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7/24/2019 Formato de Proyectos Farmaceuticos Dgp Imayo 2014 2_proyecto_planta_hemo Bms
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ndice General
Pg.
ndice 1Introduccin
3
CAPITULO I: Marco Conceptual
1.1 Objetivo General 5
1.2 Objetivos Especficos
1.3 Filosofa de la epresa.
1.3.1 !isin
1.3.2 "isin. #
1.3.3. Estructura or$ani%ativa
CAPITULO II Estudio de la Necesidad
2.1 &n'lisis de patrones de necesidades actuales (
2.2 )eterinacin de las necesidades
2.3 Otros ofertantes *
2.+ ,recios anejados por los copetidores2.5 ,orcentaje de la deanda -ue atender' la epresa ita 1/
2.# 0adena de 0oerciali%acin )istribucin
2.#.1 )e los 0opetidores
2.#.2 )e la Epresa de ,roduccin 11
2.#.3 ,rincipales )istribuidores de la Epresa
CAPITULO III Estudio de la Cadena
3.1 )ia$raa de la 0adena 12
3.2 0adena dinai%ada para el sector en estudio
3.3 Identificacin de Insuos 13
3.3.1 Insuos acionales
3.3.2 Insuos Iportados
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CAPITULO IV Definicin! Caracteri"acin de Productos #
Capacidad a Instalar
+.1 0uadro )efinicin4 0aracteri%acin de ,roductos 0apacidad a Instalar 1+
CAPITULO V In$enier%a
5.1 0rono$raa 15
CAPITULO VI U&icacin de la Planta
#.1 e-ueriientos t6cnicos para la locali%acin $eo$r'fica 1#
#.2 "ariables 7ocio8Econicas del ,roecto 19
#.3 e-uisitos :6cnicos#.+ "ariables Econicas del ,roecto 1*
#.5 oras4 perisolo$a est'ndares de calidad
'eferencias 21
INT'ODUCCI(N
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Cap%tulo I
Marco Conceptual
)I)TEMA A*O
El sistea &;O se conoci cuando uanos por sueros de otros individuos en
1*//?51@ al aAo si$uiente clasific los tipos de san$re en tres $rupos4
denoinados &4 ; O ?2/821@. :abi6n descubri -ue el suero de individuos del
$rupo & a$lutinaba los $lbulos rojos de individuos de $rupo ; a la inversa4 -ue
el suero de individuos del $rupo ; a$lutinaba los $lbulos rojos de individuos &.=os $lbulos rojos -ue no se a$lutinaban con el suero de individuos del $rupo & o
; se deterinaron coo pertenecientes a un tercer $rupo4 el $rupo O se
deterin -ue el suero de los individuos pertenecientes a este $rupo a$lutinaba
los $lbulos rojos tanto de los individuos del $rupo & coo del $rupo ;. En 1*/24
dos discpulos de =andsteiner4 von )escatello 7tBrli4 identificaron el cuarto $rupo4
el $rupo &;.?22@
El sistea de $rupo san$uneo &;O si$ue siendo el 's si$nificativo en edicinatransfusional.?23@ Es el Cnico en el cual el suero de la aora de las personas no
epuestas a eritrocitos >uanos posee anticuerpos recprocos constantes de
posible identificacin. & causa de estos anticuerpos4 la transfusin de san$re &;O
incopatible puede provocar >elisis intravascular $rave4 as coo otras
anifestaciones de las reacciones >eolticas transfusionales a$udas. ,or tanto
las pruebas de deteccin de la incopatibilidad &;O entre los receptores
donantes de san$re constituen la base de los estudios pretransfusionales.
Antgenos
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=as pruebas de a$lutinacin son usadas para detectar los ant$enos & ; en los
$lbulos rojos. 0on frecuencia los anticuerpos reaccionan enos con los
eritrocitos de los reci6n nacidos -ue con los del adulto. &un-ue pueden encontrase
en los $lbulos rojos de ebriones de 58# seanas4 en el oento del naciiento
los ant$enos & ; no est'n desarrollados por copleto4 -ui%'s por-ue las
estructuras oli$osac'ridas raificadas sur$en de anera $radual. Entre los 28+
aAos4 la epresin de los ant$enos & ; es copleta peranece 's o enos
constante durante toda la vida.
Subgrupos
=os sub$rupos de &;O son fenotipos -ue difieren en la concentracin de estos
ant$enos en los $lbulos rojos la saliva de a-uellos -ue son secretores. =ossub$rupos & son 's counes -ue los ;. =os dos principales sub$rupos & son los
&1 &2. =os $lbulos rojos de las personas de abos sub$rupos reaccionan
fuerteente con los reactivos anti8& en la prueba de a$lutinacin directa. =a
distincin serol$ica de $lbulos &1 &2 se lo$ra ediante pruebas -ue utili%an la
lectina anti &1. Eisten diferencias cualitativas cuantitativas entre &1 &2.?2+@ =a
transfersa &1 es 's eficiente en la conversin del sustancia D en ant$eno &
puede crear estructuras :ipo 3 & repetitivas. Eisten alrededor de 1/45 1/5 sitios
de ant$enos & en los $lbulos rojos de adultos &1 alrededor de 2421 1/5 sitios
de ant$enos & en los $lbulos rojos de adultos &2.?25@ El 9/ de los individuos
del $rupo & o &; posee $lbulos rojos -ue se a$lutinan en presencia de la lectina
anti8&1 por lo tanto se clasifican coo &1 o &1;. El 2/ restante cuos
eritrocitos son fuerteente a$lutinados en presencia de anticuerpos anti8&4 pero
no de la lectina anti8&1 se clasifican coo &2 o &2;. En los donantes receptores
no es necesario efectuar evaluaciones de rutina con anti8&1.
=os sub$rupos 's d6biles de &2 son infrecuentes en $eneral se caracteri%an
por el enor nCero de sitios anti$6nicos & eritrocitarios el increento
proporcional de la actividad de los ant$enos D. & enudo se reconocen los
sub$rupos cuando eiste una discrepancia entre la a$rupacin de los $lbulos
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rojos ?directa@ el suero ?inversa@. =a clasificacin de los sub$rupos & d6biles ?&34
&4 &4 &cl@ suele basarse en
El $rado de a$lutinacin de los $lbulos rojos con anti8& anti8&1.
El $rado de a$lutinacin de los $lbulos rojos con sueros anti8&4 ;
>uanos o onoclonales.
El $rado de a$lutinacin de los $lbulos rojos con anti8D ?le europaeus@.
=a presencia o ausencia de anti8&1 en el suero.
=a presencia de sustancias & D en la saliva de los receptores.
Estudios de adsorcinelucin.
Estudio de linajes failiares.
o se efectCa la identificacin de rutina de los diferentes sub$rupos &. =a
clasificacin serol$ica de los sub$rupos & ; se desarroll con reactivos
policlonales >uanos anti8&4 anti8; anti8&;. Estos reactivos >an sido
reepla%ados por reactivos onoclonales urinos la reactividad depende del
clon o clones seleccionados por el fabricante. 7in ebar$o4 es iportante
considerar al$unas caractersticas. 0uando se anali%an los $lbulos rojos &3 con
anti8& de donantes de $rupo ; o O uestran un patrn caracterstico de capo
ito. =os $lbulos rojos & no a$lutinan en presencia de anti8& de personas del
$rupo ;4 pero s con los anti8&4; del $rupo O. =os eritrocitos & podran reaccionar
con al$unos anticuerpos anti8& onoclonales. =os $lbulos rojos &cl no a$lutinan
conn anti8a o anti8b de nin$Cn ori$en la presencia de ant$enos & slo se
deuestra ediante t6cnicas de adsorcin elusin. =os sub$rupos ; son aCnenos counes -ue los &.
7e confir por estudios oleculares -ue los sub$rupos & ; son
>etero$6neos -ue la clasificacin serol$ica no siepre correlaciona con el
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an'lisis $enicoH uc>os alelos dan el iso fenotipo debilitado a veces4 's
de un fenotipo posee el iso alelo.?2#@
Anticuerpos anti-A y anti-B
En $eneral4 las personas poseen anticuerpos diri$idos contra los ant$enos
& o ; ausentes en sus $lbulos rojos. Esta relacin copleentaria previsible
perite efectuar la tipificacin &;O en el suero o en los $lbulos rojos. na de las
>iptesis -ue eplica el desarrollo de estos anticuerpos se basa en -ue las
confi$uraciones responsables de los deterinantes anti$6nicos & ; de la
ebrana eritrocitaria tabi6n eisten en otras entidades biol$icas4 en particular
las ebranas celulares bacterianas. =a distribucin de las bacterias es u
aplia su presencia en la flora intestinal4 el polvo4 los alientos otros sustratosase$ura la eposicin constante de todas las personas a ant$enos del tipo & o ;.
=os individuos inunocopetentes reaccionan contra los ant$enos abientales
produciendo anticuerpos contra a-uellos ausentes en el or$aniso. &s4 las
personas de los $rupos O ; sinteti%an anticuerpos anti8& las de los $rupos O
&4 anti8;. =as del $rupo &; -ue e>iben abos ant$enos4 no $eneran
anticuerpos. Esta eplicacin abientalJ de la eer$encia de los anticuerpos anti8
& anti8; si$ue siendo presuntiva.
Momento de aparicin
En $eneral4 los anticuerpos anti8& anti8; se detectan en el suero despu6s
de los prieros 3 a # eses de vida. =a deteccin de anti8& anti ; en el suero de
los reci6n nacidos lactantes enores de +8# eses no es v'lida4 por-ue al$unos
o todos los anticuerpos derivan de la transferencia placentaria de I$G anti8& anti8
; aternas. En ocasiones4 al$unos lactantes producen estos anticuerpos desde el
oento del naciiento.?2(@
=a sntesis de los anticuerpos auenta pro$resivaente4 alcan%ando los
niveles del adulto entre los 581/ aAos en las etapas tarda de la vida declina. =as
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personas de edad avan%ada poseen concentraciones de anti8& anti8; 's bajas
-ue los adultos jvenes.
Reactividad de los anticuerpos anti-A y anti-B
=as inuno$lobulinas anti8& predoinantes en los individuos del $rupo ;
anti8; en los del $rupo &4 son I$!4 aun-ue tabi6n se advierten pe-ueAas
cantidades de I$G. =as I$G son las anti8& anti ; predoinantes en el suero del
$rupo O.?29@ 0oo la I$G atraviesa la placenta con facilidad la I$! no4 en los
>ijos de $rupo & o ; de adres del $rupo O el ries$o de enferedad >eoltica
del reci6n nacido ?ED@ es aor -ue en los >ijos de adres del $rupo & o ;.
