farmacologia general 2012
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UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA.
FARMACOLOGIA GENERAL.
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGIA.
Dr. JOS A. COLINA ARAUJO.MARACAIBO, MAYO 2012.
Farmacologa General.OBJETIVOS.Adquirir conocimientos conceptuales de la Farmacologa.Razonar las etapas que sufre un frmaco que ingresa al organismo, hasta su eliminacin. Analizar la relacin entre la dosis y la concentracin del frmaco. Conocer la interaccin del frmaco a nivel molecular.
Conocer las consecuencias de dicha interaccin
HISTORIA DE LA FARMACOLOGIA.
Historia de la Farmacologa. Terminos. Teraputica: del griego therapea, que significa servicio o cuidado, que se presta a un enfermo. Frmaco: del griego Pharmakon, purgante o purificante, se referan a purificaciones religiosas. Los primeros medicamentos fueron purgantes. Logos: Tratado o ciencia.
Farmacologa. Ciencia que estudia los
frmacos.
Historia de la Farmacologa. Culturas primitivas: Farmacoterapia emprica y mgica Emprica: del griego empeiria,
experiencia, es la forma mas primitiva de la medicina humana y debe haber existido desde los inicios de la humanidad.
Carcter mtico o mgico en la poca de
los Neandertales, con ritos y cultos curativos.
Historia de la Farmacologa.
PRIMUM NON NOCERE, SOBRE TODO, NO DAAR. (Hipcrates, 460 377 AC.)
TODAS LAS COSAS SON VENENOS, YA QUE NO HAY NADA SIN CUALIDADES VENENOSAS. ES SLO LA DOSIS LO QUE CONVIERTE A UNA SUSTANCIA EN VENENO. (AureolusParacelsus,1493 1541.)
Historia de la Farmacologa. Cultura Griega: En Grecia se dio el nacimiento de
la medicina cientfica. Los griegos interpretaban losHipcrates.(460 370 AC.)
fenmenos de la naturaleza, sin carcter sobrenatural. Episteme o ciencia, es un saber
demostrable. Comenzaron a elaborar
medicamentos o formulas
Historia de la Farmacologa. Entre siglos XVI y XVIII: Era moderna de la Farmacologa
como ciencia experimental. Descubrimiento de Amrica: ampliacin de numero de plantas con poder curativo (ej. quina, digital). Siglo XVIII: Primer Ensayo ClnicoJames Lind (1716-1794).
de la Historia: Tratamiento del escorbuto por James Lind. Era contempornea - Siglo XIX:
Farmacologa experimental.
Historia de la Farmacologa.
Teraputica Experimental Siglo XX. Combina la Farmacologa del laboratorio con la clnica. Paul Ehrlich, el padre de la Teraputica Clnica, insista en
atacar la causa de la enfermedad mas que el sntoma. hizo importantes aportes en el campo de la quimioterapia, que incluyen el descubrimiento en 1901 de 606 experimentos, la que l mismo llamo (Las balas magicas, el Salvarsan o arsfenamina) una preparacin de arsnico orgnico empleada en el tratamiento de la Sifilis y la fiebre recurrente. Experimentacin clnica de frmacos en humanos, con
limitaciones ticas, para comprobar los efectos teraputicos en pacientes El Ensayo Clinico, trmino usado a partir de 1931 para la
Paul Ehrlich (1854 1915) Premio Nobel de Fisiologa y Medicina 1908.
investigacin en humanos, sirve de base para el estudio en humanos. En 1974 y 1978, una Comisin Nacional en los Estados
Unidos establece los principios fundamentales de tica que
Historia de la Farmacologa.
Teraputica Experimental Siglo XX. Aislamiento de productos qumicos
purificados o producidos en el laboratorio (sintticos). Probados en animales de laboratorio o en rganos aislados para verificar si poseen propiedades farmacolgicas (efectos farmacolgicos). Toxicologa.
Historia de la Farmacologa.
Siglo XXI: Nueva revolucin farmacolgica?
Conocimiento del genoma humano. Posibilidad de determinar variantes allicas de
genes susceptibles. Esto posibilita una terapia farmacolgica
individualizada y segura.
FARMACOLOGA GENERAL. Definiciones. Farmacologa: parte de las ciencias biomdicas que
estudia las propiedades de los frmacos y sus acciones
sobre el organismo. Frmaco: es toda sustancia qumica que al interactuar
con un organismo vivo da lugar a una respuesta beneficiosa o toxica. Medicamento: Es un frmaco con fines mdicos. Droga: un frmaco o medicamento. Tambin se refiere a
drogas de abuso o estupefacientes.
Farmacocintica y Farmacodinamia. Farmacocintica: Estudia el paso de los frmacos a travs del
organismo en funcin del tiempo y de la dosis. Relacin entre la dosis y la concentracin. Lo que el organismo hace sobre el frmaco. Farmacodinamia: Estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos
de los frmacos, sus mecanismos de accin y la relacin a la concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Relacin entre la concentracin o dosis y el efecto. Lo que el frmaco hace en el organismo.
Porqu la farmacocintica de un medicamento es importante ? La accin de un frmaco
requiere que haya una concentracin adecuada de ste en el medio que baa el rgano diana. Para la mayora de los frmacos, el efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en la concentracin en el tejido diana.
FARMACOCINETICA.
Procesos Farmacocinticos. Definiciones.
Absorcin:Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea.
Distribucin: Difusin o transporte del frmaco del espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales. Metabolismo: Conversin qumica de frmacos o sustancias endgenas a compuestos ms fciles de eliminar. Eliminacin: Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado del cuerpo, por un proceso renal, biliar o pulmonar.
ABSORCION.Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea.
Mecanismos de absorcin de frmacos: Difusin pasiva / osmosis. Difusin facilitada. Transporte activo. Transporte o Difusin facilitado (a). Endocitosis/Pinocitosis
Mecanismos de Absorcin. Transporte pasivo.
Difusin pasiva no-inica. A favor de un gradiente de concentracin
Sigue la Ley de Difusin (Ley de Fick) 1855. Tasa de absorcin = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x rea Grosor Factores determinantes de la difusin: Diferencia de concentraciones del frmaco. rea de absorcin y grosor de la membrana. Coeficiente de Permeabilidad: Tamao (peso molecular) del frmaco. Liposolubilidad del frmaco.
Adolf Eugen Fick (1829-1901).
Coeficiente de particin lpido/agua. Constante de difusin del frmaco en lpido.
Ionizacin de frmacos cidos y bsicos.
HADroga cida
A- + H+ B + H+
Drogas cidasAspirina Furosemida
Drogas BsicasClordiazepxido Diazepam Lidocana Quinina Amitriptilina
BH+Droga bsica
Penicilina Fenitona Tolbutamida
Warfarina
Ionizacin de los frmacos.
