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EVALUACION DEL EFECTO DE DESMOPRESINA EN CANINOS CON

NEOPLASIAS MAMARIAS: RESULTADOS PRELIMINARES

Hermo Guillermo, Perla Torres, Giselle Ripoll, Daniel Gomez, Daniel Alonso, Cristina Gobello.

ANTECEDENTES

Desmopresina (DDAVP)Uso clínico en :

• Diabetes insípida central• Enf. De Von Willebrand• Hemofilia A• Como pre-quirúrgico en cirugías con abundante

sangrado (corte de orejas, extracciones dentales, biopsia hepática, etc.)

Otras aplicaciones• Desordenes hemostaticos debido a enfermedad

hepatica o renal cronica (sindrome uremico)

Propiedades

•Derivado sintético de la hormona antidiurética.

•Actividad procoagulante y fibrinolitica ( activador del plasminogeno tisular )

Cys6

Cys1

Tyr2

Phe3

Gln4

Arg8

Pro7

Gly9

Asn5

-S-S-

-NH2

Actividad procoagulante• RECEPTOR V2 EN ENDOTELIO VASCULAR

• RECEPTOR V2 EN MONOCITOS IL-1 ENDOTELIO VASCULAR LIBERACION DE FACTOR 8 Y FVW

Actividad fibrinolitica

• tPA: Activador del plasminogeno tisular• uPA: Uroquinasa• Si bien las 2 se encuentran en fluidos biologicos

y en tejidos, uPA es mas abundante en orina y tPA en plasma.

• Fibrinolisis sistemica: Dependiente principlamente de tPA.

• Fenomenos de degradacion y remadelacion: uPA ( ovulacion, crecimiento invasivoinvasivo del trofoblasto, remodelacion mamaria post-lactacion, inflamacion , cicatrizacion, angiogenesis, invacion y metastasis tumoral)

Células tumorales en circulación sanguínea

Nutrientes inadecuadosDestrucción inmune

Daño mecánico

Otros posibles mecanismos de acción antimetastasicos

• DDAVP podria modificar la adherencia de las celulas tumorales mediante la alteracion en la expresion de P-selectina en las celulas endoteliales y plaquetas (Kanwar y col.1995; Wun y col., 1995)

• DDAVP tambien podria inducir lisis de las celulas tumorales metastasicas a partir de la produccion de oxido nitrico a partir del endotelio vascular (Yamada y col., Hirano, 1997)

• Induce liberacion de angiostatina (Ripoll y col., 2004)

• FVW (Tarraube y col., 2006)

MATERIALES Y METODOS

Animales

• 21 perras.• Tumores que sean operados por primera

vezEstadíos III y IV.Perras enteras (no castradas).Autorización firmada por el propietario.

Diseño experimental

• Longitudinal, prospectivo, aleatorizado con grupo placebo y simple ciego (Campell, 1994, Petrie &, Watson, 1999).

Valoración Clínica al Ingreso

Valoración clínica tumoral, incluyendo tamaño, consistencia y adherencias.

Valoración clínica (sin punción) de ganglios axilares e inguinales. Valoración semicuantitativa en grados (0-1-2-3).

Placa radiográfica de tórax (1 lat lat) para descartar metástasis evidentes en pulmón.

Laboratorio de rutina (hemograma, urea, creatinina, glucemia).

Esquema de Tratamiento

Dos dosis, pre (-30 min) y poscirugía (+24 hr) de DDAVP.

1 µg/kg/dosis, en infusión endovenosa ensolución fisiológica (1 ampolla de 4 µg en 1 ml, cada 4 kg de peso por dosis).

Los controles recibirán una infusión endovenosa del vehículo solución fisiológica.

Protocolo quirúrgico

Ketamina/xilacina.

Extirpación de la mama afectada e ipsilaterales correspondiente al drenaje

linfático, más la craneal y la caudal sana a la afectada. Escisión de ganglios regionales si

existe agrandamiento evidente (≥1).

Casos

• Un mínimo de 11 animales tratados con DDAVP.

• 10 controles con diagnóstico histopatológico diferido confirmado de tumor mamario maligno.

Variables a analizar

Recurrencia local (herida operatoria).

Recurrencia regional (ganglios axilares e inguinales).

Diseminación a distancia (metástasis pulmonares).

Periodo libre de enfermedad.

Sobrevida.

