enfermedades neurológicas
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GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS, EXPERIENCIAS EN
ECUADOR
César Paz-y-Miño, Jennyfer M. García-Cárdenas, Carolina Salazar, Fabián Porras
BASES PSICO-FÍSICAS Y GENÉTICAS
LO QUE SOMOS ES PRODUCTO DE: FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE PARA SER NECESITAMOS:
– INTEGRIDAD, FORMACIÓN Y MADURACIÓN ADECUADA DEL SISTEMA NERVIOSO (SN)
– ALIMENTACIÓN ADECUADA– PRÁCTICA– APRENDIZAJE– REFORZAMIENTO DEL COMPORTAMIENTO– ESTIMULACIÓN SOCIO CULTURAL– ESTÍMULO PSICOLÓGICO
REQUISITOS GENÉTICOS PARA UNA INTEGRIDAD DEL SNC
• DOTACIÓN CROMOSOMICA NORMAL• DOTACIÓN GENÉTICA NORMAL• CONSTRUCCIÓN ANATOMO-FISIOLÓGICA Y
METABÓLICA• SISTEMA NERVIOSO ESTRUCTURADO
FUNCIONES BÁSICAS DE LA NEURO-PSIQUIS HUMANA
SENSACIONESPERSEPCIONES
ATENCIÓNMEMORIA
PENSAMIENTO
INTELIGENCIACONCIENCIA
AFECTIVIDADVOLUNTAD
TEMPERAMENTOCARÁCTER y PERSONALIDAD
RELACIÓN GENES Y AMBIENTEFENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE
G e n e s
Genes
G e n e s
Ambiente
Ambiente
A m b i e n t e
Monogénica Poligénico/Multifactorial Multifactorial
NORMALSUBNORMAL
P < 10GENIOS
P > 90
Distribución gausiana de las funciones neuro-psíquicas
UMBRAL +UMBRAL -
GENESAMBIENTE
FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE
PROBLEMA AL ENFRENTAR LAS PATOLOGÍAS MENTALES -> GENÉTICA
• PATOLOGÍAS CON CLASIFICACIONES DIVERSAS• EL AMBIENTE MODULA LA ETIOLOGÍA Y LA EVOLUCIÓN• FUNCIONES CEREBRALES (PSIQUICAS) POCO CONOCIDAS• EN MUCHOS CASOS NO SE HA RELACIONADO UN PROBLEMA PSIQUIATRICO
CON UN TIPO DE HERENCIA O GEN DETERMINADO• SE ESTUDIA PATOLOGÍAS, COMPORTAMIENTOS O TENDENCIAS?• PROBLEMAS EN EL ANÁLISIS DE GENEALOGÍAS• UNA ENFERMEDAD MENTAL -> UN GEN? (PLEIOTROPIA)• UNA ENFERMEDAD MENTAL -> VARIOS GENES? (HETEROGENEIDAD)• UNA ENFERMEDAD MENTAL -> GRUPO DE GENES? (POLIGENIA)
FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE
POLIMORFISMO FENOTÍPICODIVERSIDAD FENOTÍPICA
• OCURRENCIA DE DOS O MÁS FORMAS DE CARACTERES O RASGOS FÍSICOS DENTRO DE UNA POBLACIÓN (fisiológico o patológico)
• LA DIVERSIDAD SE DEBE A LA VARIACIÓN EN LA SECUENCIA DEL GENOMA
• EL FENOTIPO ES IGUAL AL GENOTIPO + AMBIENTE F = G + A
EL PROBLEMA DEL FENOTIPO
¿QUÉ ES LO QUE SE VA A ESTUDIAR?
LO QUE OBSERVAMOS, SUSCEPTIBLE A MEDIR O NO
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE)
ESQUIZOFRENIA, DESORDENES BIPOLARES (HERENCIA ?)