=a I$! las I$G anti K& anti8; a$lutinan los $lbulos rojos en fora
preferencial a teperatura abiente ?2/82+L0@ o enor activan el copleento
a 3(L0.
=a capacidad ltica ediada por copleento de estos anticuerpos se pone
de anifiesto cuando las pruebas incluen una fase de incubacin a 3(L0. =os
sueros de al$unas personas >eolisan los eritrocitos &;O incopatibles a
teperaturas inferiores a 3(L0. 0uando el sobrenadante del suero es rosado o
rojo o el botn celular es escaso o nulo4 cabe pensar en >elisis por
anticuerpos &;O. =a >elisis debe interpretarse coo ediada por
copleento cuando al suspender los $lbulos rojos en plasa o en a$entes
inactivadores coo el E):&4 esta no ocurre.
Reactividad anti-A,B (suero del grupo O)
El suero delos individuos del $rupo O contiene anticuerpos denoinados
anti8&4; por-ue reaccionan con $lbulos rojos & ; esos anti8& anti8; no
pueden separarse por adsorcin diferencial. 0uando se incuba suero del $rupo o
con c6lulas del $rupo & o ;4 los eluatos e>iben reactividad contra los eritrocitos &
;. =a saliva de los secretores de sustancia & o ; in>ibe la actividad de estos
anticuerpos contra $lbulos rojos & o ;.
Anticuerpos anti-A
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=os anticuerpos anti8&1 aparecen coo alo anticuerpos en el suero del 1
al 2 de los individuos &2 del 25 en los individuos &2;.?2+@ En ocasiones
:abi6n se encuentra anti8&1 en el suero de individuos con otros sub$rupos
d6biles de &. El anti8&1 puede $enerar discrepancias en la tipificacin &;O e
incopatibilidad en pruebas cru%adas con $lbulos rojos &1 o &1;. =os anti8&1
$eneralente reaccionan ejor4 o solaente4 a teperatura 's bajas -ue 3(L0
no se considera si$nificativo si no uestra reactividad a 3(L0. 0uando reacciona
a 3(L04 solaente se deben usar los eritrocitos &2 o O para la transfusin.
En los estudios de adsorcin siple4 los anticuerpos anti8& del $rupo8;
parecen contener anti8& anti8&1 separables. El suero del $rupo ; a$lutina los
$lbulos rojos &1 &24 slo reacciona con los &1. o obstante4 si se efectCan
pruebas adicionales4 las diferencias en la epresin de los ant$enos & entre las
c6lulas &1 &24 parecen ser 's cuantitativas -ue cualitativas.?25@
Eisten reactivos anti8& confiables4 derivados de la lectina de )olic>os
biflorus -ue pueden ad-uirirse en el ercado o prepararse. El etracto ve$etal
reacciona con eritrocitos &1 &2 pero el diluido en fora apropiada no a$lutina las
c6lulas &2 por lo tanto4 constiue un anti8&1. El iso objetivo pude
alcan%arse si se utili%a una dilucin apropiada de un &c!o anti sustancia D.?2*@
)I)TEMA '+
El sistea > fue descrito >ace 's de #/ aAos por =evine 7tetson en
1*3*. Estos autores reportaron coo una adre -ue terinaba de dar a lu% un
feto uerto acerado4 >aba desarrollado una reaccin >eoltica severa a
causa de una transfusin de san$re proveniente de su esposo. Ellos encontraron
-ue el suero de esta ujer a$lutinaba los eritrocitos de su esposo el 9/ de los
donantes cauc'sicos &;O copatibles. n se$undo >alla%$o4 esta ve%
eperiental4 se produce en 1*+/4 coo resultado de los eperientos reali%ados
en aniales por =andsteiner Miener ?3/831@. Ellos inuni%aron conejos
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cobaos con $lbulos rojos de onos !acacus r>esus de esa fora obtuvieron
un suero -ue a$lutinaba los $lbulos rojos de los onos r>esus el 95 de la
poblacin blanca de ueva Nor.
&l inicio se pens -ue los anticuerpos identificados en los aniales deeperientacin ?anti8>@ los encontrados en el suero de al$unas personas
sensibili%adas4 estaban diri$idos contra la isa sustancia anti$6nica. Dasta ese
oento todo su$era -ue el ant$eno presente en el $lbulo del Macacus rhesus
el >allado en el >uano era el iso ?factor >@ por consi$uiente4 los
correspondientes anticuerpos deberan poseer i$ual especificidad. !'s tarde se
pudo deostrar -ue esto no era cierto4 pero se antuvo el t6rino factor >
acuAado por =andsteiner Miener. El >eteroanticuerpo fue denoinado =M el
anticuerpo >uano se denoin anti >.
El sistea > es despu6s del &;O el 's iportante de los sisteas de
$rupos san$uneos4 por sus iplicaciones clnicas en la transfusin san$unea
en la etiopato$enia de la enferedad >eoltica del reci6n nacido ?ED@. Este
sistea es el 's polirfico coplejo de los sisteas de $rupo san$uneo. 7u
iportancia desde el punto de vista clnico radica en -ue de los +# ant$enos
relacionados con el sistea4 cinco ?)404c4E4e@ son altaente inuno$6nicos
especialente el > ?)@.?32833@
=as protenas de sistea > son codificadas por $enes denoinados D3/
D)0E D5/. :ales nCeros ?3/ 5/@ est'n relacionadas con la asa
olecular de las protenas $eneradas respectivaente al i$rar en $el de
poliacrilaida.
7e usa el t6rino $en6rico D) D0E para los $enes -ue codifican a la
protena >) a la protena D0E respectivaente el t6rino D&G para el
$en -ue codifica a la $licoproteina asociada al > >&G. =os ant$enos
counes del sistea son )4 04 c4 E e4 los cuales eran escrito ori$inalente en
orden alfab6tico ?0)E@. ,osteriorente4 cuando se descubri -ue los ant$enos 0
E se >eredaban en blo-ue4 el orden fue cabiado a )0E.?33@ &un-ue el
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ant$eno dJ no eiste4 esta letra se usa para indicar un fenotipo ) ne$ativo. =as
foras 's frecuenteente encontradas del D0E D) son las si$uientes?3+@
)ce4 dce4 )ce4 d0e4 )cE4 dcE4 )0E d0E ?noenclatura de Fis>er ace?35@@
conocidos tabi6n respectivaente coo o4 r4 14 rP4 24 rQ4 % r
?noenclatura de Miener?3+@@. =a aCscula se usa cuando el ant$eno ) se
epresa la r inCscula cundo no eiste ?:abla I@. =os fenotipos -ue epresan
raras delecciones utili%an $uiones para indicar la carencia de un deterinado
ant$eno ?)c84 para los -ue carecen de E e4 )884 para los -ue carecen de 04 c4 E4
e@. =os eritrocitos con el llaado fenotipo > nulo4 no epresan nin$Cn ant$eno.
!uc>as noenclaturas >an sido utili%adas para describir ant$enos4 protenas
$enes del sistea >. El 0oit6 de :erinolo$a de la 7ociedad Internacional de
:ransfusin 7an$unea4 utili%a una noenclatura nu6rica basada en la descritapor osenfield4?3#@ en la cual a cada ant$eno se le asi$na un nCero se$Cn la
cronolo$a de su descubriiento.
En la ?:abla.8 II@ se representan los fenotipos 's frecuentes ?epresados
en las tres noenclaturas@ al utili%ar los cinco principales anticuerpos diri$idos
contra este sistea.
=as protenas >) >0E tienen un alto porcentaje de >oolo$a ?*2@
entre si coparten >oolo$a en un 3945 3*.2 respectivaente con la
$licoproteina >5/4 su$iriendo -ue foran parte de una isa failia proteica.
?3(839@
=a protena > transporta los ant$enos del sistea >4 pero slo se
epresa sobre la superficie del eritrocito si el >&G est' presente.
Eisten protenas accesorias -ue est'n asociadas a la failia de las
protenas >4 las cuales est'n deficientes o ausentes en el > nulo.
Este conjunto de protenas es denoinado coplejo >.J?33@ =as
protenas >) epresan el ant$eno )4 ientras -ue las >0cEe4 transportan
ant$enos 0 c junto al E e en la isa ol6cula. =os an'lisis de las
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secuencias de aino'cidos ?aa@ deuestran -ue los prieros +1 aa 8terinales
del >) del >0E son id6nticos -ue las diferencias con las foras counes
del D0E son slo 3/835 aa a lo lar$o de la protena total4 de los cuales die% de
ellos est'n ubicados en las la%adas etracelulares de la protena4 forando
eptopes inuno$6nicos. & pesar del alto $rado de >oolo$a4 las protenas
>0cEe no epresan nin$Cn eptope ) los > ) no epresan eptopes 0 E.
?3*8+/@
El >&G ?tabi6n denoinado >5/4 >5/& $licoproteina4 )5/4 protena
!;82)1/4G,5/4 G,5/&@ se caracteri%a por tener $licosilado uno de los dos sitios
accesibles ?8$licano@. ,or lo $eneral los sitios 8$licanos transportan ant$enos
&;O4 pero en este caso no se >a deostrado -ue posea tal funcin.
Sistema R! y su importancia clnica
El ant$eno ) es altaente inuno$6nico e induce una respuesta inune
en el 9/ de las personas > ne$ativo -ue se transfunden con 2// l de san$re
) positivo. ,or esta ra%n es obli$atorio tipificar rutinariaente a los donantes de
san$re a los receptores4 a fin de -ue los > ne$ativos reciban productos >
ne$ativo. )e esta anera las coplicaciones clnicas debidas a incopatibilidad
san$unea > son u raras.
Otra fora de sensibili%acin es a trav6s del ebara%o. Eiste
aproiadaente un 1# de sensibili%acin en ujeres ) ne$ativo -ue paren
>ijos &;O copatibles ) positivo cuando no reciben la inuno$lobulina anti8)
coo profilais a la sensibili%acin.?+1@ 0uando eiste incopatibilidad aterno8
fetal para el ant$eno )4 se produce la ED. & pesar del uso de la
inuno$lobulina anti ) en fora profil'ctica4 la aloinuni%acin por ebara%o
ocurre?33@.
"riterios para la seleccin de un reactivo anti # (AcMo) para ser utili$ado en
donantes y pacientes
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En vista de la iportancia clnica transfusional del ant$eno )4 su
deterinacin debe ser >ec>a rutinariaente a cada donante receptor de san$re
a las ujeres ebara%adas. En estas Cltias sera de utilidad conocer el
$enotipo del feto para su apropiado anejo.?+2@
,or lo tanto es necesario -ue el fenotipaje del ant$eno ) se realice e
interprete correctaente. :abi6n es iportante conocer la capacidad de los
diferentes reactivos en detectar las variaciones fenotpicas considerar su
relevancia clnica.
