ensayo clínico

El Ensayo Clínico

DR. JUAN CARLOS RAMIREZ LARRIVIERY

Tipos de estudios epidemiológicos

Decriptivos:1. Base poblacional:

• Estudios ecológicos

2. Base individual:• Transversales / prevalencia• Series de casos• Casos único

Analíticos:1. Observacionales:

• Estudios de casos y controles• Estudios de cohortes

2. Experimentales:• Ensayo clínico• Ensayo de campo• Ensayo comunitario

EVIDENCIA CIENTÍFICA

Preguntas a responder por el estudio

¿A quién?, ¿Dónde?,¿Cuándo?

¿Por qué?

Estudios DESCRIPTIVOS

Base poblacional Base individual

Ecológicos Series de casos

Encuestastransversales

Estudios ANALÍTICOS

AleatorizaciónManipulación del factor

OBSERVACIONALES EXPERIMENTALES

Caso-control Cohortes

Retrosp Prosp

Ensayos clínicos

Ensayos de campo

Ensayos comunitarios

No Sí

Calidad de la evidencia científica: Tipos de diseño

Definición

Un ensayo clínico es una evaluación experimental de un producto, sustancia, medicamento, técnica diagnóstica o terapéutica que a través de su aplicación en seres humanos pretende valorar su eficacia y seguridad

Es un estudio prospectivo que intenta comparar el efecto y el valor de una o más intervenciones, versus un control, en seres humanos con una condición médica.

Es manipular intencionalmente la variable independiente (la causa) para ver que ocurre con la variable dependiente (el efecto)

Tipos de Ensayos

Experimentales ManipulaciónAleatorización

Cuasi-experimentales ManipulaciónNo aleatorización

No experimentales No manipulaciónNo aleatorización

ECAECAensayos clínicos controlados aleatorizadosensayos clínicos controlados aleatorizados

Grupo: A

Grupo: B

población

Resultado

Resultado

Nuevo tratamiento

Tratamiento control

Características del ensayo clínico

Los elementos más importantes del EC

son:

MANIPULACIÓN:que sólo difieran en la

intervención que estamos estudiando

ALEATORIZACIÓN:que las poblaciones sean lo

más similares posibles

mínimo dos grupos, uno de ellos el de control

Clasificación de los EC:

Terapéuticos (o de prevención secundaria):

sobre población enferma

Preventivos (o de prevención primaria):

sobre población sana

Fase IFase IIFase IIIFase IV

• ECA fase I:– Primera administración en humanos– Muestra: inferior a 100 (gte hombres jóvenes)– Objetivo: buscar la dosis máxima tolerada y se suelen medir aspectos

farmacocinéticos

• ECA fase II:– Primera admistración en enfermos– Muestra: 100 a 200– Objetivo: comparar con mejor tratamiento (o placebo en su defecto)

para establecer relación preliminar de eficacia/toxicidad y dosis óptima

• ECA fase III:– Administración en enfermos– Muestra: cientos o miles de pacientes– Objetivo: relación eficacia/toxicidad

• ECA fase IV (estudios de farmacovigilancia):– Seguimiento del fármaco tras su comercialización– Muestra: cientos o miles de pacientes– Objetivo: detectar eficacia/toxicidad a largo plazo; pte efectos

adversos con frecuencia < 1:1000

Ventajas

• Desarrollar, aprobar e introducir nuevos fármacos y tratamientos.

• Determinar la seguridad y eficacia de los nuevos agentes.

• Aprender formas para prevenir la enfermedad.• Diagnosticar precozmente una patología.• Mejorar la calidad de vida de los enfermos.

Fundamentos y metodología del ensayo clínico:

7 pasos a seguir

Población

Grupo A

Grupo B

Intervención nueva

Intervención control

1

4

3

2

5 6

1.- Pregunta clínica estructurada2.- Aleatorización3.- Secuencia de aleatorización oculta4.- Enmascaramiento5.- Seguimiento completo6.- Resultados: análisis por intención de tratar7.- Resultados: expresión

Resultados

7

• Permite saber si el ensayo puede responder a nuestra pregunta clínica.

• Se diseña para responder a una pregunta formulada a priori.

