sem

Koltyar 2006 Bosen Retrospect 23 100 II-IV 37 ND 0 15 meses

Benza 2006 Bosen Retrospect 24 100 II-IV 50 ND 31 1 año

Sitbon 2006 Bosen Retrospect 27 100 III-IV 35 ND 66 15 meses

Apostolopoulou 2007 Bosen AbiertoProspectivo

18 100 II-IV 22 SaO2 C6M

0 2 años

D’Alto 2007 Bosen Abierto Prospectivo

22 100 II-IV 38 FC C6M

67 1 año

Diller 2007 Bosen Retrospect 18 100 III 41 ND 124 29 meses

Van Loon 2007 Bosen Retrospect 20 100 II-IV 22 SaO2 C6M

0 2.1 años

Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: A multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled

studyGalie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Circulation 2006; 114:

48-54 54 pacientes con

Eisenmenger 36 CIV, 13 CIA, 5 CIV+CIA CF III

El efecto en SaO2% = 1.0 (95% IC: -0.7 a 2.5) No deterioro en saturación

37 Bosentan; 17 Placebo 16 semanas

Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study.

Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, et al. Int J Cardiol 2008; 127: 27–32.

Tratamientos EmergentesInhibidores de Fosfodiesterasa

Autor año Droga Diseño n % CC

NYHA Edad Meta C6M

Duración

Singh 2006 Silde 300

ControladoCruzado

10 100 II-IV 15 C6M 97 12 sem

Chau 2007 Silde 150

Abierto 7 100 III 37 CFSaO2

28 6 meses

Garg 2007 Silde 300

Abierto 44 48 II-III 26 CFSaO2

119 19 meses

Tay 2010 Silde 60

Abierto 12 100 III 34 QOLC6M

45 3 meses

Mukhopadhyay 2006 Tadala

Abierto 16 100 II-III 25 CFSaO2

43 12 sem

Galie 2009 Tadala

Controlado 405 12 II-IV 53 C6M 33 16 sem

Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled,

double-blind trialIversen K, el al. Eur Heart J 2010; 31: 1124-1131

Estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, diseño cruzado21 pacientes con Eisenmenger; CF II-IV; 86% CIV3 meses bosentan; añade sildenafil/placebo 3 m; se cruzan últimos 3 m.

Advanced therapy may delay the need for transplantation in patients with the Eisenmenger syndromeAdriaenssens T, et al. Eur Heart J 2006; 27: 1472-1477

Retrospectivo 43 pts.; 34 ± 12.7 años. Tratados (n=26) y No tratados

(n=17) Seguimiento 4.9 años (0.2-14.9). Meta = mortalidad Bosentan, sitaxsentan, treprostinil, beraprost, epo, sildenafil

Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary

hypertensionDimopoulos K, et al. Circulation 2010; 121: 20-25

Experiencia de un centro (Royal Brompton Hospital), una década

229 pts. (34.5 ± 12.6 años); Anatomía compleja 68 (30%) recibieron TE. Seguimiento de 4 años: solo 2 en

TE murieron

La mortalidad fue también mayor en clase III-IV vs clase I-II

FÁRMACOS ESPECÍFICOS – HAP

Nuestra experiencia

Síndrome de Eisenmenger – Terapias Emergentes

52 pacientes con HAP-CC (1999-2009) PAP (71 ± 21 mmHg); Hipoxemia (SaO2% 83

± 8) y Eritrocitosis (Hb = 17 ± 2.5 gr/dl) 81% Femenino; Edad = 34 ± 15 (10 – 64) CIA (22); CIV (11); PCA (6); COMBO (3) 16 (31%) previamente corregidos Clase WHO = 2.04 ± 0.63; 6MWT = 305 ± 76

m. Seguimiento = 63.4 ± 39 meses

Síndrome de Eisenmenger – Terapias Emergentes

Treprostinil subcutáneo Bosentan Sitaxsentan Sildenafil Macitentan, Selexipag, Cicletanina,

Taladafil 15 pacientes (29%) han recibido múltiples

drogas

Efectos a largo plazoEficacia

Variable Basal (31)

Última (31)

delta

Valor p

C6min ( n = 31)

303 ± 74 327 ± 89 24 0.028

Clase (n = 38)2.04 ±

0.71.97 ±

0.60.064

Seguimiento = 63.4 ± 39 meses

SupervivenciaGrupo Total

HN

SupervivenciaClase funcional

Clase I-II

Clase III-IV

Log Rank = 8.32; p < 0.004

Resumen

En términos de eficacia, los efectos a largo plazo de las nuevas intervenciones farmacológicas parecen benéficos (estabilidad; no deletéreos)

La supervivencia a largo plazo no parece modificarse

Limitaciones Observacional Defectos múltiples 30% corregidos 78% Clase II Múltiples drogas No-controlado

Pulmonary arterial hypertension in paediatric and adult patients with congenital heart disease. ReviewGatzoulis MA, et al. Eur Respir Rev 2009; 18: 113 154-161

Conclusiones

La historia natural de los pacientes con síndrome de Eisenmenger es diferente de la de otras formas de HAP.

