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“2018 -AÑO DEL CENTENARIO DE LA REFORMA UNIVERSITARIA”
Ministerio de Salud y Desarrollo Social
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GUÍA PARA CAMBIOS DE ESCALA Y CAMBIOS POSTERIORES AL 1
REGISTRO DE ESPECIALIDADES MEDICINALES SUJETAS A 2
DEMOSTRACIÓN DE BIOEQUIVALENCIA PARA FORMAS FARMACÉUTICAS 3
SOLIDAS ORALES DE LIBERACIÓN MODIFICADA. 4
5
ÍNDICE 6
7
I. PROPÓSITO DE LA GUÍA 8
II. CAMBIOS EN LA COMPOSICIÓN:EXCIPIENTES QUE NO CONTROLAN 9
LA LIBERACIÓN 10
III. CAMBIOS EN LA COMPOSICIÓN:EXCIPIENTES QUE CONTROLAN LA 11
LIBERACIÓN 12
IV. CAMBIOS DE SITIO DE ELABORACIÓN 13
V. CAMBIOS EN EL TAMAÑO DEL LOTE 14
VI. CAMBIOS EN LA ELABORACIÓN 15
VII. CAMBIOS MULTIPLES 16
VIII. COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN 17
IX. GLOSARIO 18
X. REFERENCIAS 19
XI. FORMULARIO DE CARACTERIZACIÓN 20
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22
23
I. PROPÓSITO DE LA GUÍA 24
25
La guía detalla los requisitos que deben cumplir los titulares de las especialidades 26
medicinales de formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada, 27
para solicitar cambios posteriores a la aprobación de la bioequivalencia, en 28
cuanto a: 29
1) Cambios en la composición 30
2) Cambios de sitio de elaboración 31
3) Cambios en el tamaño de lote 32
4) Cambios en la elaboración 33
5) Cambios múltiples 34
35
Para cambios posteriores a la aprobación de la bioequivalencia de formas 36
farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada que afectan la composición, 37
la escala, el sitio de elaboración y/o los procesos o equipos de manufactura, esta 38
guía reemplaza a la Disposición (SRyC) Nº 853/89 únicamente en aquellas 39
especialidades medicinales comprendidas en las Disposiciones ANMAT N° 40
3185/99, 3311/01, 2807/02, 2446/07, 3113/10, 4788/12, Resolución S.P. y R.S. 41
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N° 229/00, sus suplementarias, complementarias y modificatorias y en toda 42
aquella que establezca obligatoriedad de demostración de bioequivalencia. 43
Se incluyen en el alcance de esta Guía a los Productos de Referencia establecidos 44
por ANMAT que sufrieran cambios posteriores a la emisión de la respectiva 45
Disposición. 46
Las únicas condiciones de elaboración y composición autorizadas por la Autoridad 47
Sanitaria serán las consignadas en el Formulario de Caracterización del Producto 48
(Sección XI). En el caso del producto en estudio (E), corresponderán a las del 49
biolote. Para las especialidades medicinales establecidas como producto de 50
referencia, corresponderán las condiciones vigentes al momento de su 51
designación por ANMAT. 52
Cualquier cambio debe ser documentado y debidamente autorizado. 53
Los cambios referidos a ingredientes farmacéuticos activos (IFA) no resultan 54
alcanzados por este documento. Para los cambios no específicamente tratados, 55
los solicitantes deberán contactar a la ANMAT/INAME para obtener información 56
acerca de la factibilidad y documentación necesaria. 57
En las secciones II y III de Cambios en la Composición, se hace referencia a los 58
cambios de excipientes de la especialidad medicinal. Para establecer los 59
porcentajes del cambio de excipientes propuesto se tomará como referencia la 60
composición cuali-cuantitativa aprobada del lote que fue utilizado para la 61
demostración de bioequivalencia y no la resultante de un cambio posterior 62
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aprobado. Para excipientes multifuncionales se le asignará la categoría funcional 63
con menor porcentaje de cambio permitido (Ej. Almidón como diluyente y 64
desintegrante, tendrá un porcentaje de cambio máximo permitido del 3% en 65
Nivel 1). 66
67
68
II. CAMBIOS EN LA COMPOSICIÓN: EXCIPIENTES QUE NO CONTROLAN 69
LA LIBERACIÓN 70
71
Los porcentajes de cambio consignados en los distintos niveles de cambio, se 72
expresan como porcentaje p/p del peso total de la especialidad medicinal. 73
74
A. Cambios de Nivel 1 75
1. Definición de nivel: 76
Los cambios de nivel 1 son aquellos con poca probabilidad de tener un impacto 77
detectable en la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 78
Ejemplos: 79
a. Eliminación total o parcial de un excipiente, cuyo propósito es afectar el color 80
o el sabor de la especialidad medicinal; o un cambio en el excipiente de la tinta 81
de impresión. 82
83
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b. Cambios en excipientes que no controlan la liberación, expresados como un 85
porcentaje (p/p) de la formulación total, menores o iguales a los siguientes 86
rangos: 87
88
Tabla 1 89
Excipientes que no controlan la liberación Porcentaje de excipiente 90
(p/p) en el peso total 91
de la forma farmacéutica 92
Diluyente ± 5 93
Desintegrante: 94
Almidón ± 3 95
Otro ± 1 96
Aglutinante ± 0,5 97
Lubricante: 98
Estearato de Calcio (Ca) o Magnesio (Mg) ± 0,25 99
Otro ± 1 100
Deslizante: 101
Talco ± 1 102
Otro ± 0,1 103
Cubierta ± 1 104
105
El efecto aditivo total de todos los cambios de excipientes que no controlan la 106
liberación no deberá superar el 5%. 107
Ejemplo: 108
En una especialidad medicinal que consta de un IFA A, lactosa, celulosa 109
microcristalina y estearato de magnesio; la lactosa y la celulosa microcristalina 110
no deberán variar más de un 5% del total absoluto (por ejemplo, la lactosa 111
aumenta un 2,5% y la celulosa microcristalina disminuye un 2,5%) en relación 112
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con el peso total de la forma farmacéutica, para ser categorizado como Cambio 113
de Nivel 1. 114
115
Para establecer los porcentajes del cambio de excipientes propuesto se tomará 116
como referencia la composición cuali-cuantitativa aprobada del lote que fue 117
utilizado para la demostración de bioequivalencia y no la resultante de un cambio 118
posterior. 119
120
121
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 122
a. Ficha de modificaciones. 123
b. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los 124
excipientes. 125
c. Porcentaje de cambio de excipientes, individual y total, respecto del peso total 126
de la forma farmacéutica, que justifiquen la inclusión en Nivel 1. 127
d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 128
e. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para el producto 129
terminado. 130
f. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 131
g. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 132
133
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3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 134
a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso del primer lote 135
elaborado con el cambio de excipientes propuesto, con seguimiento por el lapso 136
de vida útil aprobado. 137
b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio de 138
excipientes propuesto. 139
140
B. Cambios de Nivel 2 141
1. Definición de nivel: 142
Los cambios de nivel 2 son los que podrían tener un impacto significativo en la 143
calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 144
Ejemplos: 145
a. Cambio en la calidad técnica y/o las especificaciones de un excipiente que no 146
controla la liberación, por ejemplo: Avicel PH102 vs. Avicel PH200. 147
b. Cambios en los excipientes que no controlan la liberación, expresados como 148
porcentajes (p/p) de la formulación total, mayores que los detallados para Nivel 149
1, pero menores o iguales a los siguientes rangos porcentuales: 150
151
152
153
Tabla 2 154
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Excipiente que no controla la liberación Porcentaje de excipiente (p/p) en 155
el peso total de la forma 156
farmacéutica 157
Diluyente ± 10 158
Desintegrante: 159
Almidón ± 6 160
Otro ± 2 161
Aglutinante ± 1 162
Lubricante: 163
Estearato de Calcio (Ca) o Magnesio (Mg) ± 0,5 164
Otro ± 2 165
Deslizante: 166
Talco ± 2 167
Otro ± 0,2 168
Cubierta ± 2 169
170
El efecto aditivo total de todos los cambios de excipientes que no controlan la 171
liberación no deberá superar el 10%. 172
Para establecer los porcentajes del cambio de excipientes propuesto se tomará 173
como referencia la composición cuali-cuantitativa aprobada del lote que fue 174
utilizado para la demostración de bioequivalencia y no la resultante de un cambio 175
posterior. 176
177
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 178
a. Ficha de modificaciones. 179
b. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los 180
excipientes. 181
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c. Porcentaje de cambio de excipientes, individual y total, respecto del peso total 182
de la forma farmacéutica, que justifiquen la inclusión en Nivel 2. 183
d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 184
e. Documentación de Disolución: 185
Liberación prolongada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 186
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 187
medicinal. Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles de disolución 188
comparativos entre la especialidad medicinal con la composición aprobada y el 189
