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Evaluación de la seguridad

Roberto Marín GilFEA Farmacia Hospitalaria

Hospital Universitario Virgen del Rocío

• Novedades terapéuticas y seguridad

• Relación beneficio-riesgo

• ¿Cómo medimos la seguridad?

• Toma de decisiones

Evaluación de la seguridad en los EECC

PRINCIPALES LIMITACIONES

RAMs baja frecuencia

RAMs de exposición prolongada

Exclusión de grupos de riesgo

Rules of game: hepatotoxicity

• The relationship of onset of liver injury with duration of drug exposure is not predictable. The hazard may be ‘frontloaded’, constant or develop after a threshold period of exposure.

• There are no measures that predict a priori whether injury will resolve or progress if a hepatotoxic drug is continued/discontinued.

• The tempo of injury is a characteristic both of individual drugs and patients. Rapid acceleration of liver injury in some individuals diminishes the value of periodic LFT monitoring.

28 January 2005 FDA/CDER-AASLD-PhRMA HepTox Steering Group

13

Case 1 - Fatal Liver Injury

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Edad, comorbilidades…Edad, comorbilidades…

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

NYHA FE Comorb Edad Acont

16 EECC (n = 45276) vs 299 pacientes

34% en alguno de los 16 EECC (8–71%).

RELY Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg Warfarin

CHADS2 Mean 0-1 (%) 2 (%) 3+ (%)

2.12.132.632.634.734.732.732.7

2.22.232.232.235.235.232.632.6

2.12.130.930.937.037.032.132.1

ROCKET AF Rivaroxaban Warfarin

CHADS2 Mean 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)

3.53.5131343432929131322

3.53.5131344442828121222

Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, NEJM; 2011Patel MR et al, NEJM 2011; Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151; Granger C et al, NEJM; 2011

87%87%

Falacias sobre seguridad de nuevos medicamentos

Promocional Científica Institucional Sociocultural

Promocional

Durante el período postcomercialización, se han notificado casos de depresión, ideación y comportamiento suicida e

intento de suicidio en pacientes sometidos a deshabituación tabáquica con Champix.

Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Champix si el paciente desarrollara una ideación o

comportamiento suicida

Científica

Cabazitaxel

1 Ensayo clínicoLancet

110 artículos en pubmed

41 revisiones¿seguridad…?

Resultados seguridad ROCKET AF

Variable RIVARN (7.111)Ϯ

WARFN (7.125) Ϯ

RAR (IC95%) NNT (IC95%)

Hemorragia mayor

Hemorragia mayor intracraneal

Hemorragia GI

395 (5,6%)

55 (0,8%)

224 (3,2%)

386 (5,5%)

84 (1,2%)

154 (2,2%)

NS

0,4% (0,1-0,7%)

-1,0% (-0,5 -1,5%)

NA

246 (137-217)

NNH = 100 (65-214)

Institucional

Sociocultural

NOVEDADES TERAPEUTICASY SEGURIDAD

Cambio en el perfil de RA!!!

Falacias

Toxicidad inesperada

IncertidumbreAlertas

Limitaciones

RA fatales

Cry wolf syndrome

• Novedades terapéuticas y seguridad

• Relación beneficio-riesgo

• ¿Cómo medimos la seguridad?

• Toma de decisiones

Gravedad de las RAMs

Incidencia de las RAMs

No se midió calidad de vida en los pacientes, lo cual hubiera sido deseable dado el perfil de toxicidad del fármaco.

La gravedad de los efectos secundarios sería aceptable en una enfermedad cuyo objetivo sea la curación…

Grado de esencialidad

Pronóstico de la patologíaContexto del tratamiento

• Novedades terapéuticas y seguridad

• Relación beneficio-riesgo

• ¿Cómo medimos la seguridad?

• Toma de decisiones

Número necesario para dañar ó lesionar (NND, NNH)

• Se utiliza para medir EA de la intervención• Nº de pacientes para producir/evitar un EA adicional• Sólo eventos estadísticamente significativos

¿Cuántos pacientes debo tratar?