Su inclusión dentro del subgrupo de HAP debe ser re-considerada.

Su tratamiento, extrapolado del manejo actual de HAP, no parece completamente justificado

Soporte de evidencia

Conclusiones II

Por ahora, el tratamiento específico debe enfocarse a:

Los pacientes con HAP residual post cierre

Los pacientes en clase funcional III & IV

Mayor mortalidad Tratamiento muy

decepcionante Bosentan el más

estudiado

SV according to WHO Class

Years from Diagnosis

403020100Cu

m S

urvi

val

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

NYHA III

NYHA I & II

Log Rank = 21.8; p < 0.000

Autor año Droga Diseño n % CC NYHA Edad media Meta C6M DuraciónProstanoides

Rosenzweig 1999 Epoprostenol IV Abierto, Retrospectivo 20 100 II-IV 15 ND 52 1 añoSimonneau 2002 Treprostinil SC Controlado 470 23 II-IV 44 C6M 16 12 semanasFernandes 2003 Epoprostenol IV Retrospectivo 8 100 III-IV 37 ND 299 3 mesesLammers 2007 Epoprostenol IV Abierto 39 15 III-IV 5.4 CF y SV 77 Ivy 2008 Iloprost Inh Abierto 22 46 III 11.5 CF y C6M 31 12 meses

Antagonistas de receptores de Endotelina-1

Christensen 2004 Bosentan Retrospectivo 9 100 III/IV 47 ND NR 9.5 mesSchulze-Neick 2005 Bosentan Abierto, Prospectivo 33 100 II-IV 43 FC C6M 77 2.1 añosGatzoulis 2005 Bosentan Abierto Prospectivo 10 100 III 42 SaO2 C6M 99 3 mesesGalie 2006 Bosentan Controlado 54 100 III 37 RVP 43 16 semanasBenza 2006 Bosentan Retrospectivo 24 100 II-IV 50 ND 31 1 añoApostolopoulou 2007 Bosentan Abierto, Prospectivo 18 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2 años

D’Alto 2007 Bosentan Abierto Prospectivo 22 100 II-IV 38 FC C6M 67 1 añoDiller 2007 Bosentan Retrospectivo 18 100 III 41 ND 124 29 mesesVan Loon 2007 Bosentan Retrospectivo 20 100 II-IV 22 SaO2 C6M 0 2.1 añosZuckerman 2011 Ambrisentan Abierto 17 100 II-IV C6M 28 2.5 añosPulido 2013 Macitentan Controlado 750 8.4 II-IV 46 Morbimortal 22 104 semanas

Inhibidores de Fosfodiesterasa 5

Humpl 2005 Sildenafil Abierto 14 71 II-IV 9.8 C6M, CF 165 1 añoGalie 2006 Sildenafil Controlado 278 R 6.5 II-III 47-51 C6M 45-50 12 semanasSingh 2006 Sildenafil Controlado, Cruzado 10 100 II-IV 15 C6M 97 12 semanasChau 2007 Sildenafil Abierto 7 100 III 37 CF, SaO2 28 6 mesesGarg 2007 Sildenafil Abierto 44 48 II-III 26 CF, SaO2 119 19 mesesTay 2010 Sildenafil Abierto 12 100 III 34 QOL, C6M 45 3 mesesMukhopadhyay 2006 Tadalafil Abierto 16 100 II-III 25 CF, SaO2 43 12 semanasGalie 2009 Tadalafil Controlado 405 12 II-IV 53 C6M 33 16 semanasBarst 2012 Sildenafil Controlado 234 67 I-III 1-17 VO2 pico NS 16 semanas

Fármacos específicos en HAP-CC

Que tan frecuente ?

HAP – CC es frecuente en los registros de HAP

17 hospitales universitarios.