AGRESIVIDAD (TENDENCIA vs COMPORTAMIENTO)
ANÁLISIS DEL FENOTIPO (ENFERMEDAD NEURO PSIQUIÁTRICA) UN PROBLEMA DE APROXIMACIÓN
MODELO GENÉTICO• HERENCIA DOMINANTE• HERENCIA RECESIVA• HERENCIA LIGADA AL SEXO• HERENCIA POLIGÉNICA o MULTIFACTORIAL
MODELO SOCIOBIOLOGISTA
MODELO GENÉTICO DE TRASTORNOS NEURO - PSIQUIÁTRICOS
HERENCIA MONOGÉNICA (ESTUDIOS MOLECULARES PCR, SECUENCIACIÓN DE GENES)ENFERMEDAD DE HUNTINGTONSÍNDROME DE LESCH-NYHANSÍNDROME DE X FRÁGIL(PROBLEMAS DE ANÁLISIS DEL FENOTIPO - HETEROGENEIDAD)
HERENCIA POLIGENICATENDENCIA A LA AGRESIVIDADALCOHOLISMO(PROBLEMAS DE ANÁLISIS DEL FENOTIPO - TENDENCIA VS. ACTIVIDAD)
ALGUNAS ENFERMEDADES NEUROPSIQUIATRICAS Y SU UBICACIÓN EN EL GENOMA
_______________________________________________________________ENFERMEDAD SITIO DEL GEN EN EL CROMOSOMA_______________________________________________________________DEMENCIAS:ALZHEIMER 21, 14, 1FAMILIAR MULTINFARTO (CADASIL) 19qCREUTZFELDT-JAKOB 20RETARDO MENTAL MUCHOS SINDROMESX FRAGIL Xq27FRAGILIDAD DEL X (NO X FRA) Xq28RETT XDISLEXIA 15AUTISMO XS. DE TAURETTE A (?)ALCOHOLISMO A (?)ESQUIZOFRENIA HETEROGENEADESORDENES AFECTIVOS HETEROGENEAHUNTINGTON 4_______________________________________________________________
Enfermedades del SNC
Genómica
Pescando genes
U26
6LP
1K
MS
11JI
M3
10-20 Mb vs. submegabases
Biomicrochips
Enfermedades Neuro Psiquiátricas
• Los desórdenes neurológicos son enfermedades del cerebro, espina dorsal, todos los nervios que los conectan, uniones neuromusculares y músculos (INDNA, 2015).
• Existen más de 400 enfermedades del sistema nervioso como: tumores cerebrales, epilepsia, Parkinson, etc.
• Miles de personas a nivel mundial se encuentran afectadas por desórdenes neurológicos.
• Más de 6 millones de individuos mueren por apoplejías cada año.
• Se estima que globalmente existen más de 47.5 millones de individuos con demencia.
• La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y contribuye con el 60 a 70% de los casos.
WHO, 2016
Enfermedades Neuro Psiquiátricas
• Trastornos genéticos cerebrales por mutaciones genéticas espontáneas
• Mutaciones causadas por la exposición a tóxicos• Hereditarios : monogénicas o poligénicas• Cambios genéticos y factores ambientales
Ejemplos de trastornos cerebrales genéticos incluyen: Leucodistrofias Fenilcetonuria Enfermedad de Tay-Sachs Enfermedad de Wilson
GENÉTICA MOLECULAR
PRUEBAS GENÉTICAS• Cómo se hacen?
Pruebas de genes candidatosPaneles de genesAnálisis de todo el genoma
PacienteCaracterizació
n de la enfermedad
Recolección de la muestra
Pruebas en el ADN
Diagnóstico genético
• VentajasPronóstico de la enfermedad específicaAsesoría genética y pruebas para los familiares
• RiesgosHallazgos inesperados (Ética)
PRUEBAS GENÉTICAS
ECUADOR
• De acuerdo al Instituto Nacional de Ciencias en Salud Ambiental (NCSA, 2012), el riesgo de padecer una enfermedad neurodegenerativa aumenta dramáticamente con la edad.
• En el Ecuador los adultos mayores en el 2010 representaron el 7% de la población y al 2050 serán el 18%.
ECUADOR
ECUADOR
INEC, 2014
• Según el Instituto Nacional de Estadísticas y Censos (INEC, 2012) – De 1’133.566 egresos hospitalarios 6% fueron enfermedades
neurológicas• 70% de los casos corresponde a Alzheimer.
• Alzheimer por provincias – Guayas (32,68%)– Pichincha (16,3%)– Manabí (7,5%)– El Oro (6.15%)– Azuay (5.14%) (Luna, 2010).