• Preferible enfoque a una pregunta concreta y no a muchas diferentes.

población

grupo A

grupo B

Resultado

Nuevo tratamiento

Tratamiento control

1

Resultado

1.- La pregunta estructurada

• En muestras grandes tiende a equiparar las características basales de los grupos

• ...Tanto las observables como las desconocidas.

población

grupo A

grupo B

Resultado

Nuevo tratamiento

Tratamiento control

2

Resultado

2.- Aleatorización

• Ideal: comunicación indirecta o

a distancia entre investigador y

central de aleatorización.

• Evita: tendencia (consciente o

no) a incluir ciertos pacientes,

(st ƒ los de mejor pronóstico)

en el ttº experimental.

• Previene el sesgo de selección !

población

grupo A

grupo B

Resultado

Nuevo tratamiento

Tratamiento control

Resultado

3

3.- Secuencia oculta aleatorización

Medidas de ocultación apropiadas:

Esquema aleatorio centralizadoEnvases numerados o codificadosSistema informatizado en el centro de investigación o codificadoSobres de asignación (especificando detalles)

Medidas de ocultación confusas:

Uso de sobresAsignación aleatoria correcta (pero sin detalles)

Medidas de ocultación inapropiadas:

AlternanciaNúmero de historia, fechas de nacimiento, días de la semana, etcProcedimiento de asignación totalmente transparente

Medidas de ocultación de la aleatorización

• Evita las cointervenciones diferenciales y la evaluación subjetiva de los resultados.

• A veces: no es posible (pe. en cirugía, etc. )

...intentar al menos en la evaluación de resultados.

• Previene el sesgo de detección !

4población

grupo A

grupo B

Resultado

Nuevo tratamiento

Tratamiento control

Resultado

4.- Cegamiento (enmascaramiento)

Pacientes:Menor posibilidad de una respuesta (física o psíquica) debida al ttoMejor cumplimientoMenor posibilidad de que busque cointervenciones adicionalesMenos probable de que abandone el estudio

Investigadores:Menor posibilidad de que transfieran sus preferencias o actitudes a

los pacientesMenor probabilidad de administración diferencial de cointervencionesMenor probabilidad de ajustar dosis o retirar pacientes de manera diferenciadaMenor probabilidad de animar o desanimar a los participantes para quecontinúen en el estudio

Evaluadores:Menor posibilidad de una evaluación sesgada de las variables (pte de las subjetivas)

Beneficios del cegamiento

• El resultado de los pacientes perdidos podría haber cambiado el resultado global del estudio.

• Más grave si hay una ≠ imp. en el nº de pérdidas en los dos grupos.

• Análisis de sensibilidad

población

grupo A

grupo B

Nuevo tratamiento

Tratamiento control

Resultado

5

Resultado

• Previene el sesgo de desgaste !

5.- Seguimiento completo

• 1. Rechazar el estudio

• 2. Exclusión

• 3. Análisis por tratamiento

• 4. Análisis por intención de tratar

Estrategias del manejo de las pérdidas

La “p” y

el “IC”

La “p” y

el “IC”

7.- Expresión de los resultados

– P<0.05 valor convencional

– Indica que la diferencia detectada tiene menos del 5% de posibilidades de que se haya producido por azar

– Arbitrariamente se le atribuye el valor de que la diferencia encontrada “es estadísticamente significativaestadísticamente significativa”

Valor de p:Valor de p:

¡¡ No indica para nada que la diferencia

sea clínicamente importante !!

Mejor utilizar IC

• 95% 95% IC (intervalo de confianza)IC (intervalo de confianza)

Rango dentro del cual está el valor real

(con un 95% de confianza)

Si el IC cruza la línea del 1 (=> no efecto terapéutico), la intervención podría no ser beneficiosa y, en cambio, tener efectos perjudiciales.

A + corto es el IC mas certeza tenemos en el resultado

3 x 95 = 285

5 x 97= 485

Ttº: expresión de resultados

+ No ev

Experim. 3 97

Control 5 95

Tot

100

100

(N= 200)

RAR: : 0.05 - 0.03= 0.020.05 - 0.03= 0.02

Reducción Absoluta de Riesgo

RA::

0.030.03 0.050.05

Riesgo Absol.