674 pts (50 ± 15 años; rango: 18 – 85) Idiopática: 39.2%;

ETC: 15.3%

CC: 11.3%

Porto-pulmonar: 10.4%; Anorexígenos: 9.5%; VIH: 6.2%; Familiar: 3.9%

HAP es común en los registros de adultos con CC

• 5970 adultos CC; prevalencia de HAP = 4.2%

• 1824 con defectos septales: prevalencia 6.1%

• 58% con Eisenmenger • CIV la condición mas

frecuente (42%)

Humbert M, et al. PAH in France. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1023-30.

Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2007: 120: 198-204

Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

HAP – CCFisiopatologia

El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales

Similares a los observados en otras formas de HAP

Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

Hipertensión arterial pulmonarComplica la CC del adulto

ASD

VSD

ToF

CoAAoS

PS

TGA

Marfan

BAV

PAEbstein

AVSD

cc-TGA

PDA

Other

ACHD (n = 6933)

Pulmonary vascular disease Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

PAH

Modificado de Verheugt CL, et al. Mortality in adult congenital heart disease

CONCOR. Eur Heart J 2010; 31: 1220

Diagnóstico y Tratamiento del síndrome de Eisenmenger

Congreso de la ANCAM

Módulo 1 Cardiopatías CongénitasAcapulco Gro, México, Diciembre del 2012

Julio SandovalInstituto Nacional de Cardiología

Ignacio ChávezMexico

Updated Clinical ClassificationSimonneau G, et al. JACC 2009; 54: S43-S54

Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) Idiopathic PAH Heritable

BMPR2 ALK-1 Endoglin (with & w/o hereditary

HHT) Unknown

Drug and toxin induced Associated with:

Connective tissue diseases HIV infection Portal hypertension Congenital heart disease Schistosomiasis Chronic hemolytic anemia

PPHNB 1’. PVOD and / or PCH

2. PH owing to left heart disease Systolic dysfunction Diastolic dysfunction Valvular disease

3. PH owing to lung diseases and/or hypoxia Chronic obstructive lung disease Interstitial lung disease Other pulmonary diseases with

mixed restrictive and obstructive pattern

Sleep-disordered breathing Alveolar hypoventilation disorders Chronic exposure to high altitude Developmental abnormalities

4. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH)

5. PH with unclear multifactorial mechanisms Hematologic disorders Systemic disorders Metabolic disorders Other

Las cardiopatías congénitas son comunes en los registros

de HAP Humbert M, et al. PAH in France. Am J Respir

Crit Care Med 2006; 173: 1023-30. 17 hospitales Universitarios. Octubre 2002 - 2003 674 pts. (50 ± 15 años; rango: 18 – 85)

HAP Idiopatica: 39.2% HAP-ETC: 15.3% PAH-CC: 11.3% Porto-pulmonar: 10.4% Anorexígenos: 9.5% VIH: 6.2%; Familiar: 3.9%

HAP es común en los registros de Cardiopatías Congénitas

Duffels MG, et al. PAH in CHD: An epidemiologic perspective from a Dutch registry. Int J Cardiol 2006

5970 pts. Con CC del adulto Prevalencia global de HAP = 4.2% 1824 con defectos septales, prevalencia = 6.1% 58% tenían Eisenmenger CIV fue el defecto más frecuente (42%)

Cardiopatia22%

HAPI22%

Neumopatia16%

HPTC14%

Eisenmenger14%

Colagena11%

Otras1%

Etiologia (%)

Estimado de prevalencia de HP en México2275 pacientes adultos – Un ejercicio

RENEHAP – Monterrey ISSSTE – México INNSZ – México INC – México

Síndrome de Eisenmenger

Paul Wood 1958

Cualquier comunicación entre las circulaciones sistémica y pulmonar que provoque enfermedad vascular pulmonar obstructiva, de gravedad tal, que condicione cortocircuito bidireccional o predominante de derecha a izquierda.

HAP – CC Resulta de la existencia de un flujo

pulmonar excesivo en etapas iniciales de la vida a través de una comunicación pre-existente entre la circulación sistémica-y-pulmonar grande

Con el tiempo, el flujo del corto-circuito se invierte (derecha-a-izquierdo), resultando en hipoxemia y cianosis (Eisenmenger), el extremo del espectro de la HAP-CC

HAP – CCFisiopatologia

El aumento de flujo / presión pulmonar produce daño endotelial y liberación y/o disminución de efectores vasculares (endotelina, oxido nítrico, prostaciclina) lo que conduce a vasoconstricción y cambios vasculares estructurales