producto elaborado con los cambios propuestos. Deberán emplearse tres medios 190
alternativos, por ejemplo agua, HCl 0,1N y soluciones reguladoras con un pH de 191
4,5 y de 6,8. Se deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 192
horas, y después cada dos horas hasta se libere el 80% del IFA o se logre una 193
asíntota. Si se demostrara la necesidad del uso de un surfactante, deberá 194
justificarse también la concentración elegida. 195
Liberación retardada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 196
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 197
medicinal. Adicionalmente deberán presentarse tres perfiles de disolución 198
comparativos diferentes, usando una etapa ácida de 2 horas (HCl 0,1N), y una 199
segunda etapa con una solución reguladora seleccionada entre pH 4.5 y 7.5, y 200
tres velocidades de agitación diferentes (Aparato I Farmacopea Argentina 7ma 201
Edición a 50, 100 y 150 rpm ó Aparato II Farmacopea Argentina 7ma Edición a 202
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50, 75 y 100 rpm). Durante la etapa en la solución reguladora, se deberá 203
obtener perfiles de disolución de puntos múltiples, realizando un muestreo 204
adecuado, por ejemplo: a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 205
80% del IFA o se logre una asíntota. Las pruebas comparativas deberán 206
realizarse entre la especialidad medicinal elaborada con la composición aprobada 207
y el producto elaborado con los cambios propuestos. 208
Todas las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada: Cuando 209
se hubiera documentado una correlación in vivo/in vitro, sólo será necesario 210
presentar los resultados del Ensayo de Disolución aprobado, para el producto 211
elaborado con los cambios propuestos. Los perfiles de disolución de la 212
especialidad medicinal elaborada con la composición aprobada y del producto 213
elaborado con los cambios propuestos deberán ser similares, luego de calcular el 214
factor de similaridad f2 u otro método estadístico adecuado. 215
f. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 216
estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 1 lote con el 217
cambio de excipientes propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 218
g. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 219
h. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 220
221
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 222
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a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso del primer lote 223
elaborado con el cambio de excipientes propuesto, con seguimiento por el lapso 224
de vida útil aprobado. 225
b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio de 226
excipientes propuesto. 227
228
C. Cambios de Nivel 3 229
1. Definición de nivel: 230
Los cambios de nivel 3 son aquellos con alta probabilidad de tener un impacto 231
significativo en la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 232
Ejemplo: 233
a. Cambios cuantitativos de un excipiente que no controla la liberación, mayores 234
a los señalados para Nivel 2 (Tabla 2). 235
b. Cambio que consiste en la adición o eliminación de un excipiente. 236
237
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 238
a. Ficha de modificaciones. 239
b. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los 240
excipientes. 241
c. Porcentaje de cambio de excipientes, respecto del peso total de la forma 242
farmacéutica. 243
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d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 244
En el caso de un cambio consistente en la incorporación de un nuevo excipiente, 245
deberán aportarse las metodologías de control de materia prima 246
correspondientes. 247
e. Documentación de Disolución: 248
Liberación prolongada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 249
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 250
medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución de puntos 251
múltiples en las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal 252
elaborada con la composición aprobada y el producto elaborado con los cambios 253
propuestos. Se deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 254
horas, y después cada dos horas hasta que se libere el 80% del IFA o se logre 255
una asíntota. 256
Liberación retardada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 257
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 258
medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución de puntos 259
múltiples utilizando las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal 260
con la composición aprobada y la elaborada con los cambios propuestos. Se 261
deberá realizar un muestreo adecuado en la etapa de solución reguladora, por 262
ejemplo a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 80% del IFA o 263
se logre una asíntota. 264
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f. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio de 265
excipientes propuesto. 266
g. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 267
estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 1 lote con el 268
cambio de excipientes propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses 269
h. Documentación de Bioequivalencia: 270
Se deberá realizar un nuevo estudio de bioequivalencia. En aquellos casos donde 271
se ha establecido una correlación in vivo/in vitro, el estudio mencionado no será 272
requerido. 273
i. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 274
275
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 276
Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los 3 primeros 277
lotes elaborados con el cambio de excipientes propuesto, con seguimiento por el 278
lapso de vida útil aprobado. 279
280
III. CAMBIOS EN LA COMPOSICIÓN: EXCIPIENTES QUE CONTROLAN LA 281
LIBERACIÓN 282
283
Esta sección se refiere a cambios cuantitativos en los excipientes que controlan 284
la liberación del IFA en la especialidad medicinal. Deberá informarse aquellos 285
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excipientes que controlan la liberación, detallando el mecanismo de liberación y 286
la metodología de elaboración de la especialidad medicinal. Los porcentajes de 287
cambio consignados en los distintos niveles de cambio, se expresan como 288
porcentaje p/p del contenido total de excipientes que controlan la liberación en la 289
especialidad medicinal. 290
291
A. Cambios de Nivel 1 292
1. Definición de nivel: 293
Los cambios de nivel 1 son aquellos con poca probabilidad de tener un impacto 294
detectable en la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 295
Ejemplos: 296
Cambios en los excipientes que controlan la liberación, menores o iguales al 5% 297
p/p (respecto al contenido total de excipientes que controlan la liberación en la 298
especialidad medicinal). El efecto aditivo absoluto total de todos los cambios de 299
excipientes que controlan la liberación no deberá superar el 5%. Ejemplo: Una 300
especialidad medicinal X contiene el IFA A, y etilcelulosa y un plastificante como 301
excipientes que controlan la liberación. El contenido de etilcelulosa se reduce un 302
2,5% y el contenido del plastificante se incrementa un 2,5% con respecto a la 303
suma total del peso de etilcelulosa y plastificante. El efecto aditivo total absoluto 304
es de 5% y el cambio puede categorizarse como de Nivel 1. 305
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Para establecer los porcentajes del cambio de excipientes propuestos se tomará 306
como referencia la composición cuali-cuantitativa del lote empleado en la 307
demostración de bioequivalencia, y no la resultante de un cambio. 308
309
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 310
a. Ficha de modificaciones. 311
b. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los 312
excipientes. 313
c. Porcentaje de cambio de excipientes, respecto del peso total de excipientes 314
que controlan la liberación, que justifiquen la inclusión en Nivel 1. 315
d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 316
e. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto 317
terminado. 318
f. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 319
g. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 320
321
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 322
a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso del primer lote 323
elaborado con el cambio de excipientes propuesto, con seguimiento por el lapso 324
de vida útil aprobado. 325
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b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio de 326
excipientes propuesto. 327
328
B. Cambios de Nivel 2 329
1. Definición de nivel: 330
Los cambios de nivel 2 son aquellos que podrían tener un impacto significativo en 331
la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. La documentación 332
para acreditar un cambio de nivel 2 variará según si el IFA puede considerarse o 333
no de estrecho rango terapéutico. 334
Ejemplos: 335