Seguimiento

• El seguimiento mínimo será de 15 meses, con evaluaciones clínicas trimestrales. De ser posible, Rx de tórax cada 3 meses.

Análisis de supervivencia

• La supervivencia fue estimada por el método de kaplan-Meier

• Los grupos PLACE y DDAVP fueron comparados porlog-rank test (MedCalc® versión 7.3.0.1, 2004).

RESULTADOS

Curva de Kaplan-Meier de periodo libre de enfermedad

---- DDAVP---- PLA< 0,01

DDAVP ____

Control ____

P <0,01

Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida

DDAVP ____

Control ____

p= 0,04

DISCUSION

• No se encontraron efectos colaterales relacionados con los tratamientos en ninguno de los casos.

• Los resultados aquí obtenidos están en línea con los previamente descriptos en un modelo murino, en el cual se observó diferencias significativas en la aparición de metástasis entre el grupo tratado y el control (12 y 87%) (Giron, 2002).

• La manipulación quirúrgica induce a las células tumorales a tomar acceso a la circulación sistemica o linfática y a la dispersión de varios tipos de células malignas. Es de esperar que esta manipulación incremente las metástasis en pulmón y linfonodulos regionales.

• DDAVP podría mejorar la hemostasia en el territorio operatorio favoreciendo la encapsulación de un eventual residuo tumoral, como también reducir la formación y supervivencia de émbolos tumorales que pudieran haber accedido a la circulación sanguínea o linfática.

CONCLUSIONES

• Se concluye que en este grupo de animales la DDVAP fue efectiva en el tratamiento TGM malignos en el periodo de estudio.

• De confirmarse estas observaciones preliminares en mayor número de animales, la DDVAP podría constituir un tratamiento adyuvante en esta frecuente patología canina.

Lo que viene

Cys6

Cys1

Tyr2

Phe3

Gln4

Arg8

Pro7

Gly9

Asn5

-S-S-

-NH2

Metastasis

Factores pronosticos

• Linfadenopatia hiliar.

• Nodulos pulmonares multiples o bilaterales Vs. unicosy unilaterales.

• Metastasis pulmonares centrales Vs. perisfericias.

• TDT < 40 dias Vs. TDT > 60 dias.

Signos clinicos

• Metastasis centrales: Tos – Disnea – Hemoptisis

• Derrame pleural: Tos – Disnea – Matidez a la percución –Fremito vocal.

Tratamiento

• Metastasis pulmonares

• Metastasis cerebrales

• Metastasis oseas

Metastasis pulmonares

Quimioterapia:

• Convinación de ciclofosfamida y doxorrubicina en gatas (Jegum y col., 1985).

• Administracion de quimioterapicos mediante un nuevo sistema de “ terapia inhalatoria ”.

- Extensa superficie pulmonar esta disponible para la absorción.

- Se evita la degradación metabolica de la droga por intestinos e higado.

- Es un sistema no invasivo de administración.- La toxicidad sistemica seria menor.

• Paclitaxel y Doxorrubicina cada 2 semanas (Hershey y col., 1999).

• IL-2 (Khanna y col., 1997).

Cirugia (Metastectomia) (O´Brien y col., 1993)Indicaciones:

- Tumor primario bajo control.

- Menos de 3 nodulos.

- TDT < 40 dias.

Metastasis CerebralesTerapia medica:

Objetivos: - Controlar la presion intracraneana y efectos secundarios del tumor.(Dexametasona – Fenobarbital)

Cirugia: - Indicada para una unica metastasis.- Lesion accesible.- Expectativa de vida mayor a 2 meses.

Radioterapia: - 40-48 Gy dadas en 10-12 fracciones en 22-26 dias _ En perras y gatas (Le Counter y col., 1986).

Quimioterapia: - Trabajo de Steward y col., 1994.

Droga con Rta. Vs. Droga con mayor mejor. habilidada para pasar

la BHE.

- Carmustina (Diminski y Cook, 1990).

Laboratorio de Oncologia Molecular. Departamento de Ciencia y Tecnología. Universidad Nacional de Quilmes, R. Sáenz Peña 180, Bernal B1876BXD Buenos Aires, Argentina.

ghermo@unq.edu.ar

Becario Inicial, Subsidio PICT 14255/03 de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica. Director: Dr. Daniel F. Alonso.

El presente trabajo es subsidiado por la Morris Foundation,Grant Nro. D05CA-059, Directora C. Gobello.

Muchas Gracias !!!