gammapatÍas monoclonales

Mieloma Múltiple

2

INTRODUCCIÓNGAMMAPATÍAS MONOCLONALES:

GENERALIDADES

Concepto Las gammapatías monoclonales constituyen

un grupo de transtornos caracterizados por la proliferación clonal de células plasmáticas que producen una proteína homogénea de carácter monoclonal (componente M o paraproteína) que se detecta en suero y/o en orina.

3

I.GAMMAPATÍAS MONOCLONALES MALIGNAS

• A. MIELOMA MÚLTIPLE• 1. Mieloma múltiple sintomático• 2. Mieloma quiescente• 3. Leucemia de células plasmáticas• 4. Mieloma no secretor• 5. POEMS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, componente M, alteraciones cutáneas (mieloma osteosclerótico)• B. PLASMOCITOMA LOCALIZADO• 1. Plasmocitoma óseo solitario• 2. Plasmocitoma extramedular• C. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM• D. ENFERMEDADES DE LAS CADENAS PESADAS (Α, Μ, Γ, Δ)• E. AMILOIDOSIS PRIMARIA

II. GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI)

• A. GAMMAPATÍA MONOCLONAL IDIOPÁTICA (SIGNIFICADO INCIERTO)• B. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES TRANSITORIAS EN EL CONTEXTO DE

INMUNODEPRESIÓN (infecciones –en particular virus de la inmunodeficiencia humana-, trasplante de médula ósea, trasplante hepático o renal)

4

ETIOPATOGENIA

Las causas de las gammapatías monoclonales no están bien establecidas.

Se ha referido una mayor incidencia de MM en personas expuestas a radiaciones ionizantes, insecticidas y pesticidas (Herrington et al, 2004).

Si bien la mayoría de estos estudios no son concluyentes y, a menudo, los resultados no se reproducen en las distintas series.

5

6

MIELOMA MÚLTIPLECONCEPTO

Es una enfermedad de plasmocitos malignos que sintetizan inmunoglobulinas monoclonales o fragmentos de inmunoglobulinas(proteínas M).

Proliferación monoclonal maligna de células plasmáticas.

Es el prototipo de gammapatía monoclonal maligna.

7

MIELOMA MULTIPLE - CLASIFICACION DENTRO DE GAMMAPATIAS

Gammapatía: trastorno o

patología de las gammaglobulinas

(Ig).

CLASIFICACIÓN 1

8

MIELOMA MULTIPLE - CLASIFICACION DENTRO DE GAMMAPATIAS

CLASIFICACION 2

9

• Las células mielomatosas (del tumor) se caracterizan por producir el Componente M (o proteína M).

• El componente M es la Ig monoclonal producida en grandes cantidades por las cel. plasmáticas tumorales.

• El mieloma puede secretar IgG, IgA, IgD, IgE o cadenas ligeras (prot. de Bence-Jones).

CLASIFICACION DE ACUERDO A LA Ig SECRETADA

Inmunoglobulina Porcentaje (%)

IgG 55-60

IgA 20-30

Cad. Ligeras (B-J) 10-20

IgD 2

No secretor (SM) 1-2

IgE *Excepcionales

• No suele secretar IgM.(Dx. Dif. con Macroglobulinemia de Waldestrom)

10

CAUSAS Y PATOGENIA Desconocida (idiopática). Parece presentarse con mayor frecuencia en individuos expuestos

a radiación hace 20 años, en la II Guerra Mundial y Chernobyl. Puede que se requiera contacto prolongado con ciertos antígenos. Se han encontrado casos de mieloma con mayor frecuencia de la

esperada en granjeros, madereros, curtidores y expuestos a los derivados del petróleo.

Otros sugieren la participación del HVH-8. Fue encontrado en células de la médula ósea de personas con MM. El HVH-8 se relaciona también con el Sarcoma de Kaposi (SIDA) y con el Linfoma B de células grandes.

El HVH-8 secreta una prot. homóloga a la IL-6 que induce el crecimiento del tumor.

11

CAUSAS Y PATOGENIA

Radiación ambiental y la exposición a sustancias químicas.

Anormalidades citogenéticas y de oncogenes(elevado% de personas con mieloma):

Hiperdiploidía de DNA(70%) Redisposiciones de los genes BCL-1 y BCL-2(15-20%) Hiperexpresión del RNA y la proteína de c-MYC(80%) Mutaciones de N-RAS(50%) Mutaciones y delecciones en el retinoblastoma y genes

oncosupresores p53 en plasmacitos malignos. Gen de resistencia a múltiples fármacos(MDR) en células de

mieloma, incluso antes de la terapia.

12

CAUSAS Y PATOGENIA

Las citocinas intervienen en la patogenia del mieloma

IL-6: puede actuar como factor de crecimiento autocrino del mieloma.

