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Enfermedad HER2

Estado del arte y opciones futuras

Ana Lluch

Hospital Clínico Universitario Valencia

• El pronóstico de las pacientes con Cáncer de mama HER2+ ha

mejorado dramáticamente en tan sólo 15 años

• Diferentes agentes antiHER2 han mostrado aumentos

consistentes de supervivencia tras varias líneas de

tratamiento.

El fenotipo del cáncer de mama HER2

¿Donde estamos?

• El pronóstico de las pacientes con Cáncer de mama HER2+ ha

mejorado dramáticamente en tan sólo 15 años

• Diferentes agentes antiHER2 han mostrado aumentos

consistentes de supervivencia tras varias líneas de

tratamiento.

• ¿Qué estrategias podemos predecir para un futuro próximo

que nos permitan mejorar aún más la supervivencia o por lo

menos la calidad de vida de nuestros pacientes?

El fenotipo del cáncer de mama HER2

¿Donde estamos?

• HER2 se ha trasformado de un marcador pronostico mediocre a un

criterio fundamental de caracterización molecular y estrategia terapéutica

en cáncer de mama

• La sobre-expresión de HER2 y las diferentes terapias dirigidas han

generado un cambio en el pronóstico sin antecedentes en la historia de la

oncología.

Cáncer de Mama Avanzado HER2-positivo

• HER2 se ha trasformado de un marcador pronostico mediocre a un

criterio fundamental de caracterización molecular y estrategia terapéutica

en cáncer de mama

• La sobre-expresión de HER2 y las diferentes terapias dirigidas han

generado un cambio en el pronóstico sin antecedentes en la historia de la

oncología.

• A pesar de ello, las pacientes con enfermedad avanzada siguen

mayoritariamente falleciendo a causa de la enfermedad y son necesarias

nuevas y más eficientes terapias dirigidas a bloquear de una forma más

potente esta via de señalización

Cáncer de Mama Avanzado HER2-positivo

HIPOTESIS

La sobre-expresión de HER2 puede ser un mecanismo constitutivo

Su inhibición, cuanto más

POTENTE, SELECTIVA y/o PROLONGADA

puede representar la mejor opción terapéutica para estas pacientes

La estrategia global es la responsable de los grandes

beneficios clínicos en esta población

TRASTU + QT

Ganancia en SG

Como seguir

incrementando las

ganancias en SG

Investigación sobre HER2-positivo

El Presente y el Futuro

• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos

• Mejorar la selección / definición de Her2

• Mejorar la Predicción/Resistencia

• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia

• Investigacional:

�Nuevos compuestos anti-HER2 compounds (sólos ó

combinaciones)

�Estrategias combinadas con otros agentes diana

�Papel de la immunotherapia?

• ER-positive status,

• low HER2 mRNA expression,

• PI3K mutations,

• PAM50 subtype other than HER2-enriched and non

enriche

• inmune genomic signatures possibly associated with

poorer outcome after trastuzumab therapy in

neo/adjuvant trials

1)Fumagalli D, JAMA Oncol. Published online 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3824; 2) Carey L et al, J Clin Oncol 34:542, 2015;

3) Loibl S et al, J Clin Oncol 32:3212, 2014; 4) Scaltriti et al JNCI 2007; 5) Loibl S at al, SABCS 2012; 6) Esteva et al AM J Pathol 20; 7) Perez

et al JCO 2013; 8) Perez E, J Clin Oncol. 2015; 33:701

Biomarcadores de

predicción/resistencia a trastuzumab

• Obstacles preventing trastuzumab binding to

extracellular HER2 domain: MUC4 (epitope

masking), p95 HER2 (epitope loss)

• Upregulation of HER2 down-stream signaling

pathways: PI3K/AKT, PTEN loss

• Signaling through alternate pathways: other

TK receptors: IGFR1, EGFR, HER3, MET, ER

signaling

• Cell cycle related:

• Downregulation of p27

• Cyclin overexpression

• Loss of inmunogenicity?

Proposed Mechanisms of Resistance to

Trastuzumab

Obstacles for trastuzumab binding to HER2: p95

Scaltriti et al JNCI 2007

Breast tumors that express

p95HER2 are resistant to

trastuzumab and may

require alternative or

additional anti-HER2

targeting strategies

Molecular Heterogeneity and Response

to Neoadjuvant HER-2 Targeting

In multivariable analysis

treatment arm, intrinsic

subtype, gene expression,

p53 mutation signature,

and immune cell

signatures were

independently associated

with pCR.