a. Cambio en la calidad técnica y/o las especificaciones de los excipientes que 336
controlan la liberación (por ej.: Eudragit RS-100 vs Eudragit RL-100). 337
b. Cambios en los excipientes que controlan la liberación, mayores a los 338
señalados para Nivel 1 pero menores o iguales al 10% p/p (respecto al contenido 339
total de excipientes que controlan la liberación en la especialidad medicinal). 340
El efecto aditivo absoluto total de todos los cambios de excipientes que controlan 341
la liberación no deberá superar el 10%. Para establecer los porcentajes del 342
cambio de excipientes propuesto se tomará como referencia la composición cuali-343
cuantitativa del lote empleado en la demostración de bioequivalencia, y no la 344
resultante de un cambio. 345
346
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2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 347
a. Ficha de modificaciones. 348
b. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los 349
excipientes. 350
c. Porcentaje de cambio de excipientes, respecto del peso total de excipientes 351
que controlan la liberación, que justifiquen la inclusión en Nivel 2. 352
d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 353
e. Documentación de Disolución: 354
e.1 IFAs de amplio rango terapéutico: 355
Liberación prolongada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 356
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 357
medicinal. Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles de disolución 358
comparativos entre la especialidad medicinal elaborada con la composición 359
aprobada y el producto elaborado con los cambios propuestos. Deberán 360
emplearse tres medios alternativos, por ejemplo agua, HCl 0,1N y soluciones 361
reguladoras con un pH de 4,5 y de 6,8. Se deberá realizar un muestreo 362
adecuado, por ejemplo: 1,2 y 4 horas, y después cada dos horas hasta se libere 363
el 80% del IFA o se logre una asíntota. Si se demostrara la necesidad del uso de 364
un surfactante, deberá justificarse también la concentración elegida. 365
Liberación retardada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 366
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 367
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medicinal. Adicionalmente deberán presentarse tres perfiles de disolución 368
comparativos diferentes, usando una etapa ácida de 2 horas (HCl 0,1N), y una 369
segunda etapa con una solución reguladora seleccionada entre pH 4.5 y 7.5, y 370
tres velocidades de agitación diferentes (Ap I F.A. 7ma a 50, 100 y 150 rpm ó Ap 371
II F.A. 7ma a 50, 75 y 100 rpm). Durante la etapa en la solución reguladora, se 372
deberá obtener perfiles de disolución de puntos múltiples, realizando un 373
muestreo adecuado, por ejemplo: a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que 374
se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Las pruebas comparativas 375
deberán realizarse entre la especialidad medicinal elaborada con la composición 376
aprobada y el producto elaborado con los cambios propuestos. 377
Todas las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada: Cuando 378
se hubiera documentado una correlación in vivo/in vitro, sólo será necesario 379
presentar los resultados del Ensayo de Disolución aprobado, para el producto 380
elaborado con los cambios propuestos. Los perfiles de disolución de la 381
especialidad medicinal elaborada con la composición aprobada y del producto 382
elaborado con los cambios propuestos deberán ser similares, luego de calcular el 383
factor de similaridad f2 u otro método estadístico adecuado. 384
e.2 IFAs de estrecho rango terapéutico: 385
Liberación prolongada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 386
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 387
medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución de puntos 388
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múltiples en las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal 389
elaborada con la composición aprobada y el producto elaborado con los cambios 390
propuestos. Se deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 391
horas, y después cada dos horas hasta que se libere el 80% del IFA o se logre 392
una asíntota. 393
Liberación retardada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 394
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 395
medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución de puntos 396
múltiples utilizando las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal 397
elaborada con la composición aprobada y el producto elaborado con los cambios 398
propuestos. Se deberá realizar un muestreo adecuado en la etapa de solución 399
reguladora, por ejemplo a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 400
80% del IFA o se logre una asíntota. 401
f. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio de 402
excipientes propuesto. 403
g. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 404
estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 1 lote con el 405
cambio de excipientes propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 406
h. Documentación de Bioequivalencia: 407
· IFAs de amplio rango terapéutico: No se requiere. 408
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· IFAs de estrecho rango terapéutico: Se deberá realizar un nuevo estudio de 409
bioequivalencia. En aquellos casos donde se ha establecido una correlación in 410
vivo/in vitro, el estudio mencionado no será requerido. 411
i. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 412
413
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria 414
Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los 3 primeros 415
lotes elaborados con el cambio de excipientes propuesto, con seguimiento por el 416
lapso de vida útil aprobado. 417
418
C. Cambios de Nivel 3 419
1. Definición de nivel: 420
Los cambios de nivel 3 son aquellos con alta probabilidad de tener un impacto 421
significativo en la calidad y el comportamiento de la especialidad medicinal. 422
Ejemplos: 423
a. Adición o eliminación de excipientes que controlan la liberación (p.ej., 424
polímero/plastificante que controla la liberación). 425
b. Cambios cuantitativos en los excipientes que controlan la liberación, mayores 426
a los señalados para Nivel 2, mayores al 10% p/p (respecto al contenido total de 427
excipientes que controlan la liberación en la especialidad medicinal). 428
429
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2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 430
a. Ficha de modificaciones. 431
b. Declaración de la función que cumple en la formulación cada uno de los 432
excipientes. 433
c. Porcentaje de cambio de excipientes, respecto del peso total de excipientes 434
que controlan la liberación, que justifiquen la inclusión en el Nivel 3. 435
d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 436
En el caso de incorporar nuevos excipientes, se deberá aportar la metodología de 437
análisis de materia prima correspondiente. 438
e. Documentación de Disolución: 439
Liberación prolongada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 440
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 441
medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución de puntos 442
múltiples en las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal 443
elaborada con la composición aprobada y el producto elaborado con los cambios 444
propuestos. Se deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 445
horas, y después cada dos horas hasta que se libere el 80% del IFA o se logre 446
una asíntota. 447
Liberación retardada: El producto elaborado con la nueva composición solicitada 448
deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad 449
medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución de puntos 450
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múltiples utilizando las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal 451
elaborada con la composición aprobada y el producto elaborado con los cambios 452
propuestos. Se deberá realizar un muestreo adecuado en la etapa de solución 453
reguladora, por ejemplo a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 454
80% del IFA o se logre una asíntota. 455
f. Registro de lote: Registro del biolote y del lote elaborado con el cambio de 456
excipientes propuesto. 457
g. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 458
estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 3 lotes con los 459
cambios solicitados, en estabilidad acelerada por 3 meses. 460
h. Documentación de Bioequivalencia: 461
Se deberá realizar un nuevo estudio de bioequivalencia. En aquellos casos donde 462
se ha establecido una correlación in vivo/in vitro, el estudio mencionado no será 463
requerido. 464
i. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 465
466
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria. 467
Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los 3 primeros 468
lotes elaborados con el cambio de excipientes propuesto, con seguimiento por el 469