Expresión de IL-1 y TFN-beta: pueden estimular resistencia de las células neoplásicas al tratamiento.

Al parecer se necesita el contacto con las células del estroma medular, para la expresión completa del repertorio de las células neoplásicas del mieloma.

13N Engl J Med 2004;351:1860-73.Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society.

14

15

16

EPIDEMIOLOGIA / INCIDENCIA

El MM es la neoplasia maligna de células plasmáticas más frecuente.

INCIDENCIA: 4/100.000 hab x Año. 1% de todas las neoplasias; 10% de las hemopatías malignas. Edad media: 60-65 años; + frecuente ↑ 70 años; raro por ↓ 40

años Sexo: Relación Varón: Mujer 1,6:1 + frecuente en la raza negra (2:1) Las series actuales no reconocen diferencias

en cuanto sexo y raza.

Radiaciones

• Radiaciones ionizantes

Sustancias químicas• Exposiciones ocupacionales: granjeros, trabajadores expuestos al manejo de arsénico o de asbestos, trabajadores de la goma, etc.• Sust.: fenitoína, la sulfinpirazona, el benzotriclorido, etc.

Defectos citogenéticos

• Anormalidades cromosómicas, sobre todo del cromosoma 14

Situación socioeconómica

• Mayores tasas en las clases sociales altas.

Virosis• Escasa la evidencia de una etiología virósica• Posible transmisión animal – humana.

Edad

• Más frecuente alrededor de los 70 años

Sexo

• La probabilidad de que un hombre desarrolle un mieloma es un 50% superior a la de la mujer.

Raza

• Individuos de raza negra tienen el doble de probabilidades de desarrollar un mieloma que los de raza blanca.

Obesidad:

• Parece incrementarse en los individuos con sobrepeso u obesidad.

FACTORES DE RIESGO

18

CUADRO CLÍNICO

19

Dolor

• Fracturas por compresión vertebral, lesiones osteolíticas o ambos problemas.

• Crecimiento tumoral en raíces nerviosas o compresión de médula espinal.

• Depósitos de amiloide en diversos sitios.

Infecciones • Bacterianas , virales o paracitarias ocurren

muy a menudo• Defectos de la inmunidad mediada por células

y la de tipo humoral.

Nefropatías

• Nefritis intersticial por depósito de cadenas ligeras, por lo común kappa, en el riñón.

• Hipercalcemia e hipercalciuria ocasionan poliurea, deshidratación e hiperazoemia prerrenal

• Sindróme nefrótico puede surgir por amiloidosis que se acompaña de proteinuria de cadenas ligeras, por lo común las de tipo lambda.

20

Neuropatías •Compresión de nervios o médula espinal por parte del tumor.•Depósito amiloide alrededor de neuronas o vasos puede producir polineuropatías.

Enfermedad extramedular •Leucemia de plasmocitos, a menudo con meningitis leucémica.•Infiltración de órganos y vísceras( ganglios linfáticos,hígado, bazo, riñones), en relación con la elevación de blastos plasmáticos y elevada acividad de LDH en suero.

Viscocidad , Hemorragias y Trombosis

•Hiperviscocidad en menos del 10% de pacientes.•Hemorragias en 30% en mieloma IgA, y 15% en mieloma IgG.•Trombosis se debe a un estado hipercoagulable por una deficiencia adquirida en la proteína C, o por un anticoagulante lúpico.

21

22

23

FORMAS CLINICAS ESPECIALES

Mieloma quiescente (Smoldering mieloma): asintomático. Sólo presentan: Componente M > 3 g/dL > 10% del celulas plasm. en médula ósea. Mieloma no secretor: no se puede detectar componente M ni

en plasma ni en orina. Sin embargo hay sintomatología. Muy raro <1%

Plasmocitomas localizados: Mieloma solitario: lesión osteolítica única. Localiza en columna

vertebral o en huesos periféricos largos. Plasmocitoma extramedular: masa tumoral de plasmocitos

ubicados fuera de la médula ósea. Afecta más frecuentemente vías respiratorias altas y cavidad oral.

24

FASES EVOLUTIVAS DEL MIELOMA MULTIPLE

25

DATOS DE ESTUDIOS DE LABORATORIO

Evaluación inicial:

• Hematimetría completa.• Frotis de sangre periférica: pilas de monedas.• Mediciones de concentraciones séricas de electrolitos.• Nitrógeno ureico en sangre.• Creatinina• Calcio• Lactato deshidrogenasa• B2 –microglobulina• Electroforesis de globulina sérica• Excreción de proteínas en orina• Biopsia • Estudio Rx de esqueleto axil.