Similares a los observados en otras formas de HAP

Heath D, Edwards JE. Circulation 1958; 18:533

Procesos Potencialmente Importantes

Genética? Función Endotelial: desbalance Vasoconstrictor /

Vasodilatador Alteración en relajación dependiente de

endotelio (Dinh Xuan AT. Br J Pharmacol 1990, Celermajer DS. Circulation 1993)

en la producción pulmonar de Endotelina (Yoshibayashi M. Circulation 1991; Adatia I. Br Heart J 1993)

Electrofisiología de la célula de músculo liso vascular Canales de Potasio (Limswam A. Ped Res 2001; 50:23)

Matriz Extracelular: Metaloproteinasas (Rabinovitch M, 2002)

Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndromeA combined retrospective and case-control studyDiller GP, el al. Eur Heart J 2006; 27: 1737

Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x 92 Pacientes; 38 ± 14 años; 67% MujeresCIA = 32; CIV = 28; PCA = 22

Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x

Cardiopatía Congénita Cianógena

SNC

Hematológicas

Bilirrubinas

Vascular

MiocardioC Coronaria

AcidoÚrico

Huesoslargos

Dedos

Respiración

Renal

Perloff JK . Congenital Heart Disease in Adults2nd Ed, 1998

Datos Clínicos en Eisenmenger

Anormalidades Manifestaciones clínicas

RVP elevada y fija Intolerancia al ejercicio, disnea, síncope y muerte súbita

Eritrocitosis secundaria Hiperviscosidad, deficiencia relativa de hierro, ácido fólico y vitamina B12

Diátesis hemorrágica Hemoptisis, hemorragia cerebral, menorragia, epistaxis

Falla Ventricular Derecha Hepatomegalia, edema

Arritmias Síncope, muerte súbita

Diátesis trombótica EVC (stroke o AIT,), trombosis intrapulmonar

Disfunción renal Aumento de urea, hiperuricemia, gota

Disfunción hepato-biliar Litiasis vesicular, colecistitis

Infecciones Endocarditis, absceso cerebral

Enfermedad esquelética Escoliosis, osteoartropatía hipertrófica

Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44

Proceso diagnóstico

• Investigaciones necesarias dictadas por manifestaciones y recursos.

• Confirmar el diagnóstico de HAP severa• Caracterizar correctamente las lesiones

cardiacas subyacentes• Excluir cualquier potencial causa de elevación

de RVP e hipoxia• Evaluar la extensión de la disfunción multi-

orgánica• Establecer objetivamente el status funcional

basal. Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44

Abordaje diagnóstico sugerido

Investigar

Fundamento Recomendación

Medir SaO2%

Valora severidad de hipoxemia Evaluación inicial y seguimiento

Gases arteriales

PaCO2 elevada sugiere enfermedad pulmonar

Sospecha (deformidad esquelética u obstrucción de VA

Radiografía del tórax

Tamaño cardiaco, campos pulmonares, crucial para entender remodelación cardiaca y prob. respiratorios asociados

Evaluación inicial y seguimiento si hay indicación clínica

PFR Función pulmonar alterada contribuye a elevación de RVP e hipoxia

Sospecha de EP, escoliosis y obstrucción de VA ameritan evaluación completa

EKG Identificación de crecimientos y ritmo

Evaluación y seguimiento

ECO TT Diagnóstico completo de la CC, PSAP, función ventricular y competencia valvular

Evaluación inicial y seguimiento

ECO TE Mejor calidad de imagen en pacientes con pobre ventana

En pacientes con ETT no satisfactorio

Abordaje diagnóstico sugeridoInvestigar Fundamento Recomendación

Prueba de C6M Medida simple, barata y reproducible de capacidad funcional

Inicial y seguimiento

Prueba de esfuerzo formal (VO2)

< 10.4 ml/min/m2 asociada a pobre pronóstico en HAP

No de rutina. Quizá como end-point en ensayo clínico

Cateterismo cardiaco y angiografía

Medición de presiones pulmonares y RVP, respuesta a vasodilatador. Mancha capilar, arterias proximales y venas (trombosis y estenosis)

Puede ser innecesario en SE avanzado si la evaluación no invasiva ofrece información adecuada para tratamiento

Resonancia Definición anatómica de alta calidad, función ventricular, estimación de flujo y resistencias

El costo e inexperiencia limitan su uso. Puede remplazar al CC en sitios con experiencia

Tomografía computarizada

Identifica trombos intrapulmonares, valoración de arterias, venas y parénquima con precisión