ECUADOR
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN EL ECUADOR
César Paz-y-Miño y Jennyfer M. García Cárdenas
Número de estudios sobre prevalencia
ECUADOR4
4
4
PATOLOGÍA DEL ALZHEIMER
PATOLOGÍA
Síntomas
Olvido de palabras o
sustitución de palabras
inapropiadasDificutad para
desarrollar tareas de rutina
Desorientación de tiempo y
espacio
Colocar cosas en lugares
inapropiados
Pérdida o cambios de memoria
Problemas al hablar, leer,
escribir y comprensión
Juicio pobre o disminuido
Problemas con el pensamiento
abstracto
Cambios drásticos de personalidad
GENÉTICACAUSE GENE % CASESAll familial
- Early-onset familial < 65
- Late-onset familial > 65 years old
APP (29)PSEN1 (166)PSEN2 (10)
ApoE
~25%
< 2%10%-15%20% -70%Rare
15% -25%
Chromosomal (Down syndrome)
APP < 1%
Late-onset UnknownIncludes genetic/environment interactions
~75%
Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015.
FACTORES AMBIENTALES ASOCIADOS AL ALZHEIMER
Concentraciones de metales en el agua, pesticidas y otros contaminantes
Dieta
Traumas en la cabeza
Condiciones médicas crónica o agudas (infección viral o bacteriana)
Nicotina
Abuso de alcohol
Bajos niveles de educación
RESULTADOS
RESULTADOS
• ApoE se ha propuesto como el factor de riesgo más significativo encontrado hasta ahora.
• En la población ecuatoriana los polimorfismos e2, e3 y e4 están presentes
• Otros polimorfismos representan un mayor riesgo para la EA– Polimorfismo Pro198Leu en GPX-1.
CONCLUSIONES ALZHEIMER
CONCLUSIONES ALZHEIMER
• El genotipo protector contra Alzheimer es el e2e2 el cual no está presente en la población ecuatoriana porque tiene un origen caucásico.
• La presencia de Ala224Val aumenta el riesgo de desarrollar EA en 8,1 veces en el Ecuador, al contrario que en otras poblaciones, posiblemente a causa de modificadores ambientales y genéticos presentes en la población mestiza estudiada.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Cesar Paz-y-Miño y Carolina Salazar
• El tamaño de cada región varía entre individuos y es polimórfico en individuos normales.• Cuando el número de repeticiones excede el umbral (35), se presenta la enfermedad.
7 repeticiones
8 repeticiones
CAG
REPETICIONES DE TRIPLETES
• Gen Huntingtin en 4p16.3 • Expansión en CAG en el exon 1
Corea de Huntington
Número de repeticiones
Resultado
10-28 Normal , no hay transmisión de EH29-35 Normal, inestabilidad meiótica36-39 Penetrancia reducida (25%: 36
repeticiones, 90%: 39)40-100+ Desarrolla EH
Distribución del número de repeticiones en la población de estudio
Inestabilidad del número de repeticiones CAG en el paso generacional
Repeticiones de tripletes en CHComparación de datos obtenidos en población afecta y no afecta en varios estudios a nivel mundial.
Composición genética de la población ecuatoriana
EuropeoNativo
AmericanoAfro-
Ecuatorianos0,43 0,40 0,10
AFRa EURb NAMcAfro-Ecuatoriano 0.676 0.19 0.134Mestizo 0.027 0.509 0.464Nativo Americano 0.083 0.089 0.828
n=1012
Promedio de repeticiones CAG en cada grupo étnico
INDÍGENAS MESTIZOS AFROECUATORIANOS PACIENTES E.H
Número promedio de
CAGs 26 28 26 48
Promedio de la edad de
inicio 27 26 36 39
Promedio del número de repeticiones CAG y edad de inicio de la enfermedad según grupo étnico.