Carey L et al, J Clin Oncol 34:542, 2015

CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib

The tumors were

molecularly

heterogeneous by gene

expression analysis

PIK3CA Mutations Are Associated With Lower

Rates of Pathologic Complete Response

Loibl S et al, J Clin Oncol 32:3212, 2014

Esteva et al AM J Pathol 2010

N=137 HER2- overexpressing MBC

pts primary tumor

• PTEN loss alone correlated with

shorter survival times

• PI3K pathway activation (as

PTEN loss and/or PIK3CA

mutation) associated with a

poor response to trastuzumab

and a shorter survival time

• PTEN loss associated with a

poor response to trastuzumab

and shorter survival in pts who

had received first-line Tz

PTEN/PI3K in the metastatic setting

Investigación sobre HER2-positivo

El Presente y el Futuro

• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos

• Mejorar la selección / definición de Her2

• Mejorar la Predicción/Resistencia

• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia

• Investigacional:

�Nuevos compuestos anti-HER2 compounds (sólos ó

combinaciones)

�Estrategias combinadas con otros agentes diana

�Papel de la immunotherapia?

Trastuzumab – Estudios de registro

Beneficios en supervivencia

Estudio QT QT + TRASTU

Pivotal 21 mo 25,6 mo

M77001 22,7 mo 31,2 mo

Slamon DJ et al. N Engl J Med 2001

Incorporación de Pertuzumab como Inhibidor

de la dimerización de HER2

• A mechanism of action designed to bind to the HER dimerisation domain

• By targeting HER2, the preferred pairing partner for HER1, HER3 and HER4, pertuzumab may inhibit multiple HER signaling pathways

AK

T PDK1

cell cyclecontrol

↓ apoptosis

survivalCyclin D1 p27

BAD

GSK3β

NFκBmTOR

P P P P P

proliferationangiogenesis

P13K

HER3HER2

Trastuzumab

Pertuzumab

MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease

• Randomization was stratified by geographic region and prior treatment status (neo/adjuvant chemotherapy received or not)

• Study dosing q3w:− Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance− Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance− Docetaxel: 75 mg/m2, escalating to 100 mg/m2 if tolerated

Patients withHER2-positive MBCcentrally confirmed

(N = 808)

Placebo + trastuzumabn=406

1:1

n=402

Docetaxel*≥6 cycles recommended

PD

Pertuzumab + trastuzumab

Docetaxel*≥6 cycles recommended

*<6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion

Primera Linea: Pertuzumab Registration Trial

Estudio CLEOPATRA

Baselga J, et al. NEJM 2012

19

ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy.

CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab. 19

OS

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 7060

Time (months)

HR 0.68 95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

Ptz + T + D

Pla + T + D

128104226268318371

02391179230289350

n at risk

Ptz + T + D

Pla + T + D

402

406

40.8 months

56.5months

∆ 15.7 months

FRONT LINE THERAPY

Pertuzumab – OS Final analysis

CMM HER2-positivo: Evolución pronóstica en una década

100

80

60

40

20

0

0 12 24 36 48 60

Time From Diagnosis, months

HER2 positive, Herceptin® (n = 191)

HER2 positive, no Herceptin® (n = 118)

Pro

ba

bil

ity

of

Su

rviv

al,

%

HER2 positive, pertuzumab, TDM1?

Blackwell KL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1124-1130.

Patients with HER2+

(FISH/IHC3+) MBC and

progression on

anthracycline, taxane,

and trastuzumab

Lapatinib 1500 mg/day PO

(n = 148)

Lapatinib 1000 mg/day PO +

Trastuzumab 4 mg/kg → 2 mg/kg IV weekly

(n = 148)

� Primary endpoint: PFS

� Secondary endpoints: OS, ORR, clinical benefit

EGF104900 Phase III Study: Dual HER2 Blockade in

MBC

PROGRESSION TO TRASTUZUMAB

Blackwell KL et al. J Clin Oncol. 2012;30:2585-92.

Died n (%) Median P-value

Lapatinib (n=145) 113 (78%) 9.5 months0.026

Lapatinib + trastuzumab (n=146) 105 (72%) 14 months

Time from randomisation (months)Patients At Risk

148148

LL+T

102121

6588

4764

2843

1325 1

Su

rviv

al (

%)

HR: 0.74 (95% CI 0.57, 0.97)

6-month OS

80%

70%

12-month OS

41%

56%53% of patients on

control arm (Lapatinib)

did a cross over

PROGRESSION TO TRASTUZUMAB

Trastuzumab plus Lapatinib Final OS analysis

PROGRESION a TRASTUZUMAB

EMILIA: Diseño

• Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease

• Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety

• Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression

1:1

HER2+ (central) LABC or MBC

(N=980)