RA exp.

RA ctrl.3/100

5/100

Reducción Relat. del Riesgo (RRR) Cuanto se ha reducido el riesgo?Cuanto se ha reducido el riesgo?• RRR = RAR / RA ctrl; 2% / 5% ~ 40%2% / 5% ~ 40%

Odds Ratio (OR) ev ex x (N

0,031 / 0,053 0,031 / 0,053 == 0.058 >> Interpretable como RR si prevalencia baja 0.058 >> Interpretable como RR si prevalencia baja

Riesgo Relativo (RR)• Cuanto es un 3% respecto 5%? Cuanto es un 3% respecto 5%?

0,03 / 0,05 0,03 / 0,05 =0.=0.6 (60%)6 (60%)

Odds (suerte, probabilidad)• Cuanto es 3 respecto 97?Cuanto es 3 respecto 97?; ; 3 / 97 3 / 97 ==0,0310,031

• Cuanto es 5 respecto 95?;Cuanto es 5 respecto 95?; 5 / 95 5 / 95 ==0,0530,053

Ttº: expresión de resultados

+ No ev

Experim. 3 97

Control 5 95

Tot

100

100

(N= 200)

RAR: : 0.05 - 0.03= 0.020.05 - 0.03= 0.02

Reducción Absoluta de Riesgo

RA::

0.030.03 0.050.05

Riesgo Absol.

RA exp.

RA ctrl.3/100

5/100

NNT: : 1/ RAR; ; 1/0.02 = 501/0.02 = 50

Nº Necesario a Tratar

Si de 100 he salvado 2; para salvar a 1 ¿cuantos hubiera tenido que tratar?

Nº de personas que se necesitaría tratar ….. …… para producir, o evitar, la aparición de un evento

determinado

por ejemplo: Nº de niños con asma persistente que han han de recibir el nuevo tratamiento para prevenir 1 ingreso

EventoRexp/Rc Rc-Rexp/

Rc[Rexp-Rc] 1/RAR

Control Exp

Rc Rexp RR RRR RAR NNTNNT

RR, RRR, RAR y NNT

RR, RRR, RAR y NNT

EventoRexp/Rc Rc-Rexp/

Rc[Rexp-Rc] 1/RARContro

lExp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNTNNT

Muertes

0´65 0 ’ 21 0 ’ 32 0 ’ 67 0 ’ 44 22

RR : riesgo relativo%RRR : % de reducción del riesgo relativoRAR: reducción absoluta del riesgoNNT: número necesario a tratar

RR, RRR, RAR y NNT

EventoRexp/Rc Rc-Rexp/

Rc[Rexp-Rc] 1/RARContro

lExp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNTNNT

Muertes

0´65 0 ’ 21 0 ’ 32 0 ’ 67 - 0 ’ 44 22

65%

21%

RR, RRR, RAR y NNT

EventoRexp/Rc Rc-Rexp/

Rc[Rexp-Rc] 1/RARContro

lExp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNTNNT

Muertes

0´65 0 ’ 21 0 ’ 32 0 ’ 67 - 0 ’ 44 22

65%

21%

Hay aprox. la tercera parte de muertes en el grupo experimental que en el control

RR, RRR, RAR y NNT

EventoRexp/Rc Rc-Rexp/

Rc[Rexp-Rc] 1/RARContro

lExp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNTNNT

Muertes

0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 22

65%

21%

La disminución relativa de mortalidad es de 67,8%

RR, RRR, RAR y NNT

EventoRexp/Rc Rc-Rexp/

Rc[Rexp-Rc] 1/RARContro

lExp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNTNNT

Muertes

0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 22

65%

21%

Hay un 44% menos de muertes en el grupo experimental que en el control

RR, RRR, RAR y NNT

EventoRexp/Rc Rc-Rexp/

Rc[Rexp-Rc] 1/RARContro

lExp

Medida Rc Rexp RR RRR RAR NNTNNT

Muertes

0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 22

65%

21%

Por cada 2 pacientes que trate con el fármaco experimental evitaré 1 muerte más que si tratara con el fármaco control

Relación entre resultados y verdadera diferencia

No error(correcto)

Error tipo II (ß)