%ipi&icacin del R! #' Reactivos y tcnicas
=os prieros reactivos utili%ados4 provenan de donantes sensibili%ados
eran de tipo I$! ?reaccin en salina@. Eran buenos pero poco pr'cticos4 por-ue
re-ueran lar$o tiepo de incubacin.
,osteriorente en 1*+5 )iaon )enton ?+3@ desarrollaron antisueros de
tipo I$G potenciados con protenas otras sustancias4 de anera -ue se acortara
el tiepo de incubacin se $eneraban reacciones fuertes. &de's podan
detectar los ) d6biles a -ue por ser I$G4 la prueba se llevaba >asta la fase de
anti$loulina >uana ?&GD@.
El problea -ue presentaron estos reactivos fueron las falsas reacciones
positivas en pacientes con disproteineias o con la prueba de 0oobs positiva.
,or ello se tuvo -ue adicionar un control paralelo a la prueba del >.
En 1*((4 oans?++@ describi un proceso -uico ediante el cual se
ropan los puentes disulfuros -ue antenan r$ida la ol6cula de I$G4
counic'ndole propiedades -ue la aseejan a la I$!4 increent'ndose la
posibilidad de reaccionar en salina reduci6ndose la potenciacin con protenas.
En los Cltios aAos4 los reactivos policlonales >an sido sustituidos por los
onoclonales >uanos4 debido a las ventajas -ue ellos presentan. 7on potentes4
'vidos especficosH de f'cil uso en el laboratorio4 no tienen containantes4
pueden ser cuantificables en fora precisa4 pueden ser obtenidos en $randes
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volCenes4 sin variaciones en sus propiedades no son dependientes de
donantes. Estos anticuerpos tabi6n representan un valioso instruento para la
sustitucin de los reactivos policlonales en la profilais de la ED.?21@
7in ebar$o4 los &c!os est'n diri$idos a eptopes especficos del ant$eno)4 los cuales pueden estar epresados noralente4 en fora reducida o estar
ausente se$Cn el fenotipo. in$Cn &c!o detecta todas las variantes de ). ,ara
solventar esta situacin4 al$unos investi$adores recurrieron a la e%cla de los
&c!os I$! en alto ttulo4 con anti ) policlonal ?I$G@4 de anera de poder utili%ar la
prueba de la anti8$lobulina >uana &GD para la fase )u. Este tipo de
cobinacin >a sido utili%ada apliaente por los laboratorios coerciales. En
"ene%uela es obli$atorio llevar >asta la fase de &GD todo tipiaje ) ne$ativo4 por lo
tanto este tipo de reactivo es conveniente para nosotros. ,ero es u iportante
reali%ar las cobinaciones en las proporciones adecuadas4 a -ue la I$G puede
causar blo-ueo de la I$! reduci6ndose la capacidad de reaccin sobretodo en
fenotipos 1r. Esto retarda la tipificacin en estos casos4 por re-uerirse
prolon$acin en la ejecucin de la prueba4 al tenerse -ue increentar el tiepo de
incubacin e incluso tener -ue llevarse a la fase de &GD ?eperiencia personal
)ra. G. =en@.
Otra alternativa -ue eiste es >acer una e%cla de &c!os I$! e I$G. Esto
tiene la ventaja de -ue se eliina el lavado de las c6lulas previa a la adicin de la
&GD ?paso re-uerido con los policlonales@.
I$ual -ue en el caso anterior4 la e%cla debe >acerse con uc>o cuidado para
evitar blo-ueos.
0on los reactivos e%clados ?e%clas oli$oclonales@ se reduce la
posibilidad de deteccin directa de los ) d6bil o variantes d6biles de ). &l$unos
anti ) I$! pueden ser potenciados para detectar ) u d6biles en salina. ,ero su
patrn de reactividad con diferentes c6lulas es >etero$6neo.
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7cott ! = et al4?+58+#@ reportaron un &c!o anti8) ?I$!@ -ue detecta )
d6biles en salina4 en la isa fora coo lo >ace un anticuerpo anti8) ?I$G@ por
&GD. 0on 6ste tipo de reactivo slo u pocos ) ?u d6biles@ pueden ser
tipificados coo ne$ativos recibir erradaente transfusiones ne$ativas.
ANTICUE'PO) MONOCLONALE)
=a posibilidad de obtener preparaciones especficas4 repetibles e
ina$otables de anticuerpos con funciones predeterinadas4 se >i%o realidad entre
1*(+ 1*(54 coo resultado de los eperientos reali%ados en 0abrid$e4 eino
nido4 por Geor$e ler 06sar !ilstein.?+(@ =a tecnolo$a de $eneracin de
c6lulas secretoras de anticuerpos onoclonales ?&c!o@ desarrollada a partir del
descubriiento reali%ado por los citados autores el posterior perfeccionaiento
del 6todo por otros investi$adores4 sobre todo en lo referente a la obtencin de
lneas de ieloas con caractersticas ptias?+94+*@ revolucion las
posibilidades del uso de las inuno$lobulinas en la investi$acin b'sica4 en
t6cnicas dia$nsticas4 seroterapia procesos industriales.
En la actualidad los &c!os4 producidos por >ibridoas ?>bridos obtenidos
por fusin celular entre linfocitos ; c6lulas de ieloa@4 se eplean en la
purificacin caracteri%acin de ol6culas diversas4 la anipulacin de la
fisiolo$a la bio-uica celular4 la definicin de fenotipos subpoblaciones
celulares4 el tipiaje de ant$enos de tejido de $rupos san$uneos4 la deteccin de
los niveles circulantes de >oronas otros factores s6ricos4 la deostracin de
daAo tisular4 la de ticos4 ut'$enos dro$as4 en el estudio de las
enferedades infecciosas4 parasitarias de tuores ali$nos4 en el dia$nstico
a$rcola veterinario en la purificacin de f'racos vacunas. =os &c!os
tabi6n se aplican en la terapia antituoral en procesos s6pticos e inflaatorios
se evalCan coo catali%adores de reacciones -uicas bio-uicas. ,or todo
lo antes epuesto se infiere -ue los &c!os se >an convertido en uno de los
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eleentos b'sicos de la bioedicina oderna4 as coo de otras raas de la
ciencia la tecnolo$a ?5/@.
=a $eneracin de >ibridoas de ratn rata ?ori$en Crido@ productores de
&c!os es una tecnolo$a nobleJ -ue funciona en laboratorios con u diversoe-uipaiento4 condiciones eperiencia4 siepre -ue los operadores se ajusten a
un ri$or eperiental eleental. ?51852@
,oco tiepo despu6s del reporte de ler !ilstein se coen% la
adaptacin de la t6cnica a c6lulas >uanas.?53@ =a cual es uc>o as copleja
en relacin a lo -ue sucede en ratn rata. Ello >ace -ue eistan u pocas
aplicaciones coerciales de &c!os >uanos.
=a produccin de &c!os contra los ant$enos del sistea &;O otros
ant$enos eritrocitarios4 es posible obtenerla a trav6s de la foracin de >bridos
Cridos ?5145245+455@ la produccin de &c!os contra los ant$enos del sistea
> es posible a trav6s de la foracin del >etero>ibridoas ?,roduccin de
>etero>ibridoas utili%ando coo c6lulas productoras de anticuerpos linfocitos ;
transforados por el "E; coo pareja de fusin c6lulas de ieloa de ratn
deficientes de la en%ia >ipoantina8$uanina8fosforibosil8transferasa ?DG:,:@@4
debido a -ue el ratn tiende a responder contra el coplejo > en su totalidad no contra los ant$enos especficos del sistea.?5#85(@
P'ODUCCI(N A G'AN E)CALA
M#*OS # "+%*O
:radicionalente se >a utili%ado suero de ori$en anial ?suero fetal bovino4
suero bovino adulto4 suero e-uino@ coo supleento del edio de cultivo
epleado para el creciiento de las c6lulas de aferos cultivadas in vitro. Entre
las dificultades asociadas al uso de suero anial en los cultivos de c6lulas
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utili%adas en la produccin de anticuerpos de uso terap6utico o coo reactivos se
encuentran
S 7u alto costo
S 7u coposicin indefinida.
S =a variabilidad lote a lote.
S El potencial ries$o de la presencia de icoplasas4 virus otros a$ente
adversos.
El desarrollo de edios de cultivo de coposicin definida4 es decir libres
de suero4 >idroli%ados proteicos u otras e%clas de ori$en anial o ve$etal cua
coposicin eacta no pueda ser deterinada ni reproducida4 de edios libres
de cual-uier protena4 >a sido objeto de nuerosos estudios ?5*8#2@. Entre las
ventajas -ue ofrecen estos edios de cultivo se encuentran las si$uientesS eproducibilidad de los cultivos.
S !enor ries$o de aparicin de pat$enos oportunistas ?virus4 icoplasas4
priones@.
S 7iplificacin reduccin de costos del proceso.
o obstante4 debe tenerse en cuenta -ue la forulacin ptia de un
edio de cultivo libre de suero o de un edio de cultivo libre de protenas
depende fuerteente de la lnea celular epleada4 del clon particular4 de las
condiciones de cultivo de las variables del proceso4 por lo -ue debe ser objeto de
un estudio cuidadoso especfico para cada caso ?#38#5@.
S*S%MAS # "+%*O "+AR
En el cultivo de c6lulas aniales se eplean diferentes sisteas para el
creciiento celular4 en funcin de la capacidad de las c6lulas de crecer en fora
dependiente o independiente de una superficie ?denoinada sustrato@4 es decir4
ad>eridas o en suspensin.
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Sistemas ad!erentes
,ara el creciiento de las c6lulas ad>erentes se eplean nuerosos soportes4
entre los -ue se encuentran
S Placas de culti,o: placas de poliestireno con un nCero variable de po%os4 de
diferente superficie4 para el cultivo celular en icroescala ?voluen 'io de
cultivo T 5 l@.
S -rascos T: frascos de poliestireno -ue proveen una u alta relacin
superficievoluen. =os 's utili%ados poseen una superficie Ctil de creciiento
de 25 c24 (5 c2 15/ c2 ?voluen 'io de cultivo T #/ l@.
S -rascos roller: 7on frascos cilndricos sobre cua superficie interna crecen las
c6lulas. e-uieren de una c'ara de cultivo especial en la cual son posicionados
>ori%ontalente4 sobre una base rotatoria4 -ue perite -ue $iren a velocidades
variables con el fin de baAar copletaente las c6lulas con edio de cultivo
?voluen 'io de cultivo T 25/ l@.