• Prior taxane and trastuzumab

• Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx

PDT-DM13.6 mg/kg q3w IV

Capecitabine +

LapatinibPD

V. Dieras, SABCS #P4-14-01

T-DM1 (optional

crossover)

27%

EMILIA: Análisis Final (descriptivo) por ITT de SG

V. Dieras, SABCS #P4-14-01

• T-DM1 mejora la SG y es mejor tolerado que Cape + Lapa en

pacientes previamente tratadas con taxanos y trastuzumab, a

pesar del crossover (27%)

PROGRESION a TRASTUZUMAB

Evolution on Overall Survival over the last 15 years in the

HER2-positive mBCF

IRS

T L

INE

TR

EA

TM

EN

TTREATMENT ON PROGRESSION

Phase III

StudyYEAR

TXN

OS (mo.)

TXN + T

OS (mo.)

TXN + T + P

OS (mo.)

Pivotal 2001 18,4 22,1

M77001 2005 22,7 31,2

Hernata 2010 35,7

Myocet 2011 33,6

Averel 2011 38,5

Cleopatra 2014 - 40,8 56,5

INCREASE

SURVIVAL

Investigación sobre HER2-positivo

El Presente y el Futuro

• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos

• Mejorar la selección / definición de Her2

• Mejorar la Predicción/Resistencia

• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia

• Investigacional:

�Nuevos compuestos anti-HER2 compounds (sólos ó

combinaciones)

�Estrategias combinadas con otros agentes diana

�Papel de la immunotherapia?

Novel HER2-directed agents in clinical

development

Class Example(s)

HER2-targeted TKI Neratinib, afatinib, ARRY-380

HER2-targeted liposome MM-302

Anti-HER3 AMG-888, MM-121, EZN-3920

Anti-HER2 monoclonal antibody

with enhanced immune propertiesMargetuximab

Neratinib Overview

High activity as single agent

Slide 9

Neratinib Single Agent vs. Lapatinib +

capecitabine

Slide 19

First Line: Paclitaxel and

Trastuzumab or Neratinib

Slide 16

Phase III 2-3º Line: Capecitabine and Lapatinib or

Neratinib (NALA)

Frequency of HER2 mutations in breast cancer

• Frequency of HER2 mutations: 1.7% in primary tumor(1), 2.5% in recurrent or MBC(2) and 11.6% in MBC(3)

1TCGA Nature 2012; 2Ross JS Cancer 2016; 3Fang Y Tumor Biol 2014; 4Bose R Cancer Discovery 2012; 5Park YE Oncotarget 2015

• Frequency of HER2 mut in HER2 amplified BC seems to be higher

- 5.5% in recurrent or metastatic BC(2), and from 16.7% (5) to 34,8%(3) in MBC refractory or relapsed after anti-HER2 therapies

HER2 mutations are “driver and actionable”

• Using in vitro kinase assays, the majority of HER2 somatic mutations in breast cancer patients are activating mutations:– “Driver aberrations” (confer growth advantage to the

cells and induce aggressive phenotypes)– “Oncogene addiction” behavior – “Actionable”

Bose R Cancer Discovery 2012

HER2 mutations are sensitive to neratinib

• HER2 mut cells are usually “resistant” to trastuzumab • Some mutations are resistant to lapatinib, but are sensitive to

neratinib

Bose R Cancer Discovery 2012

Preliminary results of an ongoing phase II trial with neratinib: 39% response rate (Hyman D, SABCS 2015, 2016)

ONT-380: an Oral HER2-Specific Inhibitor

Dinkel et al, AACR 2012

ONT-380 + Capecitabine + Trastuzumab

Hamilton et al, ASCO 2015

Investigación sobre HER2-positivo

El Presente y el Futuro

• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos

• Mejorar la selección / definición de Her2

• Mejorar la Predicción/Resistencia

• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia

• Investigacional:

�Nuevos compuestos anti-HER2 (sólos ó en combinación)

�Estrategias combinadas con otros agentes diana (inhibidores

de la via PI3K, AKT, mTOR) Inhibidores de CDK 4/6

�Papel de la immunotherapia?

PI3K/AKT/mTOR pathway

Estrogen

ER

Plasma

membrane

Cytoplasm

Fulvestrant

1

2

Als

ERE ER target gene transcription

mTOR

Basaltranscription

machineryCPBp160ERERP

P P P

3

Everolimus

AKT

PI3K7

3

4

6

IGF-1R Trastuzumab

HER2/HER2

OR

HER1/HER2

MEK

MAPK

PP

P

P

P

P

P

P PP

SOS

RAS

RAF

Lapatinib

Nucleus

Di Cosimo. Nat Rev Clin Oncol. 2009.