REPETICIONES CAG INDÍGENAS MESTIZOS AFROECUATORIANOS PACIENTES E.H
<28 59 (78,6 %) 151 (75,5 %) 61 ( 93,8 %) 21 ( 34,4 % )
29-35 13 (17,3 %) 51 (24,1 %) 2 ( 3,07 %) 4 ( 6,5 % )
36-39 2 ( 2,60 %) 6 ( 2,80 % ) 0 1 ( 1,6 % )
>39 1 ( 1,30 %) 3 ( 1,42 % ) 2 ( 3,07 %) 35 ( 57, 3 % )
TOTAL 75 211 65 61
Número de repeticiones CAG en la población estudiada
Genes de la Neurotransmisión química de la Dopamina y el tratamiento de la
Esquizofrenia
FARMACOGENÓMICA
César Paz-y-Miño y Fabián Porras
ESQUIZOFRENIA
DIFERENCIAS METABÓLICAS EN LOS CEREBROS DE LOS AFECTOS, PERO NO SE SABE SI SON HEREDADAS.
SE ATRIBUYE AL AMBIENTE UN PAPEL IMPORTANTE.
15% DE PARIENTES DE ENFERMOS PADECEN EL TRASTORNO, FRENTE AL 1% DE LOS NO EMPARENTADOS.
CONCORDANCIA ENTRE GEMELOS MONOCIGOTOS ES DEL 55 AL 100% FRENTE AL 10-45% DE LOS DICIGOTOS
GENES DEL CROMOSOMA X, 5, 11, 19.
ETIOLOGÍA MÁS PROBABLE = POLIGÉNICA
La esquizofrenia es un trastorno cerebral crónico multifactorial en el que los procesos del pensamiento están alterados.
Causa: alteración de los sistemas neuronales
Síntomas:
Tratamiento: antipsicóticos = bloqueo de los receptores de las monoaminas.
DopaminérgicoSerotoninérgicoGabanérnicoGlutamatérgico
Positivos NegativosDelirios Aplanamiento afectivo
Alucinaciones AlogiaAbulia
ESQUIZOFRENIA
Genes relacionados al metabolismo de fármacos en esquizofrenia
No beneficios& Tóxico
Beneficioso& Tóxico
> BeneficiosoNo Tóxico
No BeneficiosNo Tóxico
Todos los pacientes con el mismo diagnóstico
Genes y dosis de fármacos
Determinar la frecuencia alélica de variantes genéticas polimórficas (SNP’s) de la neurotransmisión química de la dopamina y la sintomatología relacionada con la respuesta terapéutica al haloperidol en una muestra de pacientes diagnosticados con esquizofrenia del Instituto Psiquiátrico “Sagrado Corazón” de la ciudad de Quito.
OBJETIVO
Reporte de variantes genéticas de la dopamina como relevantes dentro de la respuesta al tratamiento con antipsicóticos en población
asiática, europea y americana
• Análisis genético
• Análisis estadístico
METODOLOGÍA
DRD2TH DTNBP1
Gene DRD2
Gene DRD2 y principales polimorfismos relacionados con la respuesta al Haloperidol y Risperidona
GENE SNP Genotipo
DRD2
S311C C-GPRO319 C-THIS T-CTAQ1-B G-ANR_A T-C
TRATAMIENTORESULTADOS
Presencia de polimorfismos y puntuacionessintomatológicas registradas en la escala PANSS-psicopatología general
No existe asociación entre los polimorfismos y la respuesta al fármaco
Existe relación entre la presencia de TAQ1-B y el aumento de la sintomatología negativa en pacientes con esquizofrenia (p 0,045)
Diferencias interétnicas en la velocidad de metabolización
• Metabolizadores Lentos
• Metabolizadores Rápidos y Ultrarápidos
• 1-2% asiáticos• 5% afroamericanos • 6-10% caucasoides
• 29% etiopes• 20% árabes• 1-2% caucasoides• 7-10% españoles
CYP 450
Número de individuos de las variantes del CYP3A4 en la población Ecuatoriana
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Variante 1 Variante 2 Variante 3 Variante 4 Variante 5 Variante 6 Variante 7 Variante 8
Individuos
Variantes
Cholos
Mestizos
Indigenas
m1m1 m1m2 m2m2 ile/ile Ile/val val/vla
De la terapia tradicional a la terapia genética
Prueba - Error
Personalizada
Hoy
Futuro
Diagnóstico
Diagnóstico
AGRADECIMIENTOS
UNIVERSIDAD DE LAS AMÉRICAS
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