lapso de vida útil aprobado. 470
471
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IV. CAMBIOS DE SITIO DE ELABORACIÓN 472
473
Los cambios de sitio de elaboración, consisten en cambios en la ubicación del 474
lugar de fabricación, ya sea en establecimientos propios como en 475
establecimientos contratados. No incluyen ningún cambio de escala, cambio de 476
elaboración (incluyendo el proceso y/o los equipos), ni cambios en la 477
composición. Los nuevos sitios de fabricación deberán contar con una inspección 478
de verificación de buenas prácticas de fabricación y control satisfactoria vigente. 479
480
A. Cambios de Nivel 1 481
1. Definición de nivel: 482
Los cambios de nivel 1 consisten en cambios de sitio de elaboración dentro del 483
mismo establecimiento, donde se utilizan los mismos equipos, procedimientos 484
operativos estándar (POEs), condiciones ambientales (ejemplo: temperatura y 485
humedad) y controles, así como personal común a ambos sitios de elaboración o 486
que posean experiencia adecuada con el proceso de elaboración, y donde no se 487
realiza ningún cambio en los Registros de Elaboración, excepto la información 488
administrativa y la ubicación del área. 489
490
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 491
a. Ficha de modificaciones y aclaración sobre la naturaleza del cambio propuesto. 492
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b. Certificado de Habilitación vigente que contemple el cambio de estructura 493
realizado en las áreas afectadas a la elaboración de la especialidad medicinal. 494
c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 495
d. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto 496
terminado. 497
e. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 498
f. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 499
500
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria. 501
a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso del primer lote 502
elaborado con el cambio de sito de elaboración propuesto, con seguimiento por el 503
lapso de vida útil aprobado. 504
b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 505
propuesto. 506
507
B. Cambios de Nivel 2 508
1. Definición de nivel: 509
Los cambios de nivel 2 consisten en traslados o mudanzas a otro 510
establecimiento, donde se utilizan los mismos equipos, POEs, condiciones 511
ambientales (ejemplo: temperatura y humedad) y controles, así como personal 512
común a ambos sitios de manufactura, y donde no se realiza ningún cambio en 513
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los Registros de Elaboración, excepto información administrativa y la ubicación 514
del establecimiento. 515
516
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 517
a. Ficha de modificaciones. Ubicación del nuevo sitio. 518
b. Certificado de habilitación vigente. 519
c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 520
d. Documentación de Disolución: 521
Liberación prolongada: El producto elaborado en el nuevo sitio deberá cumplir 522
con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad medicinal. 523
Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles de disolución comparativos entre 524
la especialidad medicinal elaborada en el sitio aprobado y el producto elaborado 525
en el nuevo sitio propuesto. Deberán emplearse tres medios alternativos, por 526
ejemplo agua, HCl 0,1N y soluciones reguladoras con un pH de 4,5 y de 6,8. Se 527
deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después 528
cada dos horas hasta se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Si se 529
demostrara la necesidad del uso de un surfactante, deberá justificarse también la 530
concentración elegida. 531
Liberación retardada: El producto elaborado en el nuevo sitio deberá cumplir con 532
el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad medicinal. Adicionalmente 533
deberán presentarse tres perfiles de disolución comparativos diferentes, usando 534
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una etapa ácida de 2 horas (HCl 0,1N), y una segunda etapa con una solución 535
reguladora seleccionada entre pH 4.5 y 7.5, y tres velocidades de agitación 536
diferentes (Ap I F.A. 7ma a 50, 100 y 150 rpm ó Ap II F.A. 7ma a 50, 75 y 100 537
rpm). Durante la etapa en la solución reguladora, se deberá obtener perfiles de 538
disolución de puntos múltiples, realizando un muestreo adecuado, por ejemplo: a 539
los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre 540
una asíntota. Las pruebas comparativas deberán realizarse entre la especialidad 541
medicinal elaborada en el sitio aprobado y el producto elaborado en el nuevo 542
sitio propuesto. 543
Todas las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada: Cuando 544
se hubiera documentado una correlación in vivo/in vitro, sólo será necesario 545
presentar los resultados del Ensayo de Disolución aprobado, para el producto 546
elaborado en el nuevo sitio propuesto. Los perfiles de disolución de la 547
especialidad medicinal elaborada en el sitio aprobado y del producto elaborado 548
en el nuevo sitio propuesto deberán ser similares, luego de calcular el factor de 549
similaridad f2 u otro método estadístico adecuado 550
e. Declaración jurada de que los equipos, POEs, condiciones ambientales 551
(ejemplo: temperatura y humedad) y controles son los mismos que en el biolote, 552
así como personal es común a ambos sitios de elaboración, y donde no se realiza 553
ningún cambio en el Registro Maestro, excepto información administrativa y la 554
ubicación del establecimiento. 555
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f. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 556
estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 1 lote con el 557
cambio de sitio de elaboración propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 558
g. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 559
h. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 560
561
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 562
a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso del primer lote 563
elaborado con el cambio de sito de elaboración propuesto, con seguimiento por el 564
lapso de vida útil aprobado. 565
b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 566
propuesto. 567
568
C. Cambios de Nivel 3 569
1. Definición de nivel: 570
Los cambios de nivel 3 consisten en traslados o mudanzas a otro 571
establecimiento, donde se utilizan diferentes equipos y personal. 572
Cuando el cambio de equipo lleve implícito un cambio de procesos, este cambio 573
no deberá ser mayor al establecido en el Nivel 1 de Cambios en la Elaboración. 574
575
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 576
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a. Ficha de modificaciones. 577
b. Certificado de habilitación del nuevo sitio de elaboración. 578
c. Informe detallado del cambio de equipos y/o procesos. 579
d. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 580
e. Documentación de Disolución: 581
Liberación prolongada: El producto elaborado en el nuevo sitio deberá cumplir 582
con el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad medicinal. 583
Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución de puntos múltiples en 584
las condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal elaborada en el 585
sitio aprobado y el producto elaborado en el nuevo sitio propuesto. Se deberá 586
realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después cada dos 587
horas hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. 588
Liberación retardada: El producto elaborado en el nuevo sitio deberá cumplir con 589
el Ensayo de Disolución aprobado para la especialidad medicinal. Adicionalmente 590
se deberá realizar un perfil de disolución de puntos múltiples utilizando las 591
condiciones de aprobación entre la especialidad medicinal elaborada en el sitio 592
aprobado y el producto elaborado en el nuevo sitio propuesto. Se deberá realizar 593
un muestreo adecuado en la etapa de solución reguladora, por ejemplo a los 15, 594
30, 45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una 595
asíntota. 596
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010-00
f. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 597
propuesto. 598
g. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 599
estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 3 lotes con el 600
cambio de sitio de elaboración propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 601
h. Documentación de Bioequivalencia: 602
Se deberá realizar un nuevo estudio de bioequivalencia. En aquellos casos donde 603
se ha establecido una correlación in vivo/in vitro, el estudio mencionado no será 604
requerido. 605
i. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 606
607
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 608
Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los primeros 3 609
lotes elaborados con el cambio de sitio de elaboración propuesto, con 610
seguimiento por el lapso de vida útil aprobado. 611
612
613