HADroga cida
- + H+ A
pHJugo Gstrico Duodeno
1-3 5-6 8 8 7.4 7.3 4-8
BH+Droga bsica
B+
H+
Intestino delgado Intestino grueso Plasma LCR Orina
Efecto del pH sobre la absorcin y eliminacin de frmacos.Frmaco & pH pH cidoPredomina la forma no ionizada (liposoluble) Facilita absorcin y dificulta eliminacin
pH alcalinoPredomina la forma ionizada (hidrosoluble) Dificulta la absorcin y facilita eliminacin
Frmaco cido
Frmaco alcalino
Predomina la forma ionizada (hidrosoluble) Dificulta la absorcin y facilita eliminacin
Predomina la forma no ionizada (liposoluble) Predomina la absorcin y dificulta eliminacin
Difusin facilitada.Caractersticas: Canales o proteinas transportadoras. Sin gasto de energa A favor de un gradiente de concentracin Ms rpida. Especifica. Inhibicin competitiva. Saturacin del transportador. Solutos polares o hidrofbicos:
Ejemplos: Glucosa. fexofenadina, fluoroquinolonas, AINEs, estatinas. dopamina, antiarrtmicos, antihistamnicos.
Transporte activo.Caractersticas: Proteina transportadora. Gasto de energia. Contra-gradiente de concentracin. Contra potencial electroqumico. Saturacin. Especificidad. Inhibicin competitiva.Ejemplos: Drogas anti-neoplsicas.
Familias de Protenas Transportadores. Transportadores acarreadores de solutos SLC SGLT OAT OCT Difusin Facilitada (ej: glucosa SLC2-5)
Transporte Activo Secundario Simporte (ej: glucosa SGLT 1-2) Antiporte (ej. bomba Na+ / K+) Transportadores enlazadores de ATP ABC - ATP-Binding CassetteTransporters
Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas MDR Transporte Activo Primario
Transportadores acarreadores de solutos (SLC).
Fuente de energa: Gradiente inico ion Substratos endgenos:Neurotransmisores, iones, cationes y aniones orgnicos, aminocidos, glucosa, cidos grasos, nucleosidos, vitaminas, metales, sales biliares.sustrato
sustrato
ion
Sustratos farmacolgicos:antibiticos, antiplaquetarios, estatinas, benzodiacepinas, hipoglicemiantes orales, diurticos, antineoplsicos
Ejemplo: Transporte activo secundario antiporte.Extracelular
K+
Na+
Intracelular
La ATP-asa de Na+- K+ (Bomba de Sodio)
Transportadores enlazadores de ATP (ABC). Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas (MDR).
Fuente de energa: Hidrlisis de ATP Substratos endgenos:Leucotrienos, glucoronidos de bilirrubina, glutation reducido (GSH), fosfolipidos, fitoesteroles, sales biliares
Sustratos farmacolgicos:Rifampicina, drogas antineoplasicas, antivirales, anticonceptivos (derivados de estrogenos y progesterona)
Transporte activo. Bidireccional y Vectorial.
Transportador enlazador de ATP: ABC-MDR Vectorial Luminal - en tejidos excretores (Ej: Rin) Anti-luminal - en tejidos barreras (Ej: SNC)
Transportadores acarreadores de solutos: SLC-OAT-OCTBidireccional Predominan en el lado basal celular (sanguineo)
Endocitosis. Inclusin en vesculas
Transporte de: Grasas Glicerina Vitaminas A, B12, D, E y K Ferritina Insulina
Vas de administracin de frmacos.Oral Intramuscular Intravenosa Subcutnea Intratecal Sublingual Rectal Tpica: Cutnea Transcutnea Corneal - Drenaje Nasolagrimal Nasal Vaginal Inhalatoria - Pulmonar
Los procesos farmacocinticos. Esquema LADME
Absorcin por VA ORAL.Factores determinantes: Factores galnicos (forma farmacutica) preparaciones, micronizacin, tamao de la partcula, ionizacin, rea o superficie, concentracin. Motilidad gastrointestinal. Factores qumicos.
Interacciones medicamentosas ******** Qu est tomando? Automedicacin. Flujo esplcnico. Presencia de comida. Flora bacteriana: metabolismo circulacin entero-heptica.
Fenmeno de primer paso.
El efecto de la comida sobre la absorcin por VA ORAL. Generalmente disminuye la velocidad de
absorcin o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad). Inhibicin de la absorcin del frmaco por
competir con los nutrientes por el transportador intestinal. Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase
de digestin para absorberse bien.
VA ORAL
Efecto de 1er paso heptico.Los frmacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados por enzimas en la pared intestinal y en el hgado antes de llegar a la circulacin general Muchos frmacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenmeno del primer paso, disminuyendo la biodisponibilidad
Mabel Valsecia- Farmacologia
Vas de administracin de frmacos. Evitan metabolismo heptico de primer paso. Intravenosa Intratecal Sublingual Rectal Tpica:
Cutnea Transcutnea: Condiciones de la piel Cornea: Drenaje Nasolagrimal Nasal Vaginal Inhalatoria: Gases (anestsicos) Aerosol
ABSORCIN INTRAMUSCULAR. Flujo regional: Ejercicio Masaje Calor tpico Msculo:
Deltoide/Vasto lateral vs. Glteo Tejido adiposo: Genero: femenino masculino Obesidad Vehculo oleosos: absorcin lenta pero
Vas de Administracin de Frmacos (4).1.- La Va Intravenosa o Endovenosa (IV o EV).
Patrn de absorcin*Evita la absorcin *Efectos inmediatos *Adecuada para administrar grandes volmenes, substancias irritantes o mezclas complejas, cuando se diluya
Utilidad especial*Gran utilidad en urgencias. *Permite ajustar dosis. *Necesaria para administrar protenas de alto PM y pptidos
Limitaciones y precauciones*La Flebitis. *Aumenta el riesgo de efectos adversos. *Se debe inyectar LENTAMENTE. *NO apropiada para soluciones aceitosas o poco solubles. *No debe tener grumos.
Vas de Administracin de Frmacos.2.- La Va Subcutnea (SC).Patrn de absorcin Utilidad especial Limitaciones y precauciones*NO es adecuada para volmenes grandes. *Posible dolor o necrosis cuando se usan substancias irritantes.
*Inmediata, a partir de una solucin acuosa. *Lenta y sostenida, a partir de preparados de depsito.
*Adecuada para suspensiones poco solubles. *Para infiltrar implantes de liberacin prolongada. *Adecuada para autoadministracin lenta (Insulina).
Vas de Administracin de Frmacos.3.- La Va Intramuscular (IM)Patrn de absorcin Utilidad especial Limitaciones y precauciones*PROHIBIDA durante la terapia anticoagulante. *En ocasiones interfiere con la interpretacin de algunas pruebas diagnsticas (Creatincinasa).
*Inmediata, con solucin acuosa. *Lenta y sostenida, con preparados de depsito.
*Adecuada para volmenes moderados, vehculos aceitosos y algunas substancias. Irritantes. *Acceso vascular difcil, para algunos frmacos.
Vas de Administracin de Frmacos.4.- La Va Oral (VO).Patrn de absorcin Utilidad especial Limitaciones y precauciones*Es importante el acatamiento del paciente. *Biodisponibilidad potencialmente errtica e incompleta.
*Variable, depende de muchos factores.
*Ms cmoda y econmica. *Por lo general, ms segura.