26

Anormalidades hematológicas

• Anemia( sustitución de células/ EPO)• Trombocitopenia(tratamiento)• Coagulopatía (proteína M)

Detección de inmunoglobulina monoclonal

• Proteínas M en Mieloma Múltiple: Ig G(60%), Ig A(60%), cadenas ligeras solamente(20%)• En raras ocasiones: Ig M, Ig D, IgE o más de una proteína M• Menores niveles de inmunoglobulinas indemnes

Análisis inmunocitoquímicos y citométrico de flujo

• Aneuploidía de DNA en un 80%• Marcadores de diferenciación temprana y tardía de las líneas mieloides, monocítica, eritroide,

megacariocítica, de células B & T y de NK

Citogenética

• Difícil de estudiar por la baja actividad mitótica• 20-30% de pacientes con cariotipos anormales• Hipodiploidía asociada a resistencia a fármacos• 6q- puede acompañarse de osteopatía extensa

27

DIAGNÓSTICO

HISTORIA CLINICA + EXAMEN FISICO (CLINICA) TRIADA DIAGNÓSTICA CLÁSICA:

1. Plasmocitosis medular > 10%. (Aspirado medular)2. Lesiones osteolíticas (Radiología)3. Componente M en suero/orina o ambos (paraproteinemia o

paraproteinuria) Electroforesis + Inmunoelectroforesis. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Carcinoma u otra neoplasia metastásica Amiloidosis Macroglobulinemia de Waldestrom

28

29

Plasmocitosis medular > 10%. (Aspirado medular)

30

31

32INMUNOELECTROFORESIS

CASO CLINICO 1

Paciente de 68 años, con dolores óseos y lesiones osteolíticas, sin componente M. La sospecha de mieloma múltiple se hizo en el examen histopatológico de una biopsia.

¿Tu diagnóstico?

Ante la ausencia del componente M hay que pensar primero en una neoplasia metastásica (como hipernefroma o carcinoma ovárico) antes de pensar en el raro mieloma no secretor.

CASO CLINICO 2Paciente con sintomatología general y lesiones osteolíticas, con componente M sérico pequeño y escasa plasmocitosis medular (<10%)

Cabe sospechar la existencia de una neoplasia metastásica con una gammapatía monoclonal asociada antes de establecer el diagnóstico definitivo de mieloma.

¿Tu diagnóstico?

34

EVOLUCIÓN / PRONÓSTICO La media de supervivencia actual es de 2-3 años. Pero varía mucho y

depende de cada paciente. Hay pacientes que gozan de una supervivencia superior a 5 años. Todo depende de la presencia o ausencia de ciertos factores pronósticos.

35

TRATAMIENTO

1. QUIMIOTERAPIA SISTÉMICA: para controlar la proliferación tumoral.

Citostáticos: melfalán + ciclofosfamida + prednisona. 2. RADIOTERAPIA: suele ser útil para tratar las fracturas

patológicas, lesiones líticas de huesos largos o vértebras y para disminuir el dolor.

3. Tto SINTOMÁTICO O DE SOSTEN: para evitar la intensa morbi/mortalidad derivada de la enfermedad.

Hidratación + Glucocorticoides + Natriuresis Hipercalcemia Fluoruros + Calcio + VitD fortalecer el esqueleto. Bifosfonatos ↓ resorción osteoclástica. Plasmaferesis depurar el exceso de gammaglobulinas. Control de las infecciones con atibioticos. Preparados hematínicos (Fe + folato + cobalamina) Anemia. Mantenimiento: talidomida

36

N Engl J Med 2004;351:1860-73.Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society.

37

38

39

PROTOCOLO DE MIELOMA MÚTIPLE

40

1. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS A REALIZAR ANTE LA SOSPECHA DE MIELOMA MÚLTIPLE

Hemograma completo. Bioquímica general con Calcio y enzimograma

hepático, Beta-2 microglobulina y LDH. Proteinograma. Inmunoelectroforesis e

inmnofijación y dosificación de Inmunoglobulinas. Proteinuria de Bence-Jones en orina de 24 horas. Radiología incluyendo serie ósea metastásica y

huesos largos. En caso de ser negativa la radiología

convencional, realizar RSNM de columna dorsal, lumbar y pelvis.

Mielograma. Estudio citogenético por FISH.

41

42

43

44

45

BIBLIOGRAFÍA

MANUAL WILLIAMS DE HEMATOLOGÍA 5TA EDICIÓN VASSALLO, J.A.; BARRIOS, E..- ACTUALIZACIÓN

PONDERADA DE LOS FACTORES DE RIESGO DEL CÁNCER. MONTEVIDEO: COMISIÓN HONORARIA DE LUCHA CONTRA EL CÁNCER, 2003.

MIELOMA MÚLTIPLE. REVISIÓN 2005 MEDICINA INTERNA - FARRERAS-ROZMAN 14ª

EDICIÓN HARRISON – PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA

14ª EDICIÓN EL MANUAL MERCK 10ª EDICIÓN ROBBINS PATOLOGÍA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

6ª EDICIÓN

ESTO HA SIDO TODO, MUCHAS GRACIAS