S Microcarriers: son soportes poli6ricos relativaente cilndricos4 lisos o
porosos4 -ue periten el desarrollo de c6lulas ad>eridas a su superficie. 7e
utili%an principalente en biorreactores a$itados4 -ue los antienen en
suspensin ?voluen 'io de cultivo T 1/./// l@.
Sistemas en suspensin
=os sisteas de cultivo en suspensin re-uieren -ue las c6lulas sean
previaente adaptadas al creciiento en estas condicionesH es decir4 6stas deben
perder su ad>esin al sustrato replicarse en un cultivo en a$itacin continua.
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S -rascos a$itados tipo spinner: Estos frascos de vidrio borosilicato son a$itados
a$n6ticaente4 a sea ediante un p6ndulo o una pe-ueAa >6lice con una
pe-ueAa pie%a et'lica en su interior4 sujetos a la tapa. Estos frascos se
posicionan en una placa a$itadora -ue posee un i'n -ue $ira a una velocidad
definida4 variable4 -ue perite as una a$itacin suave >oo$6nea del cultivo4
tanto vertical coo >ori%ontalente4 inii%ando las fuer%as de corte.
S *iorreactores: En $eneral4 los biorreactores se clasifican en dos $randes
cate$oras ?#3@ los biorreactores para c6lulas en suspensin ?tipo tan-ue a$itado
tipo airlift@ los biorreactores para c6lulas inovili%adas ?microcarriers4 de fibra
>ueca4 de ebrana4 de entrapaiento en perlas de a$arosa o al$inato4 deespua de poliuretano4 de atri% cer'ica4 etc.@.
Modos de cultivo
=a viabilidad de un proceso de produccin a escala industrial ediante el
cultivo de c6lulas aniales en biorreactores ei$e -ue se cuplan una serie de
re-uisitos operacionales. Estos procesos deben4 idealente
S 7er altaente eficientes desde el punto de vista econico.
S ,resentar operabilidad4 siplicidad confiabilidad ptias.
S ,eritir f'cilente un auento de escala de produccin.
S )eandar un nCero reducido de unidades operacionales.
S Garanti%ar la obtencin de un producto de alta calidad.
na variable u iportante -ue debe ser considerada en el oento de
definir un proceso productivo es el odo de operacin del biorreactorH es decir4 la
produccin en cultivos por lote ?cultivos batch@4 por lote alientado ?fed-batch@4
cultivos continuos tradicionales ?tipo -uiiostato@4 o cultivos continuos con
retencin de c6lulas ?con perfusin de edio de cultivo fresco@. =a eleccin
depende de distintas variables4 especialente econicas ?##@. =as principales
caractersticas de cada sistea se describen a continuacin ?#3@.
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Modo de cultivo por lote .&atc/0
En estos sisteas se a$re$a todo el edio de cultivo en el biorreactor al
coien%o
del proceso4 para lue$o inocular las c6lulas dejar transcurrir el creciiento sin
-ue se adicionen edio fresco o supleentos al cultivo4 sin -ue se retire
suspensin celular en oento al$uno. Unicaente se perite el intercabio
$aseoso con el eterior. El voluen del cultivo se antiene constante a lo lar$o de
todo el proceso.
Modo de cultivo por lote alimentado .fed1&atc/0
Este sistea es siilar al anterior4 a -ue se coloca el edio de cultivo
en el biorreactor se inoculan las c6lulas4 sin -ue se retire suspensin celular
durante el proceso. =a diferencia consiste en -ue durante el cultivo se va
a$re$ando edio de cultivo fresco o nutrientes especficos4 en fora continua o
interitente a lo lar$o del proceso. =os nutrientes el densidad de o$eno ?)O@
pueden ser ajustados de anera de optii%ar el creciiento. 0oparado con el
sistea por lote4 el odo por lote alientado perite etender la vida del cultivo
obtener concentraciones celulares 's altas al ipedir la deplecin de nutrientes.7in ebar$o4 la concentracin la calidad del producto resultan variables4 a -ue
el increento de su acuulacin debido a la aor densidad celular resulta
contrarrestado por el efecto de la dilucin reali%ada al a$re$ar edio de cultivo
fresco. ?#(@
Modo de cultivo continuo en .uimiostato
En un sistea de cultivo continuo en -uiiostato se a$re$a edio de
cultivo fresco en fora continua al biorreactor4 a la ve% -ue se retira el iso
voluen4 con el iso flujo4 de suspensin celular4 peritiendo antener as el
voluen del cultivo constante. =a velocidad de alientacin del edio fresco est'
deterinada por la velocidad de creciiento de las c6lulas4 por lo -ue la cantidad
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de c6lulas producidasJ por unidad de tiepo es i$ual a la cantidad de c6lulas -ue
sale del reactor4 por unidad de tiepo4 lo -ue >ace -ue el sistea se anten$a en
un estado estacionario. ?#(@
Modo de cultivo continuo con per&usin
En estos procesos se a$re$a edio de cultivo fresco en fora continua4 en
tanto se retira la isa cantidad de sobrenadante de cultivo libre de c6lulas del
interior del reactor. )e esta anera todas las c6lulas peranecen en el interior del
biorreactor4 siendo alientadas con nutrientes reovi6ndose los productos del
cataboliso en fora continua. Estos sisteas periten obtener densidades
celulares u altas ?/4181 1/9 c6l81l81@ as coo una productividad
increentada del producto de inter6s4 durante un perodo de tiepo prolon$ado
?de varios eses4 inclusive@4 si pueden antenerse condiciones abientales
apropiadas4 a -ue las c6lulas continCan creciendo ientras se encuentren en el
reactor. =os puntos crticos de este sistea radican en la necesidad de antener
un control ptio de las condiciones de cultivo de disponer de un sistea
adecuado de retencin de c6lulas ?$eneralente de alto costo@4 lo -ue los
convierte en sisteas 's coplejos -ue los anteriores. ?#(@
232 O&4eti,o General
0ontar con una ,lanta acional para la ,roduccin de eactivos
Deoclasificadores.
235 O&4eti,os Espec%ficos
8 )escon$elar4 cultivar epandir en 7isteas oller4 las diferentes clonas
productoras de anticuerpos onoclonales diri$idas contra los ant$enos
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eritrocitarios4 indispensables para una clasificacin san$unea -ue perita una
transfusin se$ura desde el punto de vista de su copatibilidad.
8 ,roducir envasar los reactivos >eoclasificadores si$uientes
1. &nti8&
2. &nti8;
3. &nti8)
+. &nti803b
5. &nti803d
#. &nti8I$G ?policlonal@(. eactivo de 0oobs
236 -ilosof%a de la e7presa
1.3.1 Misin
=a ,lanta de ,roduccin de eactivos Deoclasificadores tiene coo
finalidad el desarrollo de reactivos >eoclasificadores de alta calidad4 -ueperitan una correcta tipificacin san$unea4 ediante la aplicacin de la
tecnolo$a de produccin de anticuerpos onoclonales ?&c!o@4 lo -ue
conllevara a reducir los costos asociados a este rubro en "ene%uela4 cuo
consuo actual depende de la iportacin.1.3.2 Visin
0onstituirnos en una ,lata ,roductora de eactivos Deoclasificadores
de ecelencia dentro del pas4 capaces de copetir con los producidos por las
epresas transnacionales. )istribuir a nivel nacional estos reactivos para su
uso en los bancos de san$res adscritos al !inisterio del ,oder ,opular para la
7alud a futuro para su coerciali%acin dentro la red de ;ancos acionales
privados.
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1.3.3 Estructura or$ani"ati,a
)esde el punto de vista or$ani%ativo la ,lanta ,roductora seestructurar' de la si$uiente anera n )irector o Vefe de )epartaento
cinco 'reas subordinadas directaente a 6l.
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LICENCIADO(A) EN
BIOANALISIS
Produccin,congelacin,descongelacin yexpansin de clonesproductores deanticuerposmonoclonales.
LICENCIADO(A) EN
BIOANALISISProduccin,
congelacin,descongelacin yexpansin de clonesproductores deanticuerposmonoclonales.
LICENCIADO(A) ENENFERMERA
ESP. ENHEMOTERAPIA
Pruebas de campo y
control de calidad
LICENCIADO(A) ENENFERMERA
ESP. ENHEMOTERAPIA
Pruebas de campo y
control de calidad
SECRETARIA
Asuntos Generales
SECRETARIA
Asuntos Generales
CRISTALERA
Entrenada en
materiales
especiales
CRISTALERA
Entrenada en
materiales
especiales
AUXILIAR DELABORATORIO
Soporte tcnico en
los laboratorios
AUXILIAR DELABORATORIO
Soporte tcnico en
los laboratorios
LICENCIADO(A) ENFARMACIA
Encargado de la
produccin
LICENCIADO(A) ENFARMACIA
Encargado de la
produccin
JEFEDEPARTAMENTO
Bilogo Jefe
Supervisin,coordinacin y toma
de decisiones.
JEFEDEPARTAMENTO
Bilogo Jefe
Supervisin,
coordinacin y toma
de decisiones.
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Cap%tulo II
Estudio de la Necesidad
532An8lisis de patrones de necesidad actuales
535 Deter7inacin de las necesidades en reacti,os! 7ateriales #
e9uipos para la Produccin de reacti,os +e7oclasificadores3
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CUAD'O 'E)UMEN DEL CON)UMO ANUAL
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Nro3 DE)C'IPCION Presentacin Concentracin
Total -cosal Ao
; a Produciren la Planta
.Apro
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53> Porcenta4e de la de7anda 9ue atender8 la e7presa
)entro de los principales consuidores de estas producciones4 teneos
53? Cadena de co7erciali"acin # distri&ucin
53?32 De los co7petidores
53?35 De la e7presa productora de -luidoter8picos
53?36 Principales distri&uidores de la e7presa
Cap%tulo III
Estudio de la Cadena
632 Dia$ra7a de la cadena
635 Cadena dina7i"ada para el sector en estudio
636 Identificacin de insu7os
63632 Insu7os nacionales
63635 Insu7os i7portados
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Cap%tulo IV
Definicin! Caracteri"acin de Productos # Capacidad a Instalar
A9u% se de&e colocar un cuadro: definiendo las l%neas de7anufactura! con los productos 9ue all% se reali"ar%an! principios
acti,os! presentaciones! cantidades! deri,ado del cuadro denecesidades presentado en el punto 535
& continuacin4 se describen los procediientos a se$uir en los diferentes
laboratorios de la ,lanta ,roductora de reactivos >eoclasificadores4 para lo$rar
la produccin a $ran escala de los isos.
CLONACI(N
Objetivo 0lonacin de Dibridoas con el fin de ase$urar la onoclonalidad del
clon productor de anticuerpo.