Biodisponibilidad.Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios en la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto.
La biodisponibilidad de una droga administrada
por va oral depende del hgado, donde sta puede sufrir destruccin o metabolismo presistmico o de primer paso. Se representa con la letra F y se expresa en
porcentaje o con una fraccin de 0 a 1. Ejemplo: F= 0,6 60%.
Biodisponibilidad segn las vas de administracin.Va Biodisponibilidad (%) Caractersticas
IntravenosaIntramuscular
100 (por definicin)
De inicio rpidoA menudo son posible volmenes grandes; puede ser dolorosa
Subcutnea
75 a < 100 75 a 100
*Volmenes menores que en IM; * Puede ser dolorosa.
Biodisponibilidad segn las vas de administracin.Va Biodisponibilidad (%) Caractersticas
Oral
5 a < 100
*La ms conveniente. *El efecto de primer paso puede ser significativo.
Rectal
30 a < 100
Menos efecto de primer paso que en la Oral.
Biodisponibilidad segn las vas de administracin.Va Biodisponibilidad (%) Caractersticas
InhalacinTransdrmica
5 a < 10080 a < 100
*A menudo de inicio muy rpido.*Por lo general, absorcin MUY lenta. *Usada por carecer de efecto de primer paso. * Tiempo de accin prolongado.
Cambios en la concentracin plasmtica segn va de administracin del frmaco.
FARMACOCINETICA.
Distribucin.
Absorcin:
Distribucin: Metabolismo: Eliminacin:
Definicin: Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales.
Velocidad de distribucin de un frmaco.Gasto Cardiaco Flujo sanguneo regional Permeabilidad capilar Volumen del tejidoPiel Msculo Hgado
Tasas de flujo sanguneo tisular. rganoTasa de flujo(ml/min/mg de tejido)
% gasto cardiaco
0.024 0.025 0.8
6 15 27
RionesCorazn
40.6
224
GrasaCerebro Hueso
0.030.5 0.02
414 5
Transporte plasmtico de frmacos. Protenas plasmticas transportadoras de frmacos: Albmina carga positiva ( drogas cidas) Glicoprotena cida alfa-1 carga negativa (drogas
bsicas) Factores que determinan cantidad de droga unida a
protenas plasmticas:
Ley de Accin de Masas Concentracin de la droga (altas concentraciones) Afinidad de los sitios de unin (baja concentraciones) Numero de sitios de unin (bajas y altas concentraciones)
Caractersticas de la unin droga-protena plasmtica: Unin no selectiva pero competitiva Saturacin
Distribucin de frmacos: Transporte plasmtico. Caractersticas farmacodinmicas y
farmacocinticas Fraccin libre - actividad farmacolgica. Fraccin unida - no se filtra por glomrulo
renal.. Estados patolgicos: Hipoalbuminemia: Incrementa fraccin libre de drogas cidas
Glicoprotena cida alfa-1 elevada:
Reduce fraccin libre de drogas bsicas
Interacciones competitivas entre frmacos.
Variabilidad en la unin de los frmacos a las protenas del plasma.Atenolol, Litio Gentamicina Digoxina Penicilina G Teofilina, Fenobarbital Quinidina Fenitoina Propranolol Nifedipino Amiodarona Clorpromazina Diazepam Warfarina Naproxeno 0 20 30 52 60 80 90 93 96 97 98 99 99,5 99,8
Frmacos cidos que se unen a Albmina: Interacciones - Unin No Selectiva pero Competitiva.
Barbituratos Benzodiazepinas Bilirubina Digitoxina Warfarina Penicilinas Fenitoina Fenilbutazona
Probenecid Estreptomicina Sulfonamidas Tetraciclina Tolbutamida Acido valproico Naproxeno
Relevancia clnica de estas interacciones a nivel de protenas plasmticas:1. SI para drogas de ndice teraputico bajo o estrecho 2. NO para drogas de ndice teraputico alto o amplio
Factores que determinan la captacin de los frmacos por los tejidos.
pH tisular pKa del farmaco: Trampa inica: escasa influencia Causa: Pequea diferencia entre pH plasmtico (7,4) y pH tisular (7). Liposolubilidad. Unin intracelular (mayor relevancia).
Unin intracelular de los frmacos en los tejidos.
Frmacos se fijan a protenas, fosfolpidos y cidos nucleicos. Acumulacin tisular del frmaco: Reservorio que prolonga efecto farmacolgico localmente o a distancia.
Efectos txicos: Antibiticos aminoglicsidos.
Reservorios tisulares de frmacos.
Tejido adiposo: Frmacos liposolubles: barbitricos, bloqueadores beta adrenergicos. Reservorio estable: bajo flujo sanguneo. Obesidad. Huesos: Acumula antibiticos (tetraciclinas) y metales. Efecto toxico: Dao de medula sea. Reduccin de circulacin. Aislamiento de la circulacin general. Prolonga efecto de reservorio.
Uso teraputico: Incorporacin a matriz cristalina: Fosfonatos Osteoporosis.
Redistribucin.
Terminacin del efecto inicial del frmaco en un rgano (Ej. cerebro) muy perfundido por desplazamiento a otro rgano relativamente menos perfundido (Ej. grasa, msculo) El caso del anestsico tiopental.
FARMACOCINTICA CLINICA.- Depende
de la relacin entre los efectos farmacolgicos de la droga y su concentracin medible (sangre o plasma). - Parametros que rigen la disposicin de un frmaco son: -Volumen de distribucin = Medida del aparente espacio corporal disponible en contener el frmaco. -Depuracin = Medida de la eficiencia del organismo en eliminar el frmaco. -Eliminacin = Medida de la tasa de eliminacin de un frmaco del cuerpo. -Biodisponibilidad = Fraccin del frmaco absorbido.
Agua corporal.75 % en el recin nacido60 % peso corporal en Hombres 55 % peso corporal en Mujeres
Promedio
40 litros
en persona de 70 Kg
Intracelular (2/3 del agua corporal) = 25 L Extracelular (1/3 del agua corporal) = 15 L Plasma (1/5 del agua extracelular) = 3 L Intersticial (4/5 del agua extracelular) = 12 L Transcelular (tercer compartimiento)
Fluidos en cavidades: gastrointestinal, cebroespinal, ocular, peritoneal, articular, etc.
PRINCIPALES PARAMETROS FARMACOCINTICOS.1.- VOLUMEN DE DISTRIBUCION.2.- DEPURACION o CLEARENCE. 3.- VIDA MEDIA.
Volumen de distribucin. Definicin: Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el frmaco. El volumen de distribucin (Vd ) relaciona la cantidad de frmaco presente en el cuerpo o dosis (Q) con su concentracin en plasma (Cp). Vd = Dosis de droga en el cuerpo = Q Concentracin plasmtica Cp
Farmacocintica:
volumen de distribucin
Calculo del Volumen de Distribucin Se administra DOSIS de: 500 mg i.v.
Se mide la CONCENTRACIN PLASMTICA DE LA DROGA:
Cpo = 5 mg/L
Se divide DOSIS entre Cp0: Vd = 100 L
Dosis Vd= Cp0 =
500 mg 5 mg/L =100 L
Clearance o Depuracin (CL).