Requiere menos experiencia que resonancia

Abordaje diagnóstico sugerido

Investigación Fundamento Recomendación

BH completa Hb y Htc, VCM, concentración de Hb corpuscular media

Inicial y seguimiento

Ferritina sérica y saturación de transferrina

La BH puede no sugerir deficiencia de hierro

En todo paciente con hipoxemia significativa y en todos con eritrocitosis

Pruebas de función hepática, renal y medición de Ac. úrico

Para evaluar órganos comúnmente afectados. La disfunción renal es común en enfermedad avanzada

Inicial y durante seguimiento

Kumar RK, Sandoval J. Advanced pulmonary vascular disease: The Eisenmenger syndromeCardiol Young 2009; 19: 39-44

Clínica de Cardiopatía CongénitaCardiólogo Clínico

Imagen

Cirugía

LaboratorioHematología

Enfermeras especialistas

Trabajadoras sociales

Preparación y difusión de material educativo

Intervencionismo

Electrofisiología

Ginecología &Obstetricia

Nefrólogo, Neumólogo,Hematólogo, Neurólogo,

Gastroenterólogo y Ortopedista

TratamientoEnfermedad mutisistémica: Abordaje

multidisciplinario

TratamientoEstilo de vida

Tema RecomendaciónActividad física Limitada a tolerancia; riesgo de

deshidratación en climas cálidosOcupación Muchos son capaces de tener vida

independiente y productiva en ocupaciones que involucran estrés físico mínimo. Las que requieren viajes frecuentes deben evitarse

Viajes en avión Evitar deshidrataciónExposición a altitud > 2500 m Debe evitarseProfilaxis de endocarditis Higiene oro-dental obligadaInmunización Anual contra Influenza y contra Neumococo

cada 5 años

TratamientoEmbarazo y Contracepción

El embarazo: riesgo elevado de mortalidad materna y fetal

Explicarlo claramente Contracepción: DIU-

progesterona o implante subdérmico

La píldora: riesgo de ETV Ligadura: riesgo anestesia Embarazo: ginecólogo y

anestesiólogo Seguimiento: embarazo,

parto y 2 semanas después

• En Eisenmenger el embarazo debe evitarse.

• Interrupción temprana

• Monitoreo cuidadoso y seguimiento especializado en embarazo inevitable

• Clase 1; Nivel de evidencia C

TratamientoCirugía No Cardiaca

• Conlleva un riesgo adicional importante• Evitarla en lo posible• No protocolo anestésicos específicos• Monitoreo cuidadoso en trans y postop • Anestesiólogo familiarizado con cambios

fisiológicos esperados– Saturación – Vasodilatadores inhalados– Cambios rápidos de volumen intravascular– Sangrado

TratamientoEritrocitosis Secundaria: Flebotomía

La flebotomía de rutina agrava la deficiencia de hierro y esta asociada con aumento del riesgo de EVC, reducción en capacidad de ejercicio y de muerte

Eritrocitosis compensada es bien tolerada (htc > 65%)

La hemodilución indicada solamente para aliviar síntomas de hiperviscosidad (cefalea, mareos, visión borrosa)

• Reservada para hiperviscosidad

• Retirar 250-500 ml de sangre; remplazo de volumen

• Evitar deficiencia de hierro, suplementar si es necesario

• Evitar flebotomía repetida• Clase I; Nivel de evidencia B

TratamientoTratamiento Anticoagulante

Trombosis~20% de pacientes

Hemoptisis11 – 50% de paciente

Modo de muerte ~8%

Warfarina

Broberg C, et al. Massive pulmonary artery thrombosis with haemoptysis in adults with Eisenmenger’s syndrome: a clinical dilemma. Heart 2004;90:e63

Wood P. BMJ 1958;46:755 Niwa K, et al. J Am Coll Cardiol

999;34:223 Daliento L, et al. Eur Heart J

1998;19:1845 Cantor WJ, et al. Am J Cardiol

999;84:677Somerville J. Int J Cardiol 1998;63:1

Does anticoagulation in Eisenmenger syndrome alter long-term survival?. Sandoval J, Santos LE, Broberg CS, et al. Cong Heart Dis. 2012. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2012.00633.x 48 Anticoagulados (Grupo AC)44 No – Anticoagulados (Grupo No-AC)

La anticoagulación de rutina es controvertida en SE Evidencia de trombosis en

arteria pulmonar Historia de TEP o TVP Fibrilación auricular crónica o

flutter Hiperviscosidad marcadaClase IIb; Nivel de evidencia CEs obligado el monitoreo adecuado del INR