Responsables:0oordinador ?;ilo$o Vefe@ =icenciado en ;ioan'lisis.
Definiciones, Abreviaciones y/o Traducciones !edio de cultivo ?!0@
Materiales ,lacas de *# po%os fondo plano ?GEIE@
Reactivos:sobrenadante de cultivo de la lnea celular V(++.2 al 1/4
!uipo:0apana de flujo lainar vertical. =ainaire
"rocedimiento:
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18 =as c6lulas contenidas en los po%os con seAal positiva4 se epanden se
clonan en cuatro ocasiones con el fin de ase$urar la onoclonalidad del
clon -ue se seleccione.
28 El procediiento -ue se eplea es el de dilucin lite.
38 El !0 -ue se utili%a en este procediiento ade's de contener los
coponentes presentes en el edio de epansin4 se enri-uece con el
sobrenadante de cultivo de la lnea celular V(++.2 al 1/ ?lnea tuoral
acrof'$ica de ratn4 productora de -uiiosinas -ue favorecen el
creciiento celular@.
+8 =as c6lulas contenidas en el edio de clonacin se cuentan lue$o se
reali%an diluciones en tubos de 15 l con tapa ?0E==7:&@ >asta
alcan%ar concentraciones de 1/4 5 2.5 c6lulasl de fora tal -ue alsebrar 1// ul de estas suspensiones en los po%os de una placa de *#
po%os ?GEIE@ la aor probabilidad sea la de estar depositando en
cada po%o 14 /45 /425 c6lulas respectivaente.
58 En cada clonacin el clon esco$ido debe pertenecer a la dilucin 's baja
sebrada ?/425 c6lulas po%o@. ?#98#*@
CONGELACI(N CELULA'
Objetivo 0on$elar 06lulas en itr$eno =-uido ?81#3L0@ con el fin de alacenar
las clonas por tiepo indefinido.
Responsables 0oordinador ?;ilo$o Vefe@4 =icenciado en ;ioan'lisis
=icenciado en Faracia
Definiciones, Abreviaciones y/o Traducciones !edio de cultivo ?!0@
Materiales 0entrfu$a refri$erada ?;ecan 7GN;*5#/5@
!uipo:0apana de flujo lainar vertical. =ainaire
Reactivos !0 ,!I 1#+/ 1W4 edio de con$elacin ?3/ de ,!I 1#+/4 5/
de 7F; 2/ )!7O ?7i$a )82#5/@.
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"rocedimiento:
18 =as c6lulas a con$elar se ajustan a una concentracin de entre /.581 1/(
c6lulasl en !0 ,!I 1#+/ 1W.
28 7e centrifu$an a 2//$ por 1/ in4 se decanta el sobrenadante se aAade
$ota a $ota i$ual voluen de edio de con$elacin ?3/ de ,!I 1#+/4
5/ de 7F; 2/ )!7O ?7i$a )82#5/@.
38 En cada vial de con$elacin ?7i$a "82991@ se dispensan bajo estrictas
condiciones de esterilidad entre /43 /45 l de la suspensin.
+8 =ue$o se colocan los viales en un el con$elador de entre K(5 a 89/ o 0 pou
19 a +9 >oras pasado este tiepo se llevan al tan-ue de itr$enol-uido a K1#3L 0. ?(/@
DE)CONGELACI(N CELULA'
Objetivo )escon$elar clonas4 productoras de anticuerpos onoclonales4 con el
fin de epandir para sebrar en frascos oller.
Responsables: 0oordinador ?;ilo$o Vefe@4 =icenciado en ;ioan'lisis4 =icenciado en Faracia.
Definiciones, Abreviaciones y/o Traducciones !edio de cultivo ?!0@
Materiales baAo de !ara ?a 3(X0@4 0entrfu$a refri$erada ?;ecan
7GN;*5#/5@
!uipo:0apana de flujo lainar vertical. =ainaire
Reactivos: !0 ,!I 1#+/ 1 W o !0 libre de suero se$Cn el caso o
procediiento.
"rocedimiento:
&nteproecto ,'$ina 3/ de 12
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18 =a descon$elacin se reali%a de fora r'pida4 los viales se trasladan del
l-uido a un baAo de !ara ?a 3(X0@.
28 En un periodo de tiepo no aor de 2/ se$undos4 donde se a$itan
suaveente para favorecer la descon$elacin.
38 na ve% alcan%ada la descon$elacin total las c6lulas se diluen en !0
,!I 1#+/ 1 W o !0 libre de suero4 a ra%n de 1/ l de !0 por cada vial
descon$elado. ?(1@
P'ODUCCI(N DE LO) 'EACTIVO) +EMOCLA)I-ICADO'E) A G'AN
E)CALA! A PA'TI' DE CLONA) DE ANTICUE'PO) MONOCLONALE)3
Objetivo ,roducir reactivos >eoclasificadores a $ran escala4 a partir de clonas
de anticuerpos onoclonales.
Responsables: 0oordinador ?;ilo$o Vefe@4 =icenciado en ;ioan'lisis4
=icenciado en Faracia.
Materiales Frascos oller de ,oliestireno ?Eas Grip "ent4 0ornin$ 0ell;I)
7urface@
!uipo:nidad de rodillos ?:>e 7tovall =oY ,rofile ollerZ4 Incubadora de 3(L0
5 de 0O2?&,0O@
Reactivos:!edio de cultivo libre de suero ?EW80E==Z #1/8D7F !edio =ibre de
7uero
"rocedimiento:
El sistea de cultivo a utili%ar4 ser' el de ote Alimentado con reposicin
celular. =as c6lulas se sebrar'n en Frascos oller de ,oliestireno ?Eas Grip
"ent4 0ornin$ 0ell;I) 7urface@ con tapas con ebrana de intercabio
$aseoso4 a una concentracin de 3 1/5celulasl en 25/ l de edio de cultivo
&nteproecto ,'$ina 31 de 12
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libre de suero ?EW80E==Z #1/8D7F !edio =ibre de 7uero para 06lulas de
Dibridoa con =8 Glutaina4 con ;icarbonato de sodio@ acostubradas a vivir en
este edio. El cultivo se reali%ar' a 3(L0 a + r.p.. en una unidad de rodillos ?:>e
7tovall =oY ,rofile ollerZ@4 a *5 de O2 5 de 0O2 se reali%ar'n
sustituciones diarias o interitentes4 del +/ del edio etaboli%ado por edio
fresco con reposicin celular. Deos ele$ido este sistea debido a -ue es el -ue
ejores ventajas econicas nos brinda el >ec>o de poder etender el cultivo en
el tiepo4 nos a>orrara insuos dado -ue los ttulos en la produccin de
anticuerpos a partir de las clonas -ue poseeos son altos4 la sustitucin de edio
de cultivo la consecuente dilucin del producto final no sera un inconveniente.
o obstante ser' necesario reali%ar un estudio previo del coportaiento de cada
una de las clonas de anticuerpos onoclonales especficos contra los diferentes$rupos san$uneos en Frascos oller a $ran escala utili%ando el 6todo de lote
alientado a -ue no teneos estudios previos de este procediiento en nuestro
laboratorio. ?#(4 (28(3@
.
#OTA: :odos los procediientos descritos4 ser'n reali%ados bajo condiciones
estrictas de esterilidad en 0apana de flujo =ainar "ertical4 $uantes tapaboca.
CONT'OL DE CALIDAD
,ara cada lote producido de cada anticuerpo onoclonal se reali%ar'4 con todo el
ri$or re-uerido4 el correspondiente 0ontrol de 0alidad.
E,aluacin in7uno/e7atol$ica ?(+@
Objetivo:Evaluar cada lote producido en la ,lanta.
Responsables 0oordinador ?;ilo$o Vefe@4 Especialista en Deoterapia
=icenciado en bioan'lisis.
Definiciones, Abreviaciones y/o Traducciones 7obrenadante de cultivo ?70@
&nteproecto ,'$ina 32 de 12
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Materiales:0entrfu$a de 12 posiciones para tubo de (525
Desarrollo del "rocedimiento:
7e reali%ara la evaluacin tanto en el 70 coo en el producto de las cosec>as
obtenidas en los Frascos oller.
$- Especificidad 0on relacin a los &c!o anti8; se coprobar' la
especificidad >aciendo reaccionar el sobrenadante de cultivo una
suspensin de $lbulos ; al enos tres de &1;4 as coo con $lbulos &
O.
1.1 )e fora siilar se proceder' con los &c!o anti8& en este caso seutili%aran $lbulos &1 &2; coo control ne$ativo se usar'n $lbulos ; O.
1.2 En el caso de los &c!o anti8)4 para su evaluacin se utili%ar' un panel de
c6lulas coerciales ?esolve & ++5 Ort>o@ -ue inclue $lbulos or4 114
224 rPr4 rQr4 rr4 as coo con $lbulos &1 ;4 )8ne$ativos con el fin de evaluar
la presencia de anticuerpos containantes.
1.3 En todas las deterinaciones se utili%an eritrocitos de enos de ( das de
>aber sido etrados se lavar'n al enos 2 veces con 77F al /.* seajustar'n a una concentracin del 5. :odas las c6lulas -ue se utilicen deben
presentar la prueba de anti$lobulina >uana ne$ativa. 7e deben incluir c6lulas
de fenotipos raros "ariantes )8d6biles )8parciales.
%- "otencia: 7e reali%an diluciones dobles del producto de las cosec>as
obtenidas en los frascos oller.
2.1 7e utili%a coo diluente solucin salina isotnica con 182 de albCina
bovina.2.2 7e reali%a en tubos de vidrio de 12 (5 . El voluen dispensado en
cada tubo es de 1// ul.
&nteproecto ,'$ina 33 de 12
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2.3 7e inclue un tubo -ue slo contiene 1// ul de la solucin diluente coo
control ne$ativo. =a lectura se reali%a >asta lle$ar al tubo -ue resulte
ne$ativo.
2.+ )ic>o procediiento se reali%ar' de la isa anera con los reactivos
coerciales -ue se encuentre en uso en ese oento en el servicio de
Inuno>eatolo$a del ;anco !etropolitano de 7an$re ?;.!.7.@ del ).0.
2.5 7e utili%an eritrocitos frescos previaente evaluados con anti$lobulina
>uana4 para ase$urarse no eisten fracciones de copleento o
Inuno$lobulinas fijadas a sus ebranas se lavan previaente con
77F al /4*
2.# & continuacin se prepara una suspensin entre el 385 en la isa
solucin con albCina bovina al 2.2.( =os $lbulos a utili%ar en el caso de los anticuerpos anti8& deben cuplir
con el re-uisito de tener un fenotipo4 &14 &2 &2;.