Volumen de plasma que es aclarado de la droga por unidad de tiempo. Es la constante que relaciona la concentracin de la droga en el plasma con la velocidad o tasa de eliminacin. Relaciona la velocidad de eliminacin del frmaco con su concentracin plasmtica. Es limitada por el flujo sanguneo del rgano que elimina el frmaco. Velocidad de eliminacin 1.200 g/min = Concentracin plasmtica 3 g/ml = 400 ml/min
CL =
DEPURACION. METODO CLASICO. (DEPURACION RENAL)
-Medicin de la depuracin renal de las drogas = CLr = U x V P
Tipos de Clearance o Depuracin.Clearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga por unidad de tiempo, por todas la vas.
CL sistmico = CL renal + CL heptico + otros CLClearance renal: Se realiza por filtracin glomerular y secrecin activa Reducido por la reabsorcin Clearance heptico: Eliminacin por biotransformacin metablica y/o eliminacin biliar. Reducido por la circulacin entero-heptica
Mecanismos de Clearence Renal:Un cido dbil, Penicilina G120 g / min 1080 g / min < 1,20 g / min
1200 g / min
Velocidad de eliminacin renal =[Tasa filtracin] + [Tasa secrecin] [Tasa reabsorcin] = 1200 g / min 120 g/min + 1080 g/min (< 1g/min)=
Clearence Renal: Un cido dbil, Penicilina GClearance renal (CL) =120 g / min 1080 g / min < 1,20 g / min [Velocidad de eliminacin renal ] = [Conc. Plasm. Droga]
=
1200 g/min = 400 ml/min o 24 L/h 3 g/ml
1200 g / min
Clearance renal (CL) = 400 ml / min
CLEARENCE HEPTICO:
METABOLISMO de los Frmacos.
Es la biotransformacin de las drogas en metabolitos
hidroflicos para terminar su actividad biolgica y eliminarlas del cuerpo. Aunque ocurren mayormente en el hgado ocurre tambin en otros rganos: cerebro, pulmones, etc. En algunos frmacos, la biotransformacin origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el compuesto original considerndose al frmaco original una PRODROGA.
Fases del metabolismo.Reacciones de Fase I: Introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto original Generalmente resulta en la prdida de la actividad farmacolgica Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:
Zona III centro-lobular
Oxidacin-Reduccin (citocromo P450) Hidrlisis Zona I periportal
Fases del metabolismo.Reacciones de Fase II o ConjugacinFase I u Oxido-ReduccinFase II o Conjugacin: Formacin de un anillo covalente entre un grupo funcional en el compuesto padre con: cido glucurnico sulfato glutatin aminocidos (ej. glicina) acetato
Circulacin Entero-Heptica de Frmacos: Accin de la flora intestinal.
Los frmacos conjugados (hidrofilicos) pasan a la circulacin para excrecin renal o a las vas biliares para su excrecin fecal. Los frmacos conjugadas son desconjugadas por betaglucoronidasa microbiana a nivel intestinal y reabsorbidos de nuevo (circulacin enteroheptica). Secrecin directa al intestino por transportadores de los enterocitos.
Enzimas metabolizadoras de frmacos.Oxigenasas de la Fase 1: Citocromo P450 (P450 o CYP)Monooxigenasas
Reacciones:OxidacinOxidacin
de C y O, desalquilacin
con flavina (FMO) Hidrolasas de epoxido (mEH, sEH)
de N, S y P Hidrlisis de epxidos
Transferasas de la Fase 2:Glucuronosil-transferasas UDP (UGT) S-transferasasSulfotransferasas
Reacciones:Adicin
de glutation (GST)
de cido glucurnico Adicin de glutatinAdicin
(SULF) N-acetil-transferasas (NAT) Metil-transferasas
de sulfato Adicin de un grupo acetilo Adicin de un grupo metilo
Otras enzimas:Deshidrogenasas
Reacciones:Reduccin
de alcohol Oxidorreductasas de NADPH-quinina
de alcoholes y aldehdos Reduccin de glutatin
Cintica del Metabolismo. De Primer Orden: la tasa de eliminacin es proporcional a la concentracin plasmtica del farmaco. LINEAL= Se elimina una fraccin constante por unidad de tiempo. De Orden Cero: la tasa eliminacin es constante, independientemente de la concentracin en plasma.
Velocidad del Metabolismo
Cero ordenPrimer orden
Concentracin plasmtica del frmaco
Factores que afectan el metabolismo de las drogas. Induccin enzimtica. Inhibicin enzimtica. Polimorfismo gentico.
Induccin del metabolismo de un frmaco por la transduccin de seales mediadas por un receptor nuclear
Receptor de Pregnano X
Receptor de Retinoide X
Citocromo P450
Frmaco
Regin del Promotor
Regin codificadora del gen CYP (P450)
VIDA MEDIA
Vida media plasmtica (o vida media de eliminacin): Tiempo necesario para eliminar el 50% del frmaco administrado del organismo. Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.
t= 0,693 x VdCL0,693: Logaritmo natural de 2 Vd: Volumen de Distribucin CL: Clearance o Depuracin
Dosis Oral nica: Concentraciones plasmaticasCpo
t
Dosis de Carga
Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribucin FCpDosis de carga inicial
Dosis de manteniendo
Dosis o serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentracin adecuada requerida rpidamente.
Tiempo (minutos)
Dosis de Mantenimiento DOSIS DE MANTENIMIENTODosis de Mantenimiento: Cp x Clearance F CpDosis de carga inicialEn la mayora de las situaciones clnicas las drogas son administradas en una serie de dosis repetitivas o como una infusin continua para mantener una concentracin en estado de equilibrio en un rango teraputico deseado.
Dosis de manteniendo
Tiempo (minutos)
FARMACODINMICABalas magicas - 1822
Receptor de Acetilcolina (visto sagitalmente)
Paul Ehrlich, 1915(Wellcome Trust Photographic Library)
Receptor GABA-A(visto desde el lado extracelular)
Receptor farmacolgicoMolcula, generalmente proteica, ubicada en la clula, estructuralmente especfica para una sustancia endgena o un frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.
frmaco absorcin intersticial afinidad
distribucin espacio molculas receptoras
COMPLEJO FRMACO-RECEPTOR Uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles: fuerzas de Van der Waals puentes H+
Interacciones hidrfobas uniones covalentes (raro)
Receptor farmacolgico
Factores que afectan el metabolismo de las drogas Inhibicin enzimtica
Induccin enzimtica Polimorfismo gentico
Mecanismos de accin de frmacos sobre enzimasEFECTOS INHIBITORIOS SOBRE ENZIMASEnzima Acetilcolinesterasa Frmaco Fisostigmina Neostigmina
Transpeptidasa bacteriana Cicloxigenasa
Penicilinas CefalosporinasAnalgsicos antiinflamatorios AINES
Mecanismos de accin de frmacos no mediados por receptoresDependientes de las propiedades Fsico-Qumicas del frmaco: Propiedades osmticas: Manitol ( Diurtico osmtico, expansor plasmtico)
Radioistopos y material radiopaco Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metlicos. ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelacin -Efectos de tipo indirecto: Tiramina,
Efedrina, Anfetamina: desplazamiento del
pool mvil de
catecolaminas del axoplasma al espacio sinptico
Tipos de frmacos segn su mecanismo farmacodinmicoAGONISTA:
Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico activa los mecanismo de transduccin celular y produce un efecto terapeutico.