V. CAMBIOS EN EL TAMAÑO DEL LOTE (CAMBIOS DE ESCALA) 614
615
Esta sección de la guía enfoca los cambios referentes al tamaño de lote, ya sea 616
aumento o disminución del mismo, respecto al lote utilizado en la demostración 617
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de bioequivalencia. Incluye eventuales modificaciones en tiempos de mezclado y 618
velocidades para adaptar la elaboración a la nueva escala. La disminución de 619
escala por debajo de las 10.000 unidades posológicas no está contemplada en 620
esta guía. 621
Todos los cambios de escala deberán ser debidamente validados y estar 622
disponibles en caso que la Autoridad Sanitaria lo requiera. 623
624
A. Cambios de Nivel 1 625
1. Definición de nivel: 626
Cambio en el tamaño de lote, hasta un factor de 10 veces el tamaño del lote 627
utilizado en la demostración de bioequivalencia, siempre que: 628
a. los equipos utilizados tengan el mismo diseño y principios operativos, aunque 629
puedan tener distinta capacidad 630
b. los lotes se elaboren en pleno cumplimiento de las Buenas Prácticas de 631
Fabricación y Control vigentes; y 632
c. se utilicen los mismos POEs y controles, así como la misma formulación y 633
procedimientos de elaboración. 634
635
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 636
a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de escala. 637
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b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 638
propuesto. 639
c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 640
d. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto 641
terminado. 642
e. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 643
f. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 644
645
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 646
a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso del primer lote 647
elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto, con seguimiento por el lapso 648
de vida útil aprobado. 649
b. Documentación de validación de proceso. 650
651
B. Cambios de Nivel 2 652
1. Definición de nivel: 653
Cambio en tamaño de lote, más allá de un factor de 10 veces el tamaño del lote 654
utilizado en la demostración de bioequivalencia, donde: 655
a. los equipos utilizados pueden tener distintas capacidades, pero tienen el 656
mismo diseño y principios operativos; 657
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b. los lotes se elaboran en pleno cumplimiento de las Buenas Prácticas de 658
Fabricación y Control vigentes, y 659
c. se utilizan los mismos POEs y controles, así como la misma formulación y 660
procedimientos de elaboración utilizados en el lote empleado en la demostración 661
de bioequivalencia. 662
663
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 664
a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de escala. 665
b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 666
propuesto. 667
c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 668
d. Documentación de Disolución: 669
Liberación prolongada: El producto elaborado con el nuevo tamaño de lote 670
propuesto deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la 671
especialidad medicinal. Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles de 672
disolución comparativos entre la especialidad medicinal elaborada con el tamaño 673
de lote aprobado y el producto elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto. 674
Deberán emplearse tres medios alternativos, por ejemplo agua, HCl 0,1N y 675
soluciones reguladoras con un pH de 4,5 y de 6,8. Se deberá realizar un 676
muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después cada dos horas 677
hasta se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Si se demostrara la 678
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necesidad del uso de un surfactante, deberá justificarse también la concentración 679
elegida. 680
Liberación retardada: El producto elaborado con el nuevo tamaño de lote 681
propuesto deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la 682
especialidad medicinal. Adicionalmente deberán presentarse tres perfiles de 683
disolución comparativos diferentes, usando una etapa ácida de 2 horas (HCl 684
0,1N), y una segunda etapa con una solución reguladora seleccionada entre pH 685
4.5 y 7.5, y tres velocidades de agitación diferentes (Ap I F.A. 7ma a 50, 100 y 686
150 rpm ó Ap II F.A. 7ma a 50, 75 y 100 rpm). Durante la etapa en la solución 687
reguladora, se deberá obtener perfiles de disolución de puntos múltiples, 688
realizando un muestreo adecuado, por ejemplo: a los 15, 30, 45, 60 y 120 689
minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Las pruebas 690
comparativas deberán realizarse entre la especialidad medicinal elaborada con el 691
tamaño de lote aprobado y el producto elaborado con el nuevo tamaño de lote 692
propuesto. 693
Todas las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada: Cuando 694
se hubiera documentado una correlación in vivo/in vitro, sólo será necesario 695
presentar los resultados del Ensayo de Disolución aprobado, para el producto 696
elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto. Los perfiles de disolución de la 697
especialidad medicinal elaborada con el tamaño de lote aprobado y del producto 698
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elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto deberán ser similares, luego de 699
calcular el factor de similaridad f2 u otro método estadístico adecuado. 700
e. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 701
estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 1 lote con el nuevo 702
tamaño de lote propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 703
f. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 704
g. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 705
706
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 707
a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso del primer lote 708
elaborado con el nuevo tamaño de lote propuesto, con seguimiento por el lapso 709
de vida útil aprobado. 710
b. Documentación de validación de proceso. 711
712
VI. CAMBIOS EN LA ELABORACION 713
714
Los cambios de elaboración podrán afectar tanto a los equipos utilizados en el 715
proceso de manufactura como al proceso en sí. 716
Todos los cambios en la elaboración deberán ser debidamente validados y estar 717
disponibles en caso que la Autoridad Sanitaria lo requiera. 718
719
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A. Cambios de Nivel 1 720
1. Definición de nivel: 721
Los cambios de nivel 1 consisten en: 722
a. Cambios de proceso de elaboración, ya sea en tiempos de mezcla o de 723
velocidades de operación, y/o 724
b. Cambios a equipos alternativos, con el mismo diseño y principios operativos, y 725
con igual o distinta capacidad. 726
727
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 728
a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y/o equipo. 729
b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 730
propuesto. 731
c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 732
d. Documentación de Disolución: Especificaciones aprobadas para producto 733
terminado. 734
e. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 735
f. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 736
737
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 738
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010-00
a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso del primer lote 739
elaborado con el cambio de elaboración propuesto, con seguimiento por el lapso 740
de vida útil aprobado. 741
b. Documentación de validación de proceso. 742
743
B. Cambios de Nivel 2 744
1. Definición de nivel: 745
Los cambios de nivel 2 consisten en: 746
a. Cambios diferentes a tiempos de mezcla o de velocidades de operación en el 747
proceso de elaboración, que no impliquen un cambio en el tipo de proceso, y/o 748
b. Cambio en el diseño y/o en los principios operativos de los equipos utilizados. 749
750
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 751
a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y/o equipo. 752
b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 753
propuesto. 754
c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 755
d. Documentación de Disolución: 756
Liberación prolongada: El producto elaborado con la nueva metodología y/o 757
equipos de elaboración deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado 758
para la especialidad medicinal. Adicionalmente se deberán realizar tres perfiles 759
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de disolución comparativos entre la especialidad medicinal elaborada con la 760
metodología y/o equipos de elaboración aprobados y el producto elaborado con 761
los cambios propuestos. Deberán emplearse tres medios alternativos, por 762
ejemplo agua, HCl 0,1N y soluciones reguladoras con un pH de 4,5 y de 6,8. Se 763
deberá realizar un muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después 764