2.9 :abi6n deben utili%arse $lbulos & provenientes de reci6n nacidos. 0on
relacin a los anticuerpos anti8;4 se utili%ar'n $lbulos ; & 1;. En el caso
de los anticuerpos anti8) se re-uieren $lbulos cuo fenotipo sea )ce
?or@.
=as lecturas de titulacin se reali%ar'n a centrifu$acin inediata ?3+// rp W
15 se$undos4 en centrfu$a de 12 posiciones para tubo de (525@ lue$o
de incubarse por 15 inutos a :& a 3(X0.
=a potencia ser' el recproco de la aor dilucin del anticuerpo -ue se
evalCa4 en la -ue la reaccin resulte con positividad de 1[. El resultado debe
ostrar -ue el si$uiente tubo al de lectura final resulte ne$ativo al i$ual -ue eltubo -ue slo contena diluente.
2.*=a lectura de la a$lutinacin producida se reali%a de la si$uiente anera
2.*.1 +[ ;otn Cnico en fondo claro
2.*.2 3[ ;otones $randes en fondo claro
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2.*.3 2[ ;otones pe-ueAos en fondo turbio
2.*.+ 1[ ;otones u pe-ueAos en fondo turbio
2.1/ & estas reacciones se les da un valor score: =@T124 6@T1/4 5@T94
2@T5
3 Avide&:7e evalCa en l'inas portaobjetos utili%ando el 7obrenadante de
cultivo ?70@ no diluido de los anticuerpos4 anti8& anti8;4 con $lbulos & 1
&2; anti8; $lbulos ;1 &1;4 respectivaente.
3.1 0on relacin al anti8) se reali%ar' en el 70 se eplear'n $lbulos 1r.
3.2 =as suspensiones celulares se utili%an al 5/ se e%clan 5/ ul de esta
con 5/ ul del 704 la lectura se reali%a en un visor de a$lutinacin4
anteniendo la preparacin en oviiento constante.
3.3 =a avide% ser' cronoetrada coo enores aores a 1 desde el
oento en -ue coien%a la a$lutinacin >asta la estabili%acin de los
a$lutinados.
+8 A'lutinaci(n espont)nea 0on relacin al anti8)4 se utili%an eritrocitos O rr4
fuerteente sensibili%ados con reactivo anti8c4 los cuales a$lutinan en
edio con alta concentracin de protena.
58 Evaluacin del efecto pro%ona En el caso de los anticuerpos anti8)4 se
eplean eritrocitos de tres individuos diferentes con fenotipo 1r4 cada uno
se incuba a :& por 154 3/4 #/ inutos respectivaente.
5.1 En cada tubo se aAade una $ota del 70 una $ota de la suspensin de
los eritrocitos entre el 385 en solucin salina4 se centrifu$a a 35// rp
durante 15 se$undos se lee por a$lutinacin.
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5.2 0uando el $rado de a$lutinacin peranece i$ual o se increenta en los
diferentes tiepos de incubacin4 no eiste feneno de pro%ona. 7i decrece
con la incubacin si >a pro%ona. )ebe obtenerse al enos 2[ de a$lutinacin
en todos los tiepos
#eterminacin #el %tulo #e Anti-*g0 1umana n +n Antisuero 2oliclonal #e
"one3o ?(+@
Objetivo )eterinacin del titulo de &nti8I$G >uana en un antisuero policlonal
de conejo4 con el fin de posteriorente preparar un reactivo de 0oobs
Alcance Obtencin de c6lulas sensibili%adas con I$G4 :itulacin del antisuero
Responsables: 0oordinador del laboratorio4 =icenciado en ;ioan'lisis
Especialista en >eoterapia.
Desarrollo del "rocedimiento
Reactivos:77F al /495 4 pipeta ,asteur
&ctividades
18 7ensibili%acin de $lbulos rojos >uanos O positivo con I$G >uana anti8
).
1.1 previaente reali%ar el titulo de anti8) des suero -ue se va a utili%ar.
1.2 tili%ar el suero en la dilucin en la -ue se obtuvo una cru% al reali%ar el
titulo del iso. ? esta dilucin no deber ser eno a 11# ni aor a 1#+@
1.3 eali%ar una suspensin al 5 de $lbulos rojos O positivo ? 1 r @.
1.+ 0olocar a partes i$uales el suero diluido la suspensin al 5 de Glbulos
rojos.
1.5 Incubar a 3(X0 durante 3/ in.
1.# =avar los $lbulos rojos + veces con 77F al /495 4 centrifu$ar a 3+//
,! durante 3 in.
1.( ,reparar una suspensin de $lbulos rojos al 5 .
&nteproecto ,'$ina 3# de 12
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28 :itilacin de antisuero de conejo anti8I$G.
2.1 !arcar una serie de tubos coo si$ue 12H 1+H 19H 11#H 132...... 11/2+.
2.2 &Aadir + $otas de solucin salina a cada tubo.
2.3 0olocar + $otas del suero a titular al prier tubo solaente.
2.+ !e%clar bien lo reali%ado en el punto 2.3 trase$ar con pipeta ,asteur +
$otas del prier tubo al se$undo. !e%clar bien continuar trase$ando del
se$undo al tercero. )el tercero al cuarto as sucesivaente.
2.5 colocar una $ota de suspensin de G al 5 previaente sensibili%ados a
cada tubo.
2.# 0entrifu$ar a 3+// ,! durante 15 se$undos. 7e establecer' coo titulo
la dilucin anterior a a-uella donde no se observe a$lutinacin a siple vista.
#eterminacin del ttulo de anti-c4d !umana ?(+@
"rop(sito: )eterinacin del titulo de &nti803d4 con el fin de posteriorente
preparar un reactivo de 0oobs.
Alcance Obtencin de c6lulas sensibili%adas con I$G4 :itulacin del antisuero
Responsables: 0oordinador del laboratorio4 =icenciado en ;ioan'lisis
Especialista en >eoterapia.
)esarrollo del ,rocediiento
!ateriales 77F al /495
Reactivos:77F al /495 4 pipeta ,asteur
&ctividades
&nteproecto ,'$ina 3( de 12
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18 7ensibili%acin de $lbulos rojos >uanos O positivo ? 1 r @4 para ello es
necesario reali%ar una activacin in vivo del copleento a traves de la via
alterna llevarlo >asta 03d.
1.1 ,rocediiento para la obtencin de $lbulos rojos sensibili%ados con 03b.
1.1.1 ,ara este procediiento es necesario la solucin V la solucin D.
1.1.2 0olocar 1*.9 l de solucin V a /X0 en baAo de >ielo e%clar
suaveente con una a$itador a$n6tico.
1.1.3 &$re$ar /.5 l de $lbulos rojos lavados epa-uetados.
1.1.+ &$re$ar /.5 l de plasa fresco del iso donante diluido 15/ con
solucin salina /.95 .
1.1.5 &$re$ar 1 l de solucin D.
1.1.# Incubar a una teperatura constante de /X0 a$itando suaveente
durante 3/ in.
1.1.( =avar los $lbulos rojos + veces con 77F al /495 4 centrifu$ar a 3+//
,! durante 5 in.
1.1.9 ,reparar una suspensin de $lbulos rojos al 5 .
1.2 ,rocediiento para la obtencin de $lbulos rojos sensibili%ados con 03d.
1.2.1 ,ara este procediiento es necesario la solucin 7.
1.2.2 0olocar /.5 l de $lbulos rojos sensibili%ados con 03b en un tubo.
1.2.3 0olocar 1 l de la solucin 7.
1.2.+ !e%clar e incubar a 3(X0 durante 3/ in. !e%cl'ndolo ocasionalente
con un a$itador a$n6tico.
1.2.5 =avar los $lbulos rojos # veces con 77F al /495 4 centrifu$ar a 3+//
,! durante 5 in.
1.2.# ,reparar una suspensin de $lbulos rojos al 5 .
1.2.( Guardar los $lbulos rojos a +X0.
28 :itulacin del antisuero &nti8 03d
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2.1 !arcar una serie de tubos coo si$ue 12H 1+H 19H 11#H 132...... 11/2+.
2.2 &Aadir + $otas de solucin salina a cada tubo.
2.3 0olocar + $otas del suero a titular al prier tubo solaente.
2.+ !e%clar bien lo reali%ado en el punto 2.3 trase$ar con pipeta ,asteur +
$otas del prier tubo al se$undo. !e%clar bien continuar trase$ando del
se$undo al tercero. )el tercero al cuarto as sucesivaente.
2.5 colocar una $ota de suspensin de G al 5 previaente sensibili%ados a
cada tubo.
2.# 0entrifu$ar a 3+// ,! durante 15 se$undos. 7e establecer' coo titulo
la dilucin anterior a a-uella donde no se observe a$lutinacin a siple vista.
Metodologa para determinar la dilucin ptima a la cual se deben preparar
los reactivos monoclonales anti-A, anti-B y reactivo de "oombs (anti-"d4 y
anti-*g0 !umana) as como el tipo de colorante y cantidad .ue se debe
utili$ar en cada uno de ellos' ?(+@
Objetivo:)eterinacin de la dilucin ptia a la cual se deben preparar losreactivos onoclonales anti8&4 anti8; reactivo de 0oobs4 as coo colorante
para cada uno de ellos
Alcance: ,reparacin de reactivos onoclonales necesarios para la
>eoclasificacin.
Responsables: 0oordinador del laboratorio4 =icenciado en ;ioan'lisis
Especialista en >eoterapia.
Definiciones, Abreviaciones y/o Traducciones:
Desarrollo del "rocedimiento
Materiales:77F al /495
&nteproecto ,'$ina 3* de 12
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Actividades:
18 na ve% obtenidas las ascitis producidas en ratones balbc4 coo se
epuso anteriorente4 correspondientes a los clonos productores de anti8
&4 anti8; anti803d. 7e procede con cada una de ellas de i$ual fora.
28 7e reali%an diluciones dobles de las isas en la solucin diluente para
reactivos onoclonales se >acen reaccionar vv con los $lbulos lavados
correspondientes en una dilucin del 5 en 77F.
38 0oo dilucin ptia se toa a-uella dilucin por encia de la cual se
obtienen cuatro diluciones con resultados T +[
+8 0olorantes a utili%ar
+.1eactivo
+.2&nti8& &%ul brillante cresil /4/1 $ 0. 7. ,. 1/// l
+.3 &nti8; &criflvina /./15 0. 7. ,. 1/// l
+.+ eactivo de 0oobs ap>tol $reen ; /415 $ 0. 7. ,. 1///l
Mtodo para estimar el tiempo de e/piracin o tiempo 5til de los reactivos
monoclonales ?(+@
Objetivo:Estiacin del tiepo de epiracin de los reactivos onoclonales.