ANTAGONISTA:
Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico NO activa los mecanismo de transduccin celular. Tambin produce efecto teraputico ya que se une al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
Relacin entre Estructura Qumica Actividad - Selectividad
Pequeos cambios en la estructura qumica de las drogas producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el organismo. Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienen selectividad.
La selectividad depende de:
Estructura qumica Rango de dosis
Relacin entre la estructura qumica y el efecto de un frmaco1003 4 5 6 2 1 CH2 N
N H
50 E F E C T O
Relacin estructura-actividad
0Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
Cambios en el anillo aromtico
Relacin entre la estructura qumica y el efecto de un frmaco1004 5 6
OH3 2 1 CH2 N
N H
50 E F E C T O
0Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
Cambios en el anillo aromtico
Relacin entre la estructura qumica y el efecto de un frmaco1003 4 2 6 N H 1 CH2 N
E F E C T O
OH 50
5
0Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
Cambios en el anillo aromtico
Relacin entre la estructura qumica y el efecto de un frmacoE F E C T O1004
OH3 5 2 6 N H 1 CH2 N
OH 50
0Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
Cambios en el anillo aromtico
Efecto selectivo del frmacoFrmaco no selectivo Frmaco selectivo
Isoproterenol
Salbutamol
TxicoTaquicardia
BenficoBroncodilatacin
Txico Taquicardia
Benfico Broncodilatacin
Interaccin Droga-Receptor: Teora de Ocupacin(A.J. Clark 1930)
k1
Droga [D]
+
Receptor [R]k2
Complejo Droga-Receptor [ DR ]
Si una molcula de la droga se combina con un solo receptor. Si todos los receptores son igualmente accesibles a la droga. Si la concentracin efectiva de la droga no cambia durante la reaccin con el receptor. Entonces la magnitud de la respuesta a la droga es proporcional al nmero de receptores ocupados.
EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) =
[ DR ] [ R ]total
=
[D] [ D ] + Kd
Actividad intrnseca ( ) de un frmaco(E.J. Arins 1954)
Hay frmacos que ocupan un receptor pero no lo activanEFECTO ( E ) = ( S ) = [ DR ] [ R ]total = [D] [ D ] + Kd
Donde, para:
Agonista fuerte (completo) Antagonista Agonista dbil (parcial)
=1 =0 = entre 0 y 1.
Receptores de Reserva y Eficacia intrnseca(R.P. Stephenson 1954 y R.F. Furchgott - 1955)
Una droga puede producir un efecto mximo ocupando solamente una pequea porcin de los receptores (receptores de reserva). La respuesta a una droga no es linealmente proporcional al nmero de receptores ocupados. Eficacia intrnseca es la capacidad para producir una respuesta (de excitar un receptor).
Un antagonista puro tendra una eficacia intrnseca igual a cero.
AGONISTAS
Es una droga que produce efectos farmacolgicos cuando se combina con el receptor, estos pueden ser clasificados como:
Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta posible.Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax de los agonistas completos. Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas
Entremos ahora en el mundo de la
Curva de Dosis-Respuesta.El Sistema in vivo El Sistema in vitro
Escala Logartmica0,03 0,3 3 30 300 3000
0,01
0, 1
1
10
100
1000
10000
Escala Aritmtica1 2 3 4 5 6 7
5
10
15
20
25
30
35
Curva dosis-respuestaHiperblicaFrecuencia cardiaca 80 Frecuencia cardiaca 80 Emax = 90
Sigmoidal
Emax = ?
60
Eficacia60
40 DE50 1 20 0 0 1 2 3 4
40
PotenciaDE50 = 1
20
0,01
0,1
1
10
100
1000
Isoproterenol (concentracin)
Isoproterenol (concentracin)
Curva dosis-respuestaEmax - norepinefrina Emax - fenilefrina
Efecto del frmaco
DE50 = 0.1 uM
DE50 = 20 uM
0.001
0.01
0.1
1
10
100
[microM]
EficaciaEn un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta mxima que las drogas pueden lograr.
En teraputica, la eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que es posible lograr en el paciente sin efectos txicos serios.Isoproterenol Pirbuterol Prenalterol
Emax - IsoEmax - Pir Emax - Pre
Respuesta
DosisEFICACIA de Agonistas -adrenrgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol
Eficacia
La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de la curva dosis-respuesta. Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones teraputicas. La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista teraputico por la tendencia a producir efectos txicos a altas dosis.
PotenciaDosis a las cuales hay que administrar un grupo de drogas para producir un efecto magnitud similar a travs de un mismo mecanismo de accinAngiotensina Norepinefrina Serotonina
Emax
Respuesta
DE50
Serotonina
Potencia
Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen curvas dosis-respuesta de pendientes paralelas y eficacia (Emax) similares. Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas. La constante de disociacin (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son medidas de la potencia de las drogas.
Kd
es la concentracin de la droga a la cual la mitad de los receptores estn ocupados.
DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto mximo.
Mientras ms potente sea una droga mayor es su afinidad por su receptor y menor es su Kd y DE50.
Potencia
Afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd. Eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular el receptor. Diferencia entre ambos conceptos: la afinidad es la capacidad de unirse al receptor. la eficacia es la capacidad de excitar el receptor.
Los Agonistas se unen al R inactivo e inducen a una conformacin activa del Receptor. Los Antagonistas se unen al estado inactivo del R sin producir un cambio conformacional.
ANTAGONISTAS
Es una droga que NO tiene accin cuando se combina con el receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
Antagonistas competitivos
Antagonistas no competitivos
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor.
Reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha. Irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax del agonista.
Antagonismo competitivo reversibleAumento de Frecuencia Cardaca
100 %
Isoproterenol
Isoproterenol + Propranolol
50 %
Efecto de una dosis fija del antagonista Propranolol sobre dosis crecientes del agonista Isoproterenol
DE503 30
1
10
100
Dosis del agonista (isoproterenol)
ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor
en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al suspender su administracin en el paciente o el lavado del tejido
aislado.
Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican
covalentemente el receptor el cual queda permanentemente
inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.
Antagonismo no competitivo y antagonismo irreversibleNorepinefrina
Emax = 95%% Tensin msculo liso vascular Norepinefrina + Fenoxibenzamina 5 nM
Emax = 55%Emax = 35%Norepinefrina + Fenoxibenzamina 50 nM
0.0001 0.001
0.011
0.1
1
1010
Concentraciones crecientes del agonista NOREPINEFRINA (microMolar M)
Efectos netos al combinar dos o ms drogas
Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga.
Efectos sinrgisticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga. Efectos antagonsticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.
VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTAS FARMACOLOGICAS
RESPUESTA DE UNA POBLACIN A UN FRMACO:DISTRIBUCIN NORMAL (GAUSIANA)
Individuos promedioPorcentaje de individuos que responden con la dosis
Individuos sensibles
Individuos resistentes
-3DS -2DS40 mg 60 mg
-1DS Promedio +1DS +2DS +3DS80 mg 100 mg 120 mg 140 mg 160 mg
Dosis o Concentracin
Curva dosis respuesta cuntica% de los que responden
% de los que responden50
80
60 40 50 30 20 10 10 5 15 20 17 15 12 6 2015 50
4030
DE50
1 2 3 4 5 6 7 8
1
2
3
4
5
6
7
8
Dosis (mg/Kg)Dosis: (mg/Kg)
CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUNTICAS
Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga produce una respuesta especfica en una poblacin. La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta cuntica no es la misma para todo los individuos de una poblacin. La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de una curva de distribucin de frecuencias. En las curvas dosis-respuesta cunticas, la DE50, es la dosis o la concentracin de la droga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos.
Modifican de la accin de los frmacos
Hiperreactividad: Cuando la droga produce unarespuesta a dosis mucho ms bajas que las dosisteraputicas usualmente administradas.
Hiporeactividad: Se refiere al efecto de la droga enindividuos resistentes al tratamiento
HiperreactividadCuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas. Hay dos variantes:
Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a las drogas. Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad ocurrida despus de desnervacin o de tratamiento prologando con antagonistas.
Mecanismos farmacodinmicos de supersensibilidad Regulacin en ascenso (up regulation) de
receptores: Incremento en el numero de receptores disponibles
Aumento de la sntesis de receptores
Aumento de la afinidad del receptor por fosforilacin o
desfosforilacin. Causa: Falta de estimulacion u ocupacin
HiporeactividadResistencia al tratamiento con la droga Tiene dos variantes:
Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso prologando de la droga (semanas, meses). Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce rpidamente (minutos, horas).
Mecanismos farmacodinmicos de hiporreactividad Regulacin en descenso (down regulation) de
receptores: Disminucin en el numero de receptores disponibles:
Internalizacin degradacin reciclado (ej. fosforilacin receptor beta adrenrgico, receptor insulina).
Disminucin de la sntesis de receptores
Disminucin de la afinidad por fosforilacin o desfosforilacin. Causa: Sobre-estimulacin o sobre-ocupacin
Factores que modifican la accin de los frmacos
Edad Peso Sexo Presencia enfermedad
Factores genticosInteracciones farmacolgicas
Factores que modifican la accin de los frmacos: Edad.
NIOAbsorcin:
ANCIANOAbsorcin:
Aumento del pH gstrico (mas alcalino) Vaciamiento gstrico prolongado Inmadurez mucosas Absorcin cutnea (estrato corneo, hidratacin)
Aumento del pH gstrico Vaciamiento gstrico prolongado Flujo intestinal y heptico: 40%
Distribucin:
Distribucin:
Menor unin a protena plasmticas
Disminuye unin a albmina Disminuye funcin heptica Disminuyen las oxidaciones (FASE I) NO se afecta las conjugaciones (FASE 2) Aumenta t del frmaco
Metabolismo:
Metabolismo:
Inmadurez enzimtica heptica Es mas lento Aumenta t del frmaco
Excrecin Renal: Un 50% menor
Filtracin G y secrecin T
Excrecin Renal: Disminuye funcin renal
FARMACOGENETICA
Polimorfismo Gentico: Variabilidad de Respuesta a los Frmacos
Nomenclatura de las Regiones Genmicas UTR = Regiones 3 o 5 no traducidas (untranslated regions)
Polimorfismo Gentico Definicin: Una variacin en la secuencia de ADN que esta presente en un alelo a una frecuencia mayor 1 % en la poblacin.
Tipo de polimorfismos: Polimorfismo de un solo
Nucletido (SNP - single nucleotide polymorphisms): Sustitucin de una sola base que tiene una frecuencia > 1 % en la poblacin Inserciones y deleciones (indels):
Introduccin o eliminacin de una secuencia de bases.
Tipos de Polimorfismo de un solo nucletido (SPN) Codificador: No sinnimo Sinnimo No codificador: No sinnimo
Mecanismos moleculares de polimorfismo de un solo nucletido (SPNs) Codificacin no sinnima: resulta en una sustitucin de un nucletido
que cambia el Codn del aminocido, lo cual podra cambiar la estructura de la protena, su estabilidad, afinidad por su substrato o introduce un condn de parada. Codificacin sinnima: no cambia el codn del aminocido, pero podra
tener consecuencias funcionales como estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo. SNPs no codificadores:
podran ser promotores, intrones u otras regiones regulatorias podran afectar la unin de factores de transcripcin, promotores, estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo
Inserciones y deleciones
Mecanismos moleculares de inserciones y deleciones (indels) Pueden tener el mismo efectos que los SPN Repeticiones cortas de bases en el promotor: pueden
afectar la cantidad de ARN transcrito Inserciones largas: aaden o substraen aminocidos. Duplicaciones de genes: establemente transmitidas en la
replicacin gentica de la lnea germinal y causan un incremento de la expresin y actividad de las protenas. Deleciones de genes: resultan en una falta absoluta de
produccin de protenas.
Influencia gentica sobre el metabolismo de frmacosVida media de la antipirina
Gemelos idnticos
Gemelos fraternos
Respuesta individual a un frmaco depende de una interaccin compleja entre ambiente y factores genticas. Estudios de mellizos muestran que el metabolismo de frmacos tiene una alta heredabilidad. El 75 85 % de la varibilidad de la vida media (T1/2) los farmacos eliminados por metabolismo es heredable. T1/2 de la antipirina, analgsico metabolizado por citocromos P450, es mas similar entre mellizos monozigotos (idnticos) que dizigotos (fraternales).
Caracteres frmaco-genticos monognicos y multignicos
Carcter monognico: Genotipo: Un solo gen con actividad alta o baja Fenotipo: Distribucin de frecuencia trimodal (2 homocigotos y 1 heterocigoto)
Carcter multignico:Genotipo: dos o mas genes influyen la actividad enzimatica Fenotipo: Distribucin de frecuencia unimodal sesgada (sin separacin entre grupos genotipicos)
Polimorfismo de transportadores de frmacos: transportadores de solutos (SLC) y enlazadores de ATP (ABC - MDR)
Polimorfismo (SNP)
Transportador de dopamina
No sinnimo
Sinnimo
Protena 2 de multiresistencia
Actividad funcional de la variantes genticas de dos transportadores de membranaAbsorcin de Cationes Orgnicos Absorcin de Nuclesidos
Absorcin de MPP+ % OCT1 de referencia
Variantes de transportadores de cationes orgnicos OCT1
Variantes de transportadores de nuclesidos
Efecto de la variacin gentica en la actividad metablica de una enzima
Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocintica del inhibidor de la bomba de protones (omeprazol), pH cido gstrico y velocidad de curacin de ulcerasIntermedios Lentos Rpidos
pH gstrico
ndice de curacin de la ulcera
Tiempo de contacto con la droga
Efecto del genotipo en la respuesta (aumento de HDL) a la terapia hormonal de reemplazo estrognico
Polimorfismo C/C comparado con el C/T o T/T en la HMG-CoA reductasaHMG=3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA Reductasa: enzima limitante en la sntesis de colesterol
Efecto terica de la farmacogentica sobre los esquemas teraputicos
EFECTOS INDESEABLES SECUNDARIOS DE LAS FARMACOS.
EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS DE LAS DROGAS
REACCIONES IDIOSINCRATICAS REACCIONES TOXICAS REACCIONES ALERGICAS
REACCIONES IDIOSINCRATICAS
Son reacciones anormales a los frmacos determinadas genticamente. Pueden manifestarse como:
sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento
(ej. anemia hemoltica por primaquina)
insensibilidad extrema a altas dosis
(ej. resistencia a la warfarina).
REACCIONES TXICASTIPOS:
SISTMICA: requiere absorcin y distribucin de la droga.
LOCAL: simple contacto con piel o mucosas. REVERSIBLE: En rganos con gran capacidad regenerativa como el hgado IRREVERSIBLE: En rganos sin capacidad regenerativa como el cerebro
RGANOS Y SISTEMAS:
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (es el ms involucrado) SISTEMA CIRCULATORIO SANGRE SISTEMA HEMATOPOYETICO VSCERAS: HIGADO, RIONES Y PULMONES PIEL
Toxicidad Retardada
Observada en drogas que producen efectos txicos despus desemanas, e incluso aos, de haber sido discontinuada..
Ej. el efecto carcinogentico de los qumicos es observado 20-30 aos despus de la exposicin.
La mayora de los cancergenos son inactivos ( procancerigenos ) y son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en
electrones (nucleoflicos) del ADN nuclear para producir mutacionesmalignas.
Mecanismos generales de toxicidad
Toxicidad farmacolgica o exageracin del efecto del frmaco: Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC. Efectos Genticos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.
Daos estructurales o anatmicos: Dao heptico del acetaminofen.Reacciones Fototxicas: Iniciadas por la exposicin al sol. Ej. Sulfonamidas, Enalapril.
Evaluacin de la toxicidad de un frmacoIndividuos que responden 100 % 80 % Hipnosis 60 % Muerte
DOSIS EFECTIVA 50 (DE50):dosis que produce efectos teraputicos en 50% de los pacientes.
40 %
DOSIS LETAL 50 (DL50): dosis que produce muerte en 50% de los animales de laboratorio.
20 %
DE50 100 mg
DL50 400 mg
Dosis
DOSIS TOXICA 50 (DT50): dosis que produce toxicidad en 50% de humanos o animales de laboratorio.
Evaluacin de la toxicidad de un Principiosfrmaco de ToxicologaIndividuos que responden 100 % 80 % Hipnosis 60 % Muerte
NDICE TERAPUTICO:
ndice teraputicoDL50 DE50 = 400 100
Es una medida de seguridad en teraputica clnica. Un ndice teraputico amplio indica seguridad y manejo relativamente sencillo, lo contrario indica peligrosidad.
40 %
=4
20 %
DE50 100 mg
DL50 400 mg
Dosis
Evaluacin de la toxicidad de un frmaco Principios de Toxicologa=% de los que responden 10099 %
Hipnosis
Muerte
FACTOR DE SEGURIDAD CERTERO:DL1 DE99
80
=
350 300
=
1.2
6050 %
40
DL1 350 mg
20
La relacin entre la dosis txica o letal en el 1 % de los individuos (DL1) y la dosis teraputica en el 99 % de los individuos (DE50 )
DE99 100 mg 300 mg DE50
DL50 400 mg
Dosis
REACCIONES ALRGICAS
TIPO I - ANAFILCTICASTIPO II - CITOLTICAS TIPO III DE ARTHUS TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD TARDIA
TIPO I O ANAFILCTICAS
Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a la superficie de los mastocitos y basfilos. Un segundo contacto produce degranulacin celular liberandose una serie de mediadores: histamina, leucotrienos, prostaglandinas, y bradicinina Produccin una respuesta inflamatoria con vasodilatacin, extravasacin plasmtica, edema, etc. Organos blancos: Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias epigstricas con diarrea) Piel (urticaria y dermatitis atpica ) Aparato Respiratorio (rinitis y asma) Sistema Vascular (shock anafilctico)
TIPO II O CITOLTICAS
La droga se fija ntimamente con clulas del organismos (eritrocitos, leucocitos, plaquetas etc.) forman componentes antignicos Se inducen anticuerpos IgG e IgM
Se activar el complemento y produce dao celular a la clula a la que se une el frmaco.
Organos blancos:
Anemia Hemoltica ( penicilina, metildopa ) Prpura Trombocitopnica ( quinidina ) Granulocitopenia ( sulfonamida ) Lupus Sistmico Eritematoso (procainamina, hidralazina)
Tipo III o de ArthusMediados por los anticuerpos IgG Ocurren complejos droga-IgG-complemento que se depositan sobre el endotelio vascular Sigue una reaccin destructiva inflamatoria perivascular (vasculitis) Enfermedad del Suero Urticaria, artralgias/artritis, linfadenopatas y fiebre Dura por 6 a 12 dasEjemplos farmacolgicos:
Sulfonamidas, penicilinas, anticonvulsivantes y ioduros
Tipo III o de Arthus
Sndrome de Stevens-Johnson: severa de vasculitis inmune
Eritema multiforme Artritis Nefritis Afeccin del SNC Miocarditis)
Hipersensibilidad Tarda Tipo IV
El frmaco o la toxina sensibilizan a linfocitos T y macrfagos En una re-exposicin de estas clulas inmunes a la droga o toxina desencadena la produccin de linfocinas Sigue una reaccin inflamatoria con el influjo de neutrfilos y macrfagos.Ejemplo tpico es la Dermatitis por Contacto a una crema antibitica con neomicina (Foto)
Principios de Farmacia
Origen de los Nuevos Frmacos Diseo Racional de Molculas: Mecanismo patognico de la enfermedad a nivel molecular. Medicamentos para la enfermedad de Parkinson: El caso de la Levodopa Estudio de Molculas creadas al azar: Bajo costo Tamizaje de Productos Naturales: Primeros agentes: digitlicos, penicilina, opioides, insulina, etc, Abandonado por un tiempo considerable .. ha vuelto: terapia antineoplsica (taxol) o antimalaria (artemisininas) Un 40 % de los nuevos agentes es derivado de productos naturales (ms de la mitad son plantas) Distinguir de preparados naturistas Modificacin de Molculas conocidas: Mejoramiento de la eficacia y seguridad de frmacos existentes. Biotecnologa: Molculas peptdicas determinadas.