cada dos horas hasta se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Si se 765
demostrara la necesidad del uso de un surfactante, deberá justificarse también la 766
concentración elegida. 767
Liberación retardada: El producto elaborado con la nueva metodología y/o 768
equipos de elaboración deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado 769
para la especialidad medicinal. Adicionalmente deberán presentarse tres perfiles 770
de disolución comparativos diferentes, usando una etapa ácida de 2 horas (HCl 771
0,1N), y una segunda etapa con una solución reguladora seleccionada entre pH 772
4.5 y 7.5, y tres velocidades de agitación diferentes (Ap I F.A. 7ma a 50, 100 y 773
150 rpm ó Ap II F.A. 7ma a 50, 75 y 100 rpm). Durante la etapa en la solución 774
reguladora, se deberá obtener perfiles de disolución de puntos múltiples, 775
realizando un muestreo adecuado, por ejemplo: a los 15, 30, 45, 60 y 120 776
minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. Las pruebas 777
comparativas deberán realizarse entre la especialidad medicinal elaborada con la 778
metodología y/o equipos de elaboración aprobados y el producto elaborado con 779
los cambios propuestos. 780
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Todas las formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada: Cuando 781
se hubiera documentado una correlación in vivo/in vitro, sólo será necesario 782
presentar los resultados del Ensayo de Disolución aprobado, para el producto 783
elaborado con la metodología y/o equipos de elaboración nuevos propuestos. Los 784
perfiles de disolución de la especialidad medicinal elaborada con la metodología 785
y/o equipos de elaboración aprobados y del producto elaborado con los cambios 786
propuestos deberán ser similares, luego de calcular el factor de similaridad f2 u 787
otro método estadístico adecuado. 788
e. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 789
estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 1 lote con el 790
cambio de elaboración propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 791
f. Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. 792
g. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 793
794
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 795
a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los 3 796
primeros lotes elaborados con el cambio de elaboración propuesto, con 797
seguimiento por el lapso de vida útil aprobado. 798
b. Documentación de validación de proceso. 799
800
C. Cambios de Nivel 3 801
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1. Definición de nivel: 802
Los cambios de nivel 3 consisten en: 803
Cambios en el tipo de proceso utilizado en la elaboración de la especialidad 804
medicinal (ejemplo: granulado por vía húmeda vs. compresión directa). 805
806
2. Documentación a ser presentada en la solicitud de cambio: 807
a. Ficha de modificaciones detallando el cambio de proceso y equipos. 808
b. Registros de lote: Registro del Biolote y del lote elaborado con el cambio 809
propuesto. 810
c. Documentación Química: Especificaciones aprobadas para producto terminado. 811
d. Documentación de Disolución: 812
Liberación prolongada: El producto elaborado con el cambio de elaboración 813
solicitado deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la 814
especialidad medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución 815
de puntos múltiples en las condiciones de aprobación entre la especialidad 816
medicinal elaborada con los equipos y metodología aprobada y el producto 817
elaborado con el cambio de elaboración propuesto. Se deberá realizar un 818
muestreo adecuado, por ejemplo: 1, 2 y 4 horas, y después cada dos horas 819
hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. 820
Liberación retardada: El producto elaborado con el cambio de elaboración 821
solicitado deberá cumplir con el Ensayo de Disolución aprobado para la 822
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especialidad medicinal. Adicionalmente se deberá realizar un perfil de disolución 823
de puntos múltiples utilizando las condiciones de aprobación entre la especialidad 824
medicinal elaborada con los equipos y metodología aprobada y el producto 825
elaborado con el cambio de elaboración propuesto. Se deberá realizar un 826
muestreo adecuado en la etapa de solución reguladora, por ejemplo a los 15, 30, 827
45, 60 y 120 minutos hasta que se libere el 80% del IFA o se logre una asíntota. 828
e. Documentación de Estabilidad: Resultados de ensayos indicativos de 829
estabilidad, con registros representativos, correspondientes a 3 lotes con el 830
cambio de elaboración propuesto, en estabilidad acelerada por 3 meses. 831
f. Documentación de Bioequivalencia: 832
Se deberá realizar un nuevo estudio de bioequivalencia. En aquellos casos donde 833
se ha establecido una correlación in vivo/in vitro, el estudio mencionado no será 834
requerido. 835
g. Nuevo formulario de caracterización propuesto (Sección XI). 836
837
3- Documentación disponible en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria: 838
a. Documentación de Estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de los 3 839
primeros lotes elaborados con el cambio de elaboración propuesto, con 840
seguimiento por el lapso de vida útil aprobado. 841
b. Documentación de validación de proceso. 842
843
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VII. REQUISITOS PARA CAMBIOS MULTIPLES 844
845
Por cambios múltiples se entiende toda aquella modificación posterior a la 846
aprobación de bioequivalencia que comprenda más de un tipo de cambio 847
combinado (de Composición, de Sitio de Elaboración, de Tamaño de lote y/o de 848
Elaboración), presentados en forma simultánea, o sucesivas en un corto período 849
de tiempo (menos de un año). 850
Para aquellos cambios múltiples en los que se acumulara más de uno de los 851
siguientes niveles de cambio: Nivel 2 de Excipientes que Controlan la Liberación, 852
Nivel 2 de Excipientes que no controlan la Liberación, y Nivel 2 de Elaboración, la 853
documentación y ensayos exigibles corresponderán a los detallados para Nivel 3 854
de Elaboración. Para el resto de los casos de Cambios Múltiples, la 855
documentación y ensayos exigibles serán los correspondientes al de mayor 856
exigencia entre los cambios individuales que lo componen. 857
858
859
860
VII. COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN 861
Cuando en la presente guía se recomiende llevar a cabo perfiles de disolución 862
comparativos para demostrar la equivalencia entre la especialidad medicinal 863
aprobada y el producto elaborado con los cambios propuestos, deberán 864
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emplearse los equipos codificados en la Farmacopea Argentina y los métodos, 865
accesorios y medios de disolución que se indican en cada Nivel de Cambio. En 866
cada disolución comparativa deberán utilizarse 12 unidades del producto en 867
estudio y 12 unidades de la especialidad medicinal utilizada como referencia. 868
Los tiempos de muestreo deberán ser los mismos tanto para el producto en 869
estudio como para la especialidad medicinal de referencia, y deberán ser por lo 870
menos tres, incluyendo al menos uno correspondiente a una etapa temprana de 871
la liberación, otro al promediarla y otro después de superar el 80%. Sólo se 872
deberá considerar una medición después de la disolución del 85%. Para 873
especialidades medicinales de liberación retardada, los perfiles se determinarán 874
con al menos tres tiempos de muestreo durante la etapa de la solución 875
reguladora. Sólo se deberá considerar una medición después de la disolución del 876
85%. 877
Selección de los lotes a utilizar en el perfil comparativo: El lote a emplear como 878
referencia deberá seleccionarse entre los tres últimos elaborados en base a los 879
resultados del Ensayo de Disolución. Se optará por aquel con el que se obtengan 880
valores intermedios. Del mismo modo se procederá para la selección del 881
producto en estudio entre tres lotes elaborados. 882
Para comparar los perfiles de disolución se recomienda emplear el Factor de 883
Similitud f2, calculado con valores obtenidos de perfiles llevados a cabo en 884
condiciones idénticas. 885
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t=1
t=n
886
f2= 50 x log {[1+ (1/n) ∑ (Rt-Et) 2] -0.5 x100} 887
888
donde Rt y Et representan el porcentaje disuelto a cada tiempo y n es el número 889
de puntos de toma de muestra durante el ensayo de disolución (n debe ser al 890
menos igual a 3 y no debe incluir el tiempo cero). 891
892
Procedimiento para determinar f2 893
1 - Determinar el perfil de disolución del producto en estudio con el cambio 894
solicitado y la especialidad medicinal de referencia utilizando 12 unidades de 895
cada uno. 896
2 - Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada intervalo 897
temporal calcular el factor de similitud f2. 898
3 – Las especialidades medicinales se consideran similares si el valor de f2 899
calculado se encuentra entre 50 y 100, y la diferencia en el valor de porcentaje 900