Resultado no diferenteAceptamos Ho

Error tipo I

()No error

(correcto)

Resultadodiferente (tto OK) Rechazamos Ho

Verdadera (Ho verdadera)

Ausente

Conclusión de la prueba estadística

Decir que NO hay diferencia … cuando SI LA HAY

Decir que SI hay diferencia … cuando NO LA HAY

CONSTRASTE DE HIPOTESISCONSTRASTE DE HIPOTESIS

Diferencia(Ho falsa)Presente

Precisión y validez (interna y externa) del ensayo clínico

Meta investigación:agudeza en la

medición

PRECISIÓN:carencia de ERROR

ALEATORIO

VALIDEZ:carencia de ERROR

SISTEMÁTICO

 Error aleatorio(PRECISIÓN)

Error sistemático(VALIDEZ)

Estrategiasen la fasede análisis

Calcular la significación

estadística o los intervalos

de confianza

Tener buen criterio:leer un texto de

epidemiología clínica(ver bibliografía)

Estrategiasen la fasede diseño

Aumentar el tamañode la muestra

o incrementar la precisión

Mejorar el diseño

Es la respuesta a la pregunta:

¿son correctas las conclusiones del estudio para los pacientes que están siendo estudiados?

Para conseguir una buena calidad se deben minimizar los:

• Errores aleatorios: por azar

• Errores sistemáticos (o sesgos): por diseño o medición imperfectos

a) Validez interna

SESGOS potenciales en los EC (1)

• Asignación a los grupos de tratamiento:

-Asignación no aleatoria-Asignación seudoaleatoria -Falta de ocultación de la asignación

• Enmascaramiento:

-Falta de enmascaramiento o enmascaramiento incompleto del observador-Falta de enmascaramiento o enmascaramiento incompleto del paciente-Análisis estadístico no enmascarado

• Seguimiento de los participantes:

-Insuficiente descripción de los retirados y los abandonados

• Análisis estadístico:

-Análisis que no respeta la asignación a los tratamientos-Aplicación de técnicas estadísticas incorrectas-Análisis de subgrupos sobrevalorados

• Otros aspectos del diseño:

-Uso de variables intermedias o “subrogadas”, en lugar de variables clínicas-Ensayos cruzados

• Aplicabilidad:

-Insuficiente aplicación de sistemas de monitorización y de garantía de calidad-Ensayos unicéntricos en lugar de multicéntricos-Publicación en revistas de menor difusión-Ensayos financiados por la industria farmacéutica publicados en suplementos de revistas médicas

SESGOS potenciales en los EC (2)

• Sesgo de selección:Sesgo de selección: • Diferencias sistemáticas de los grupos a comparar.

• Solución: ASIGNACION ALEATORIA Y OCULTASolución: ASIGNACION ALEATORIA Y OCULTA

• Sesgo de realización:Sesgo de realización:• Diferencias en la atención sanitaria proporcionada independiente de la

intervención en estudio.

• Solución: CIEGOSolución: CIEGO

• Sesgo de desgaste:Sesgo de desgaste:• Diferencias sistemáticas en el tratamiento de las pérdidas.

• Solución: Descripción explícita de lo ocurrido con las pérdidas Solución: Descripción explícita de lo ocurrido con las pérdidas ITT - Análisis de sensibilidad.ITT - Análisis de sensibilidad.

• Sesgo de detección:Sesgo de detección:• Diferencias sistemáticas en la evaluación de los resultados.

• Solución: CIEGOSolución: CIEGO

Algunos errores sistemáticos y su solución

Es la respuesta a la pregunta:

¿son aplicables las conclusiones del estudio para mis pacientes?

Es el grado en que los resultados y conclusiones de un estudio clínico pueden ser aplicados (extrapolados o generalizados) a otros contextos

IMPORTANTE:

Cada estudio está condicionado por sus elementos básicos: población, exposición, comparación, outcomes (efectos o resultados) y tiempo de

seguimiento (PEcOt). Esos elementos de un estudio nunca serán idénticos en cualquier otra situación. Por eso cuanto más generales o amplios hayan sido en el estudio, en más diferentes contextos serán aplicables sus conclusiones

b) Validez externa