Alcance:,reparacin de reactivos onoclonales..
Responsables: 0oordinador ?;ilo$o Vefe@4 =icenciado en ;ioan'lisis4
Especialista en >eoterapia =icenciado en Faracia
Desarrollo del "rocedimiento
&ctividades
&nteproecto ,'$ina +/ de 12
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18 El tiepo de epiracin de los reactivos onoclonales preparados en
nuestro laboratorio ?&nti8&4 anti ;4 anti 03d reactivo de 0oobs@ se >a
estiado de la si$uiente anera
1.1na ve% preparado un lote de cual-uiera de los reactivos onoclonales
antes encionado se separan cuatro ?+@ frascos del iso.
1.2:res de esos frascos se alacenan a :ep. de entre 289L04 para reali%ar
los correspondientes estudios de control de calidad a lo lar$o del tiepo Ctil
del reactivo.
1.3El cuarto frasco se incuba a 3(L0 se reali%an deterinaciones diarias
ediante la prueba de a$lutinacin en tubos con $lbulos portadores del
ant$eno especfico >acia el cual esta diri$ido el &c!o contenido en el
reactivo.
1.+0ada resultado i$ual a +[ se corresponder' con un es de vida Ctil del
reactivo en prueba.
1.5na ve% -ue el resultado es inferior se toa coo resultado final el anterior
al Cltio de +[.
*n&ormacin contenida en la eti.ueta
=as eti-uetas en cada envase deben contener la si$uiente inforacin
obre del producto
obre doicilio del fabricante distribuidor.
Cero de lote
Cero de re$istro
Fec>a de epiracin
:eperatura de alacenaje
"oluen
=o$o
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!edidas +c #.5c
Capitulo V
In$enier%a
7e prev6 la ejecucin de las actividades de 0onstruccin !ontaje en un perodo
de ?@ eses eiste la intencin poltica de -ue 6stas concluan en
el triestre del aAo 2/1n a partir del cual se iniciara la puesta en arc>a
tecnol$ica de in$eniera de las instalaciones de acuerdo al crono$raa aneo
Ane
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a@ )isponibilidad de potencia el6ctrica de varios tipos de cobustibles.
b@ 0osto del corte de ener$a.
c@ eserva para futuras epansiones.
+. &$uaa@ 0ualitativa ?caracterstica fsico8-uica icrobiol$ica@
b@ 0uantitativo ?inerales entre otros@
c@ 0osto de la ausencia de a$ua por corte
Factores Especficos
1.8 :ransporte
a@ )isponibilidad de varios servicios ?terrestre4 a6reo4 artio@
2.8 Geo$r'ficos
a@ 0osto de la inversin re-uerida para la construccin del 'rea.
b@ 0osto de los terrenos
c@ Espacio para futura epansin
3.8 =aborales
a@ )isponibilidad de ano de obra calificada no calificada
+.8 0ounitarios
a@ ,roiidad de >ospitales %onas edicas
5.8 Inundacin 0ontrol de Incendios
a@ ,eli$ro de incendio en 'rea circunvecinas
b@ "erificar los controles >istricos de inundaciones
#.8 &biente
a@ :rataiento de residuo o facilidades de ebaularlo
(.8 En copleento de las definiciones de variables socio8econicas de los
re-uisitos t6cnicos al tener en consideracin en el oento de la locali%acin de
la f'brica se propone -ue las claves de las decisiones deben ser racional
ponderadas en cada una de las variables.
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Varia&les )ocio1econ7icas:
Varia&le 'acional Ponderados
&ccesibilidad )istancia a la
puertas de entrada al ,as
=as lar$as distancias las dificultades de
transporte pudiesen iplicar aor costo deproduccin necesidades de stoc
?eistencia@. ,la%os de entre$a 's lar$os.
&ccesibilidad )istancia a los
principales centros de
consuo
=as distancias lar$as conjuntaente con la
dificultad de transporte pueden iplicar
aor costo de distribucin
)isponibilidad de ano de
obra no calificada
)eber' eistir disponibilidad de ano de
obra con las caractersticas definidas la
distancia accesibilidad al transporte
deberan ase$urar un tiepo no superior a
3/ in de la localidad
)isponibilidad de ano de
obra 0alificada
)eber' eistir disponibilidad de ano de
obra con las caractersticas definidas la
accesibilidad al transporte deberan
ase$urar un tiepo no superior a 3/ in de
la localidad
'e9uisitos Tcnicos
'EBUI)ITO 'ACIONAL PONDE'ADO
&$ua WEner$a W W
&$ua
\.
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VALO'ACI(N ECON(MICA DEL P'OECTO
Cuadro con el Plan de in,ersin! en fases! totali"ado # separado
por: terrenos! estructura! e9uipos para proceso! e9uipo desoporte! e9uipo de produccin de ener$%a! pro#ecto deconstruccin! diseo conceptual! in$enier%a &8sica! in$enier%a dedetalle! procura! siste7as de infor7acin # softare!recluta7iento capacitacin # entrena7iento! super,isinrecepcin # puesta en 7arc/a de los e9uipos! aco7paa7ientoen el arran9ue! # otros 9ue ten$an a &ien sealar
Propuesta de transferencia tecnol$ica3
?3> Nor7as! per7isolo$%a # est8ndares de calidad:
,ara llevar a cabo cada uno de los procesos en las diferentes plantas o 'reas sedeben re$ir por las si$uientes norativas
;uenas ,r'cticas de !anufactura4 Gaceta Oficial ro 39.//*
=aborator ,ractice K G)= ? )irective 2.//+*E0 and )irective 2.//+ 1/E0 @
)ecreto8 =e ] 1(#2//# del 3/ de &$osto K Estatuto do !edicaento
I7O *//1 K 7istea Gesti^n de la 0alidad
I7O 1+//1 K 7istea de Gesti^n &biental
OD7&7 19//1 K 7istea de Gesti^n de 7e$uridad 7e$uridad en eltrabajo.
Infore 32 ?"alidacin de ,rocesos en General@
Infore 3( ?&se$uraiento de la 0alidad 0alificacin de ,ersonal
,roveedores@
Infore 3* ?7isteas de &$ua@
Infore +/ ?0alificacin de E-uipos@
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Infore +3 ?Estabilidad del ,roducto@
Infore ++ ?;,=@ con &neo de Est6rilesJ
oras 0O"EI
oras I7O *//14 1(///4 1(/25.
Guas de "erificacin de ;,! de la O!7.
Foratos de e-uisitos para e$istro 7anitario de =aboratorios Fabricantesdel !,,7.
'eferencias
1. Constitucin Nacional de la 'ep&lica *oli,ariana deVene"uela. Gaceta Oficial L. 32.9#/ de fec>a 3/ 12 **.
2. 0oit6 de Epertos de la O!7 FEspecificaciones para lasPreparaciones -ar7acuticas4 Ginebra4 &Ao 1***H Infore L 35.
3. 0oit6 de Epertos de la O!7 para el FAse$ura7iento de lacalidad # calificacin del personal # pro,eedores!Infore L 3(.
+. Decreto so&re Nor7as para el 'e$istro! Ela&oracin!I7portacin! E
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3 Gu%a de Verificacin de *uenas Pr8cticas de Manufactura dela OM)3
9. Gaceta Oficial de la epCblica ;olivariana de "ene%uela L333.(25 de fec>a 23 de junio del 2//+ Nor7as de *uenas Pr8cticasde Distri&ucin para la Industria -ar7acutica3
*. Gaceta Oficial de la epCblica ;olivariana de "ene%uela L39.//* de fec>a 2# de a$osto del 2//+ Nor7as de *uenasPr8cticas de -a&ricacin para la Industria -ar7acutica3
1/. Gaceta Oficial de la epCblica ;olivariana de "ene%uela L3+.212 de fec>a /# de octubre del 2//5 F'e$ulacin deMedica7entos3
11. Infor7e 65 Or$ani"acin Mundial de la )alud4 Ginebra4 &Ao1**2. K0oit6 de Epertos de la O!7 en especificaciones para laspreparaciones farac6uticas.
12. Le# Or$8nica de )alud3Gaceta Oficial L. 5.2#3 etr. de fec>a1( /* *9H :itulo III. de los servicios para la salud. 0aptulo I" de la0ontralora 7anitaria. art. 32 33H :itulo "III. del 6$ien 0autelar de7alud. art. #54 ## #(.
13. Le# de Medica7entos3 Gaceta Oficial L. 3(.//# del /3 /9 //H :itulo I". Estableciientos Farac6uticos. 0aptulos I4 II4 III. art.desde el +( al #5H :tulo "III. del 6$ien 7ancionador. 0aptulo I. art.(+4 (5 (#.
1+. Le# de E4ercicio de -ar7acia3Gaceta Oficial L. 1#.551 del /(/( 29.
&nteproecto ,'$ina +( de 12
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15. =icitacin de ao del 2/1/ sobre FMedica7entos contenidosen el -or7ulario Teraputico Nacional! !inisterio del ,oder,opular para la 7alud. &Ao 2/1/.
1#. Lista *8sica de Medica7entos Esenciales3 !inisterio del,oder ,opular para la 7alud. &Ao 2//(.
1(. Manual de *uenas Pr8cticas de -a&ricacin para la Industria-ar7acutica3 epCblica de "ene%uela4 !inisterio de 7anidad
&sistencia 7ocial4 )ivisin de )ro$as 0os6ticos.
19. Plan Estrat$ico de la Nacin 5JJ15J264 ,rier ,lan7ocialista 7in ;olvarJ.
1*. 'e$la7ento Vi$ente de la Le# de E4ercicio de la -ar7acia H)ecreto L. 2.*32 del 2/ /5 *3. Gaceta Oficial L. +.592 etr. del 21/5 *3 al /1/#/5.
2/.=andsteiner er8sc>einun$en noralen
ensc>lic>en ;lutes. Mien ensc>r 1*/1H1+11328113+
21.Garrat G4 )%i M4 Issitt ,)4 et al. :erinolo$ for blood $roup anti$ens and
$enes >istorical ori$ins and $uidelines in t>e neY illenniu. :ransfusion
2//H+/+((8+9*
22."on )ecastelo &4 7turli &. Nber due usia$lutine i 7eru$esunder und
Ironer !ensc>en. !unc>ensc>r 1*/2H2#1/*/81/*5
23.Matins M !. :>e &;O blood $roup sste Distorical ;ac$round.