disuelto promedio, a cada tiempo de muestreo no es mayor a 15 % entre la 901
especialidad medicinal y el producto con los cambios propuestos. 902
903
904
IX. GLOSARIO 905
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Biolote: Lote con el cual se realizó el estudio de Biodisponibilidad/ 906
Bioequivalencia aprobado. 907
908
Calidad técnica de un excipiente: Conjunto de atributos y/o especificaciones 909
evaluados a través de procedimientos de caracterización química, física (por 910
ejemplo granulometría, hábito cristalino, etc.) y microbiológica. Puede abarcar 911
parámetros con posible impacto en la calidad y comportamiento de la forma 912
farmacéutica, que no sean habitualmente determinados en el control de calidad 913
de la materia prima en cuestión. 914
915
Cambio de calidad técnica de un excipiente: Cualquier cambio en alguno de 916
los atributos y/o especificaciones que la definen. Quedan expresamente excluidos 917
los cambios de un procedimiento analítico que sea equivalente o superior al 918
modificado sin ampliación de los límites de aceptabilidad, así como los cambios 919
derivados de la actualización de una monografía de Farmacopea. 920
921
Correlación in vivo/in vitro: Modelo matemático predictivo que describe la 922
relación entre una propiedad in vitro de una forma farmacéutica sólida oral 923
(p.ej., la velocidad o la medida de la disolución o liberación del IFA) y una 924
respuesta relevante in vivo (p.ej., concentración del IFA en el plasma o cantidad 925
de IFA absorbido). Cuando se haya demostrado adecuadamente una correlación 926
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in vivo/in vitro para la especialidad medicinal, bastará la simple verificación de 927
resultados de disolución del producto sometido a un cambio, para asegurar la 928
continuidad en el desempeño del producto. 929
930
Diseño: Propiedades, forma, distribución e interrelación de los materiales con 931
que está construido un equipo. 932
933
Equipos: Utensilios, instrumentos y aparatos, automatizados o no 934
automatizados, mecánicos o no mecánicos, utilizados para elaborar una 935
especialidad medicinal, considerando también los utilizados para acondicionar 936
dicha especialidad. 937
938
Especialidad Medicinal: todo medicamento, designado por un nombre 939
convencional, sea o no una marca de fábrica o comercial, o por el nombre 940
genérico que corresponda a su composición y contenido, preparado y envasado 941
uniformemente para su distribución y expendio, de composición cuantitativa 942
definida declarada y verificable, de forma farmacéutica estable y de acción 943
terapéutica comprobable. 944
945
Estabilidad acelerada: Cuando la guía solicita estabilidad acelerada, las 946
condiciones del estudio deberán ser de (40 ± 2) °C y (75 ± 5) % HR, y la 947
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frecuencia de análisis será de 0, 1, 2 y 3 meses. La evaluación de los datos se 948
realizará en base al porcentaje de caída del principio activo y/o el aumento de 949
sustancias relacionadas. 950
951
Estudios de bioequivalencia para una especialidad medicinal de 952
liberación modificada: El estudio de bioequivalencia debe realizarse según el 953
régimen de Buenas Prácticas para la realización de estudios de Biodisponibilidad 954
/ Bioequivalencia establecido por las Disposiciones ANMAT Nº 5040/06 y 955
1746/06, y las que en un futuro complementen o reemplacen. Se debe utilizar 956
como producto de referencia a la especialidad medicinal seleccionada por ANMAT 957
para estudios de Bioequivalencia, y como producto en estudio a la especialidad 958
medicinal que ha sido sometida a un cambio posterior a la aprobación. 959
960
Excipientes multifuncionales: Son aquellos que cumplen funciones múltiples 961
en una determinada formulación. Por ejemplo: Almidón como diluyente y 962
desintegrante. 963
964
Excipiente que controla la liberación: Es aquel cuya función primaria es 965
modificar el momento y/o duración de la liberación del IFA desde la forma 966
farmacéutica. 967
968
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Excipiente que no controla la liberación: Es aquel cuya función principal no 969
incluye modificar el momento y/o duración de la liberación del IFA desde la 970
forma farmacéutica. 971
972
Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata: Son aquellas 973
formas farmacéuticas formuladas de manera tal que el IFA se libere al tracto 974
gastrointestinal de manera rápida, ya que su diseño no contempla la lentificación 975
de la cesión del IFA. 976
977
Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación modificada: Son 978
aquellas formas farmacéuticas diseñadas para que el IFA se libere desde la 979
matriz de excipientes en tiempo y/o sitio diferentes a lo esperado para las 980
formas farmacéuticas convencionales de liberación inmediata. Incluye tanto 981
formas farmacéuticas de liberación retardada como las de liberación prolongada. 982
983
Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación prolongada: Son 984
aquellas formas farmacéuticas diseñadas de tal manera que el IFA se libere 985
durante un período prolongado de tiempo después de la toma. Las expresiones 986
como liberación extendida, acción sostenida, acción controlada, liberación 987
programada, entre otras, también se emplean para describir las formas 988
farmacéuticas de liberación prolongada. 989
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990
Formas farmacéuticas sólidas orales de liberación retardada: Son aquellas 991
formas farmacéuticas formuladas de manera tal de demorar la liberación del IFA 992
hasta después de su pasaje por el estómago. Las formas farmacéuticas 993
denominadas como entéricas se incluyen en esta definición. 994
995
Formulación: Listado de los ingredientes y composición de la forma 996
farmacéutica. 997
998
Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA): Toda sustancia química o mezcla de 999
sustancias relacionadas, de origen natural o sintético, que poseyendo un efecto 1000
farmacológico específico, se emplea en medicina humana. 1001
1002
Lote: 1003
- Cantidad definida de material de partida, de acondicionamiento o producto, 1004
elaborada en un proceso o serie de procesos de forma que debe ser homogénea. 1005
- Un lote de un producto comprende todas las unidades producidas a partir de la 1006
misma masa inicial de material y que ha sufrido una única serie de operaciones 1007
de fabricación. 1008
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Nota: Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesario 1009
dividir un lote en diversos sub-lotes, que se unen después para constituir un lote 1010
final homogéneo. 1011
1012
Mecanismo de liberación: Es el proceso físico/químico por el cual se libera el 1013
IFA desde la forma farmacéutica. 1014
1015
Medicamento: toda preparación o producto farmacéutico empleado para la 1016
prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad o estado patológico, 1017
o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien se le 1018
administra. 1019
1020
Principio operativo: Reglas o conceptos que rigen el funcionamiento del 1021
sistema. Incluye tanto las leyes y propiedades que rigen los procesos que se 1022
realizan en él, como las propiedades, forma, distribución e interrelación de los 1023
materiales con que está construido, es decir, su diseño. Modo particular en que 1024
un equipo puede cumplir con sus funciones. 1025
1026
Proceso: secuencia de operaciones, acciones y/o controles dispuestos de una 1027
manera lógica para lograr un resultado específico, en este caso una especialidad 1028
medicinal. 1029
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1030
Producto: a los fines de esta guía se define como producto a la Especialidad 1031
Medicinal elaborada con los cambios propuestos sujetos a ser aprobados por la 1032
Autoridad Sanitaria. 1033
1034
Rango terapéutico estrecho o estrecha ventana terapéutica: Se define 1035
como: 1036
a) El cociente entre la Dosis letal media (DL50) y la Dosis eficaz media (DE50), 1037
es menor de 2. 1038
b) El cociente entre la concentración tóxica mínima y la concentración eficaz 1039
mínima es menor de 2. 1040
c) El uso eficaz y seguro de las especialidades medicinales que contienen el IFA 1041
en cuestión, requiere cuidadosa dosificación y monitoreo del paciente. 1042
1043
Registro de Lote / Documentación de Lote: Documentos asociados a la 1044
elaboración de un lote de granel o producto terminado. Proveen la historia de 1045
cada lote del producto y todos los resultados pertinentes de control de calidad en 1046
proceso y del producto final. Se acepta como sinónimo las palabras en inglés 1047
batch record. 1048
1049
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Registro Maestro: Documento o conjunto de documentos que sirven de base 1050
para el registro/documentación del lote. 1051
1052
Validación: Obtención de pruebas, de acuerdo a las Buenas Prácticas de 1053
Fabricación, de que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad 1054
o sistema produce realmente el resultado previsto. La evidencia de validación se 1055