Sntesis de un Medicamento Investigacin Farmacutica Farmacologa Animal Farmacologa en Humanos Estudios de Toxicidad aguda, subaguda y crnica Aprobacin por Organismo del Estado(1 5 aos)
2,6 aos
Ensayos Clnicos
Desarrollo de nuevos medicamentos Tiempo:5-10 aos
FASE I Voluntarios: Farmacocintica
(2 10 aos)
FASE II Pacientes seleccionados: Farmacocintica, Eficacia y Dosis
5,6 aos
Costo total:US $ 500 -1000 millones
FASE III Grandes Poblaciones de Pacientes: Estudios Multicntricos Aprobacin por Organismo del Estado12 meses
FASE IV Mercadeo Controlado: Reacciones Adversas Mercadeo Controlado
Mercadeo sin restricciones
Origen de los Nuevos Frmacos Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas molculas
pasa todo el proceso de evaluacin de nuevos frmacos (sin garanta de venta y persistencia en el mercado). Frmacos Hurfanos: Drogas diseadas para ser
utilizadas en enfermedades que se presentan en menos del 1 % de la poblacin
FORMAS FARMACEUTICAS O MEDICAMENTOSAS
forma de preparacin de un medicamento con el fin de posibilitar su administracinSe da el nombre de forma farmacutica de dosificacin al estado final bajo el cual se presenta un medicamento para su uso en la prctica.
NOMBRE COMERCIAL, GENRICO Y QUMICO DE LOS MEDICAMENTOS
NOMBRE COMERCIAL
NOMBRE GENRICO
NOMBRE QUMICO
Flegly Brugesic
Metronidazol Ibuprofeno
1[-2 hidroxietil] 2 metil-5 nitro imidazol cido 2-(4-isobutilfenil) propionico
Fentanyl
1-[3
Thalamonal
+ Droperidol
(4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4tetradropirina 1-(2-fenetil)-4-(N-propionilanilino)-piridina
BIOEQUIVALENCIA
Dos formulaciones o medicamentos con el mismo principio activo, pero de distinto origen (marcas, fabricantes), son bioequivalentes o equivalentes biolgicos:
Si presentan la misma BIODISPONIBILIDAD. Tienen una velocidad y cantidad de absorcin similares.
El efecto farmacoteraputico debe ser similar. Se pueden utilizarse indistintamente en la prctica clnica. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA 1. Cintica de Disolucin de un Medicamento. 2. Velocidad del proceso de Absorcin. 3. Magnitud de la Absorcin del frmaco.
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES
Sustancias Activas Vehculo (excipientes)
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES
Sustancias Activas Base: es el ingrediente activo de mayor actividad
farmacolgica Adyuvante: es la otra/s sustancia activa que
complementa a la otra activa
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
VEHCULO Son las sustancias en la que se mezclan los ingredientes
activos para formar la presentacin farmacutica. En Emulsiones:
goma arbiga
En Pomadas y Cremas:
Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el ceteareto 20. Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena, lanolina. Aceites: de almendra, de man, de oliva, de ssamo.
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
VEHCULO En Tabletas: Diluentes (ej. lactosa o sorbital):
hacen bulto para hacer la tableta. mantienen junto los ingredientes. reducen la friccin en la compresin de las tabletas.
Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina):
Lubricantes (ej. estereato de magnesio o polietilen glicol):
Desintegrantes (ej. almidn o celulosa):
promueven el humedecimiento, hinchamiento y ruptura de la tableta. Conectivo (ej. edulcorantes): modifica caractersticas organolpticas.
Sustancias SLIDAS
Polvos: una o varias sustancias mezcladas:partculas finas y granulados
Cpsulas: ingrediente activo y excipientes contenidos en pequeos empaques gelatinosos. La dosis del medicamento se reblandecen, desintegran y disuelven a distintos niveles de la va de administracin.
cpsulas amilceas
Pueden ser:
Duras Amilceas: para ingredientes secos Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos
Liberacin prolongada.
cpsulas gelatinosas
Sustancias SLIDASTabletas, Comprimidos, Pastillas, Pldoras:Polvos comprimidos hasta lograr una forma slida.
Formadas por el medicamento, azcar y goma arbiga, son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismtica. Si se aglutinan en fro (tabletas) y si es en caliente (pastillas) Pldoras: tabletas esfricas Modificadores:
Cubierta enterica: Comprimidos Cubierta saborizante: Grageas Liberacin prolongada
Dos tercios de las prescripciones.
Sustancias SLIDAS
Supositorios: preparado de forma cnica se ablanda y disuelve a temperatura del cuerpo.
vulos: forma medicamentosa forma ovoidea que contiene glicerina, gelatina y polietilenglicol
Emulsiones
Mezcla de dos lquidos inmiscibles. Forma medicamentosa de aspecto lechoso o cremoso Algunas emulsiones son semislidas (en cremas, ungentos)Ampolla de 20 ml de emulsin
Ej. Calamina, aceite de hgado de bacalao
de propofol al 1%, usado IV.
SEMISLIDAS
Pomadas o Ungentos: principios activos (hidroflicos o hidrofbicos) se mezclan con grasas (vaselina, lanolina, parafina). Consistencia blanda y untuosa a 29 C.Pastas: son pomadas que tienen el 50% de su peso en polvos insolubles.
Absorben las secreciones cutneas.
Se aplican con esptula, se secan y quedan rgidas. Ej: xido de zinc.
Contraindicacin;
procesos inflamatorios agudos, especialmente los hmedos.
Cremas: emulsiones lquidas viscosas o semislidas de aceite en agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensio-activos o emulgente. Ej: Piroxicam en crema o gel.Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel (apsito).Mabel Vlasecia- Farmacologia
LIQUIDAS
Soluciones: son preparados lquidos donde la sustancia activa esta disuelta en agua y son de usos externo e interno.
Jarabes: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azcar. Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extrados de vegetales. Colirios: soluciones acuosas estriles de uso oftlmico. Elixires: el principio activo est en un vehculo hidroalcohlico.
Suspensiones: es un preparado lquido de aspecto turbio o lechoso.
Si es muy densa se denomina magma o leche. Si son pequeas las partculas y estn hidratadas es un gel.
Inyectables: son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles con principios activos en un vehculo acuoso u oleoso de uso I.V.I.M. S.C. Lociones: preparado lquido para aplicacin externa, sin friccin, para enfriamiento por evaporacin del lquido, y que acta como antiinflamatorio, vasoconstrictor y antipruriginoso.
PARCHES ADMINISTRACION TRANSCUTANEAParche anticonceptivo
Son de liberacin lenta del frmaco a la circulacin generalBase (ingrediente activo) altamente lipofilica Ej: lidocaina, nicotina, nitroglicerina, estrgenos, fentanil, buprenorfina, clonidina.Dosis de 21mg de un parche de Nicoderm CQ. Brazo izquierdo
Parches y tabletas de clonidina (Catapres)
GASEOSAS
Inhalaciones: de polvo seco, de frmacos slidos que liberan partculas muy pequeas con la inspiracin. Aerosoles: son dispersiones liquidas muy finas contenidas en un envase presurizado. Nebulizaciones. son dispositivos que hacen pasar una corriente de aire sobre un lquido con un frmaco en disolucin, producindose gotas uniformes y muy finas del principio activo.
Gases: como el oxgeno o el xido nitroso
The Right Dose ofThe Right Drug for
The Right Indication forThe Right Patient at
The Right Time
Gracia s
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