1 más sufra daño

Resultados seguridad ROCKET AF

Variable RIVARN (7.111)Ϯ

WARFN (7.125) Ϯ

RAR (IC95%) NNT (IC95%)

Hemorragia mayor

Hemorragia mayor intracraneal

Hemorragia GI

395 (5,6%)

55 (0,8%)

224 (3,2%)

386 (5,5%)

84 (1,2%)

154 (2,2%)

NS

0,4% (0,1-0,7%)

-1,0% (-0,5 -1,5%)

NA

246 (137-217)

NNH = 100 (65-214)

• LHH>1 mas probabilidad de ayudar que de dañar

• LHH<1 mas probabilidad de dañar que de ayudar

Probabilidad de ayudar a un paciente vs dañarlo (LHH)

Interferón en EM

NNT=9: para evitar una complicación de parálisis por EM

NNH=12: por cada 12 pacientes que trato aparece un efecto adverso mayor

El resultado se inclina a favor del interferón:

1/9 / 1/12 =1,321

• Novedades terapéuticas y seguridad

• Relación beneficio-riesgo

• ¿Cómo medimos la seguridad?

• Toma de decisiones

PRASUGREL (Efient®)En profilaxis antitrombótica en pacientes con SCA sometidos a ICP

Informe del grupo GÉNESIS de la SEFH20/10/2010

PRASUGREL (Efient®)En profilaxis antitrombótica en pacientes con SCA sometidos a ICP

Informe del grupo GÉNESIS de la SEFH20/10/2010

Tabla 5. Resultados del ensayo TRITON-TIMI 38Referencia: Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357:2001-1512; Wiviott SD et al. Am Heart J 2006; 152:627-3523

Resultados de seguridadVariable evaluada en el estudio Prasugrel

N = 6.741Clopidogrel

N = 6.716HR

(IC 95%)p NNH

(IC 95%)Sangrado mayor no relacionado con CBAC

146 (2,4%) 111 (1,8%) 1,32 (1,03-1,68)

0,03 176* (83-1869)197**(101-1001)

Sangrado que compromete la vida no relacionado con CBAC

Hemorragias fatales

85 (1,4%)

21 (0,4%)

56 (0,9%)

5 (0,1%)

1,52 (1,08-2,13)

4,19(1,58-11,11)

0,01

0,002

215*(99-1396)236**(126-1001)

314*(99-1726)426**(251-1001)

Sangrado mayor o menor 303 (5%) 231 (3,8%) 1,31(1,11-1,56)

0,002 87*(48-244)96**(59-251)

Sangrado que requiere transfusión 244 (4%) 182(3,0%) 1,34 (1,11-1,63)

<0,001 110(67-333)

Neoplasia de colon 13 (0,2%) 4 (0,1%) RR 3,24(1,06-9,94)

0,03 758**

*Calculado a partir de HR**Calculado a partir de RAR

Sangrado que compromete la vida (no CBAC)

Sangrado que requiere transfusión

Hemorragias fatales

Evaluar cuantitativamente la relación riesgo/beneficio para prasugrel.

Por cada 1000 pacientes tratados con prasugrel en lugar de con clopidogrel se

evitarán 22 IM no fatales, pero se producirán 5 sangrados con compromiso

vital, de los que 3 fallecerán.

Evaluar cuantitativamente la relación riesgo/beneficio para prasugrel

LHH = (1/NNT)/(1/NNH) = (1/46)/(1/176) = 4,

Por cada 4 pacientes que obtuvieran un resultado primario de eficacia (muerte de origen cardiovascular + IM no fatal + ACV no fatal) 1 paciente sufriría un sangrado

mayor

Subgrupos

Beneficio Neto* HR (IC95%) P

Historia de AIT/ Ictus1,54

(1,02 a 2.32)0.04

Pacientes ≥ 75 años0.99

(0.81 a 1.21)0.92

Pacientes < 60 kg1.03

(0.69 a 1.53)0.89

*Beneficio neto: muerte, IM no fatal, Ictus no fatal, hemorragia mayor no-CBAC.

Discordancia Eficacia / Seguridad

Edad < 75 años

Peso ≥60 Kg

No AIT/Ictus previo

PRA+ ASA

CLO+ ASA

HR (IC95%)

p

Variable principal

Hemorragia mayor no-CBAC

Beneficio neto

8,3%

2%

10,2%

11%

1.5%

12,5%

0,74 (0.66, 0.84)

1.24 (0.91, 1.69)

0.80 (0.71, 0.89)

<0,01

0,17

<0,01

Platelet Inhibition Related to the Platelet Inhibition Related to the Risk of Ischemic and Bleeding EventsRisk of Ischemic and Bleeding Events

Ris

k o

f A

ny

Ev

ent

Ferreiro JL et al. Thromb Haemost. 2010;103:1-8.

High risk of ischemic events

Ris

k o

f A

ny

Ev

ent

Inhibition of platelet aggregation

““Sweet spot”Sweet spot”High risk of

bleeding events

–– ++Ischemic riskIschemic risk Bleeding riskBleeding risk

romagil79@hotmail.com

MUCHAS GRACIAS