obtiene mediante la recolección y evaluación de datos, preferentemente desde la 1056
fase de desarrollo del proceso y continuando con la fase de producción. La 1057
validación incluye necesariamente la calificación del performance (la calificación 1058
de los materiales, equipos, sistemas, edificios y personal), así como también 1059
incluye el control de todos los procesos completos para lotes o ciclos repetidos. 1060
1061
X. REFERENCIAS 1062
1063
-Disposición N° 853/89 1064
Especialidades medicinales, cambio de excipiente o envase. 1065
Presentación que se deberá efectuar para solicitar la aprobación de un cambio de 1066
excipiente o de envase. 1067
- Disposición ANMAT N° 5904/96 1068
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Definiciones y lineamientos generales acerca del modo en que deberá incluirse la 1069
información que deben contener los prospectos de especialidades medicinales 1070
cuya condición de expendio sea la de venta bajo receta en sus tres categorías. 1071
- Disposición ANMAT N° 3185/99 1072
Apruébanse las recomendaciones técnicas contenidas en el documento 1073
"cronograma para exigencias de estudios de equivalencia entre medicamentos de 1074
riesgo sanitario significativo". 1075
1076
- Resolución Secretarial N° 229/00 1077
Inclusión en el Cronograma de Bioequivalencia de Piridostigmina. 1078
- Disposición ANMAT N° 3311/01 1079
Establécense las condiciones en las cuales deberán realizarse los estudios de 1080
bioequivalencia/biodisponibilidad de las especialidades medicinales que 1081
contengan como principio activo individual uno de los antirretrovirales utilizados 1082
para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana, 1083
tanto para las actualmente en comercialización, como las registradas y no 1084
comercializadas. 1085
- Disposición ANMAT N°2807/02 1086
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Incorporación de la Droga Isotretinoína al Cronograma de Bioequivalencia. 1087
Selección de productos comparadores para estudios de bioequivalencia, para las 1088
drogas Carbamazepina, Oxcarbazepina, Valproato, Ciclosporina, Teofilina, 1089
Verapamilo, Digoxina e Isotretinoína. 1090
- Disposición ANMAT N° 3598/02 1091
Adóptanse los criterios básicos de categorización de establecimientos 1092
asistenciales, incluidos en la resolución del ex- ministerio de salud y acción social 1093
N° 282/94, en relación con la presentación de la declaración jurada del 1094
investigador principal de los centros de estudios de 1095
bioequivalencia/biodisponibilidad. 1096
- Disposición ANMAT N° 2819/04 1097
Apruébense los lineamientos generales de Buenas Prácticas de Fabricación para 1098
Elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos. 1099
- Disposición ANMAT N° 5040/06 1100
Apruébase el Régimen de Buenas Prácticas para la Realización de Estudios de 1101
Biodisponibilidad/ Bioequivalencia. 1102
- Disposición ANMAT N° 2446/07 1103
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ESPECIALIDADES MEDICINALES Incorpóranse determinados principios activos 1104
(Serolimus, Everolimus, Tacrolimus y Micofenolato) a la exigencia de realización 1105
de estudios de Bioequivalencia/ Biodisponibilidad, establecidos por la Disposición 1106
Nº 3185/99. 1107
- Disposición ANMAT N° 556/09 1108
Apruébase la Guía para aplicar en los Cambios de Escala y Cambios Posteriores 1109
al Registro de Medicamentos Sujetos a Demostración de Bioequivalencia. 1110
1111
1112
- Disposición ANMAT N° 758/09 1113
Criterios de Bioexención de Estudios de Bioequivalencia para medicamentos 1114
sólidos orales de liberación inmediata. 1115
- Disposición ANMAT N° 5743/09 1116
La evaluación de la información relacionada con los métodos de control, 1117
elaboración, ensayos farmacotécnicos, estudios de estabilidad, capacidad 1118
operativa para elaborar y/o de control incluida en las solicitudes de inscripción en 1119
el registro de especialidades medicinales, se realizará mediante la verificación 1120
técnica de dicha información, debiendo cumplimentarse los requisitos 1121
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establecidos en la Disposición ANMAT Nº 2819/2004 o la que en el futuro la 1122
reemplace y las especificaciones de calidad establecidas en la farmacopea 1123
argentina, farmacopea brasileña y/u otra farmacopea internacionalmente 1124
reconocida. modifícase el artículo 5º del modelo de disposición autorizante de 1125
inscripción en el registro, aprobado por Disposición ANMAT Nº 5755/96. 1126
- Disposición ANMAT N° 3113/10 1127
Incorpóranse a la exigencia de realización de estudios de Bioequivalencia / 1128
Biodisponibilidad, establecidos por la Disposición (ANMAT) Nº 3185/99, a los 1129
ingredientes farmacéuticos activos Lamotrigina y Topiramato. 1130
1131
- Disposición ANMAT N° 6677/10 1132
Apruébase el Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología 1133
Clínica. 1134
- Disposición ANMAT N° 1263/12 1135
Establécese que, a los fines de la realización del estudio de bioequivalencia o 1136
equivalencia “in vitro”, según corresponda, el laboratorio patrocinante deberá 1137
proponer alguna de las tres opciones siguientes: a) tres lotes vigentes, de escala 1138
industrial, idénticos al producto a comercializarse, b) tres lotes pilotos de tamaño 1139
no menor a las 100.000 unidades o c) tres lotes pilotos sin establecer un tamaño 1140
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mínimo de unidades; las opciones b) o c) solo serán aceptables siempre que los 1141
lotes se elaboren en equipos de escala industrial que se encuentren calificados 1142
para ese tamaño de lote y que sean idénticos en capacidad y principio de 1143
funcionamiento a los que se emplearan para producir los lotes a comercializar. 1144
- Disposición ANMAT N° 4132/12 1145
Exigencia de demostración de bioequivalencia establecida en la Disposición 1146
ANMAT N° 3185/99, a todas las concentraciones comercializadas y/o a 1147
comercializarse de una especialidad medicinal, de forma farmacéutica sólida oral, 1148
que contenga alguno de los Ingredientes Farmacéuticos Activos incluidos en la 1149
normativa nacional sobre estudios de bioequivalencia y en disposiciones 1150
complementarias posteriores de exigencia de bioequivalencia. 1151
- Disposición ANMAT N° 4788/12 1152
Incorpóranse a las exigencias de realización de estudios de 1153
Bioequivalencia/Biodisponibilidad, establecidas por Disposición (ANMAT) Nº 1154
3185/99, a los ingredientes farmacéuticos activos que figuran en el Anexo I de la 1155
presente disposición, que forma parte integrante de la misma. 1156
- Disposición ANMAT N° 1918/13 1157
Establécense los criterios para la selección de una especialidad medicinal como 1158
producto de referencia para los estudios de Bioequivalencia y Equivalencia In-1159
“2018 -AÑO DEL CENTENARIO DE LA REFORMA UNIVERSITARIA”
Ministerio de Salud y Desarrollo Social
Secretaría de Gobierno de Salud A.N.M.A.T.
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Vitro que figuran en el Anexo I de la presente disposición, que forma parte 1160
integrante de la misma. 1161
- Disposición ANMAT N° 4394/13 1162
Apruébase la Normativa de Buenas Prácticas de Laboratorio Aplicable a los 1163
Centros Bioanalíticos para Estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia, que 1164
figura como Anexo I de la presente Disposición y forma parte integrante de la 1165
misma. 1166
- Disposición ANMAT N° 6766/16 1167
Las solicitudes de Bioexenciones de Ingredientes Farmacéuticos Activos con 1168
Requerimiento de Bioequivalencia deberán efectuarse de acuerdo a la “Guía para 1169
la solicitud de Bioexenciones de Ingredientes Farmacéuticos Activos con 1170
Requerimiento de Bioequivalencia” que como Anexo forma parte integrante de la 1171
presente Disposición. 1172
- Disposición ANMAT N° 11247/16 1173
Establécense los productos de referencia para las especialidades medicinales que 1174
contengan ingredientes farmacéuticos activos sujetos a estudios de 1175
Bioequivalencia que figuran como ANEXO de la presente disposición. 1176
- FDA 1997 1177
“2018 -AÑO DEL CENTENARIO DE LA REFORMA UNIVERSITARIA”
Ministerio de Salud y Desarrollo Social
Secretaría de Gobierno de Salud A.N.M.A.T.
ANMAT-MED-BED
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SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms. Scale-Up and 1178
Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro 1179
Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation. 1180
1181
XI. FORMULARIO DE CARACTERIZACION DEL PRODUCTO 1182
1183
NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL 1184
TITULAR DEL CERTIFICADO 1185
FORMA FARMACEUTICA 1186
FORMULA CUALI-CUANTITATIVA / FORMULA UNITARIA / FORMULA DE 1187
LOTE 1188
LUGAR DE ELABORACION (De todas las etapas) 1189
TAMAÑO DE LOTE 1190
METODO ELABORACION 1191
LISTADO DE EQUIPOS USADOS 1192
ENVASE PRIMARIO 1193
CERTIFICADO AUTORIZACION Nº 1194
Documentación complementaria: Metodología analítica que incluya Test de 1195
Disolución. 1196
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