:ransfus !ed 2//1H112+382#5
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2+.eid ! E4 =oas8Francis 0. :>e blood $roup anti$en factsboo. 2nded. 7an
)ie$o4 0 &&cadeic ,ress4 2//+
25.)aniels G. Duan blood $roups. 2nd ed. Oford ;lcYell 7cience4 2//2
2#.Olsson ! =4 Irs>aid !4 Dosseini8!aaf ;4 et al. Genoic analsis of
clinical saples Yit> serolo$ic &;O blood $roupin$ discrepancies
Identification of 15 novel & and ; sub$roup alleles. ;lood 2//1H*915958
15*3
2(.!ollison , =4 En$elfriet 0 ,4 0ontreras !. ;lood transfusion in clinical
edicine. 1/t>ed. Oford ;lacell 7cientific ,ublcation 1*((
29.!elaed !4 :>opson es Vones 4 e-uireents for t>eestablis>ent of >etero>bridoas secretin$ onoclonal >uan antibod to
r>esus ?)@ blood $roup anti$en. V Iunol !et>ods. 1*9(H1/+2+58251
2*.,il$ri G4 and etero$eneit Yit>in blood
$roup ;. Epl 0lin Iuno$enet 1*9(H+9*
3/.=inares V . Inuno>eatolo$a :ransfusin. ,rincipios ,rocediientos.
1ra Ed. 0aracas 1*9#
31.=andsteiner 4 Meiner &7 .&n a$lutinable factor in >uan blood reco$ni%ed
b iune sera for r>esus blood. ,roc 7oc Ep ;iol .1*+/H +3 223
32.)aniels G4 =oas8Francis 04 Mallance !4 :ippett , . Epitopes of > ) .
7erolo$ and !olecular Genetics. In 7ilbestrein =E4 Ed . !olecular and
Funcional &spects of ;lood Group &nti$ens4 ;et>esda4 !) H &erican
&ssociation of ;lood ;ans4 1**5
33.&vent 4 eid !. :>e > blood $roup sste. & revieY ;lood 2//1H*53(58
39(
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3+."en$len8:ler "ir$inia4 0>air and Editor.:>ec>nical !anual 13t> Ed
;et>esda4 !) &erican &sociacion of ;lood ;ans4 1***
35.ace 4 7an$er . ;lood $roup in an. 7it> ed. ;lacYell 7cientific
,ublication4 Oford 1*(54 cap 5
3#.osenfield 4 &llen F4 7Yis>er 7 et al . & revieY of > serolo$ and neY
terinolo$. :ransfusion 1*#2H229(8312
3(.0arton V4 ;all ,4 =e "an ts into t>e stuctures and
function of ebrane polipeptides carrin$ blood $roup anti$ens. "o 7an$
1**9H(+?suppl 2@2*8#+
39.0>6rif8_a>ar ;4 ;lo 04 =e "an uan blood $roup > polpecttide. ,roc atl &cad 7ci 7&
1**/H9(#.2+382+(
3*.&vent 4 id$Yeell > ?>esus@8blood8$roups anti$ens
epression. ;ioc> V 1**/H2(19218925
+/.=e "an 6rif8_a>ar ;4 et al . !olecular clonin$ and priar
structure of t>e >uan blood $roup >) polpeptide. ,roc atl &cad 7ci
7&. 1**2H9*1/.*2581/.*2*
+1.!ollison ,4 En$elfriet 04 0ontreras !. ;lood :ransfusion in clinical edicine.
Oford4 En$land ;lacYell 7cienceH 1**(
+2.Vones V4 7cott !4 "oa ). !onoclonal anti ) specificit and > ) structure
criteria for selection of onoclonal anti ) rea$ents for routine tpin$ of
patients and donors. :ransf !ed 1**5H51(1819+.
+3.)iaon =4 )enton . > a$$lutination in various edia Yit> particular
reference to t>e value of albuin. V =ab 0lin !ed 1*+5H31921893/
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++.oans )4 :ille 04 0rooston !4 et al. 0onversion of incopatible
antibodies to direct a$$lutinins b ild reduction4 evidence for se$ental
fleibilit Yit>in t>e Fc fra$ent of iono$lobulin G. ,roc atl &ca 7ci
7& 1*((H(+2.53182535
+5.7cott ! =4 "oa )4 Vones V4 et al. & neY I$! onoclonal anti8) t>at detects
loY $rade8)?u@ and all cate$ories variants ecept )"IK a supirior tpin$
rea$ent. :transfusion 1**3H33?suppl 1(7@*7
+#.=lod8Evans ,4 Guest & 4 "oa ) and )cott! =. )etection of Yea ) and
)"Ired cells in ) ne$ative iture b floY ctoetr iplications for feto8
aternal >aeorarr>a$e -uantification and ) tpin$ polices for neYborns.
;r V >eatol 1***H1/+#218#25
+(.ulan !4 Milde 0 ) and bridoas secretin$ specific antibodies. ature 1*(9H2(#2#*82(/
+*. &4 =iese$an$ ; and ajeYs at >as lost iuno$lobulin epression but perit t>econstruction of antibod8secretin$ >brid cell line. V Iunol
1*(*H12315+98155/
5/.Gavilondo V. &spectos b'sicos avances recientes en la tecnolo$a de
produccin de anticuerpos onoclonales. Interfern ;iotecnolo$a
1*9(H+181#
51.ivero &4 7u're% = E4 ;encoo &4 et al. Generacin de un >ibridoa de
ratn secretor de anticuerpos onoclonales contra el ant$eno del $rupo
san$uneo & del sistea &;O >uano. ;iotecnolo$a &plicada 1**5H12238
2*
&nteproecto ,'$ina 51 de 12
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52.=en G4 0ru% 04 ojas =. ,roduccin de un anticuerpo onoclonal ?&c!o@
con especificidad anti ;4 para ser utili%ado coo reactivo >eoclasificador.
Invest 0lin 2//+H+51+5815(
53.7inovis V.G3 Earl >istor of specific antibod producin$ lp>octe>bridoas. V 0ancer esearc> 1*91H+112+#812+(
5+.Gavilondo V. &nticuerpos !onoclonales. Elfos 7cientae4 =a Dabana 1**5
55.!esseter =4 ;rodin : et al. !ouse onoclonal antibodies Yit> anti8&4 anti8;
and anti8&4; specificitiesH soe superior to >uan polclonal &;O
rea$ents."o 7an$ 1*9+H+#19581*+
5#.:>opson < !4 ;arden $4 7ut>erland V et al. Duan onoclonal antibodiesto 04c4 E4e and G anti$ens of t>e > sste. Iunolo$ 1**/H(13238 32(
5(.!c 0ann !4 Vaes ods 1*99H1153815
59.e lar$e scale production of recobinant protein fro 0>inese >aster
ovar cell line. 0totec>nolo$ 1(15381#3.
5*.inese >aster ovar cells ?)G++@ usin$
a statistical desi$n beneficial effect of Yeanin$ of cells. In "itro 0ell. )ev.
;iol. 8 &nial 351(98192.
#/.bridoa and
parental eloa cell cultivation. !et>od. En%ol. 1212((82*2.
#1._an$4 !.H :rautann4 D.H Gandor4 0.H !essi4 F.H &sselber$s4 F.H =eist4 0.H
Fiec>ter4 &. eiser4 V. ?1**5@ ,roduction of recobinant proteins in
0>inese >aster ovar cells usin$ a protein8free cell culture ediu.
;io:ec>nolo$ 1339*83*2.
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#2.Noon4 7.oi4 7.=.H 7on$4 V.=. =ee4 G.!. ?2//5@ Effect of culture pD on
ert>opoietin production b 0>inese Daster Ovar cells $roYn in
suspension at 32.5 and 3(./X0. ;iotec>nol. ;ioen$. 9*?3@3+5835#.
#3.:oas>ii4 !. Nooaa4 7. ?1**(@ ;iorreactors desi$n for anial cells.En !aalian cell biotec>nolo$ in protein production. D. Dauser .
Ma$ner ?eds.@4 Malter de Gruter4 ;erln4 &leania.
#+.u4 V.7. =ee4 G.!. ?1**(@ Influence of >perosolar basal edia on
>bridoa cell $roYt> and antibod production. ;ioprocess ;iosst. En$.
1#?#@3/5831/.
#5.<airano4 0.H Illanes4 &.H 0anessa4 . ;ecerra4 7. ?2//#b@ 7pecific
nutrient supleentation of defined seru8free ediu for t>e iproveent
of 0DO cells $roYt> and t8,& production `on line. Electronic Vournal of
;iotec>nolo$ "ol. *4 Issue 1 ?I77/(1(83+59@
>ttpYYY.ejbiotec>nolo$.infocontentvol*issue1full9
##.!ar-uis4 0.,.H Darbour4 0.H ;arford4 V.,. =oY4 ods for >bridoa propa$ation and onoclonal
antibod production. 0totec>nolo$ +?1@#*8(#.
#(.)idier4 0aroline ?2//9@ Optii%acin de la ,roduccin de Eritropoetina
Duana ecobinante ?r>E,O@ !ediante el 0ultivo de 06lulas &niales.
:esis. ,a$. 3283+. >ttpbibliotecavirtual.unl.edu.ar919/tesis>andle11(3
#9.ivero &4 7u're% = E4 ;encoo &4 et al. Generacin de un >ibridoa de
ratn secretor de anticuerpos onoclonales contra el ant$eno del $rupo
san$uneo & del sistea &;O >uano. ;iotecnolo$a &plicada 1**5H12238
2*
#*.=en G4 0ru% 04 ojas =. ,roduccin de un anticuerpo onoclonal ?&c!o@
con especificidad anti ;4 para ser utili%ado coo reactivo >eoclasificador.
Invest 0lin 2//+H+51+5815(
&nteproecto ,'$ina 53 de 12
http://www.ejbiotechnology.info/content/vol9/issue1/full/8/http://bibliotecavirtual.unl.edu.ar:8180/tesis/handle/1/173http://www.ejbiotechnology.info/content/vol9/issue1/full/8/http://bibliotecavirtual.unl.edu.ar:8180/tesis/handle/1/173 -
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(/.Dudson =4 Da F 0. ,ractical Iunolo$. 7econd edition. ;lac Yell
7cientific ,ublications47&4 1*9/
(1.Godin$ V M. !onoclonal &ntibodies ,rinciples and ,ractice. :>rid Edition.
&cadeic ,ress =iited4 ibridoa IFI;#05 para su propa$acin la produccin de
anticuerpos onoclonales. Interferon ;iotecnolo$a4 1*994 "ol 54 3 2#28
2#*
(3.;erson Friederic>s G. & self8feedin$ olleer ;ottle for continuous cell
culture. ;iotec>nol. ,ro$. 2//94 2+ 15+815(
(+.ecoendaciones de la &$encia de &dinistracin de )ro$as &lientos
?F)&@ de los EE para la evaluacin de reactivos >eoclasificadores4
)O0
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