BOLERO 3: VRB + Trastuzumab +/- Everolimus

BOLERO-1/TRIO 019: Study Design

BOLERO 1: wPaclitaxel + Trastuzumab +/- Everolimus

Hormone Receptor status and PFS benefit from everolimus addition to chemotherapy and trastuzumab

Andre F Lancet Oncol 2014

BOLERO-3

Hurvitz SA Lancet Oncol 2015

HR-positive HR 1.06 (0.82–1.37), p=NS

Interaction

p =0.02

HR-negative HR 0.61 (0.42–0.87), p=0.003

BOLERO-1

Benefit of Everolimus restricted to ER-negative HER2+ tumors

Regulation of G1/S is a focal point of multiple oncogenic signals

- Multiple oncogenic signals stimulate Cyclin D expression and activation of CDK4/6

- CDK4/6 phosphorylates and inactivates the RB tumor suppressor

- Gene expression via E2F drives progression through S, G2, and M

Inactive RB

Pl3K/Akt

STATsRas

MAPKs

ER Wnt/β-catenin

HER2

p16

G0/G1

Arrest

G0/G1

Arrest

Cell CycleProgression

Oncogenic Signals Stimulate CDK4/6

Transcription activated

Palbociclib

Abemaciclib

Ribociclib

CDK4 inhibitors

require functional Rb1

Simultaneous blockade of HER2 and PI3K

Promising Downstream signaling Pathways

Investigación sobre HER2-positivo

El Presente y el Futuro

• Trabajar por el acceso mundial a todos los agentes activos

• Mejorar la selección / definición de Her2

• Mejorar la Predicción/Resistencia

• Enfoque clínico: Mejorar la supervivencia

• Investigacional:

�Nuevos compuestos anti-HER2 (sólos ó en combinación)

�Estrategias combinadas con otros agentes diana (inhibidores

de la via PI3K, AKT, mTOR) Inhibidores de CDK 4/6

�Papel de la immunotherapia?

■ Margetuximab & trastuzumab bind to same HER2 epitope with

high affinity resulting in growth retardation or induction of

apoptosis

■ Increased citotoxicidad mediada por celulas dependientes de

anticuerpos (ADCC)

� Activity with enhance destruction of HER2+ tumor cells

Margetuximab Acts Against HER2+ Tumors by a

Combination of Potential Mechanisms

Anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced

immune properties

A

D

C

C

A

D

C

C

Margetuximab

Fab

Fc

VH

VL

CL

CH1

CH2

CH3Tumor

Cell

A

D

C

C

A

D

C

C

A

D

C

C

A

D

C

C

Margetuximab

Anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced immune

properties

Increased citotoxicidad mediada por celulas

dependientes de anticuerpos (ADCC)

Margetuximab

HER2-positive

locally advanced/metastatic BC

Prior metastatic treatment with

pertuzumab and T-DM1

Prior treatment with trastuzumab

(N=530)

Margetuximab

+

Chemotherapy1

1

SOPHIA phase III Study Schema

Trastuzumab

+

Chemotherapy

Panacea Trial

• La definición de HER2-positivo es crucial (Toda inversión en mejorar la

determinación es eficiente).

• La secuencia terapéutica óptima tiene un impacto extraordinario en la

supervivencia global de las pacientes.

Cáncer de Mama Avanzado HER2-

positivo

Conclusiones

• La definición de HER2-positivo es crucial (Toda inversión en mejorar la

determinación es eficiente).

• La secuencia terapéutica óptima tiene un impacto extraordinario en la

supervivencia global de las pacientes.

• Garantizar el acceso a todos los fármacos que aportan tal beneficio

(trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, trastuzumab-emtansina) y a los que

lleguen en el futuro es labor de todos (gestores, profesionales, industria,

asociaciones de pacientes)

Cáncer de Mama Avanzado HER2-

positivo

Conclusiones

• La definición de HER2-positivo es crucial (Toda inversión en mejorar la

determinación es eficiente).

• La secuencia terapéutica óptima tiene un impacto extraordinario en la

supervivencia global de las pacientes.

• Garantizar el acceso a todos los fármacos que aportan tal beneficio

(trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, trastuzumab-emtansina) y a los que

lleguen en el futuro es labor de todos (gestores, profesionales, industria,

asociaciones de pacientes)

• El futuro es prometedor, y la “curación” de un numero significativo de

pacientes con enfermedad avanzada no es un objetivo irreal a medio plazo.

Cáncer de Mama Avanzado HER2-

positivo

Conclusiones