enfermedad de tay shats

Enfermedades genéticas.Consejo genético. Diagnóstico prenatal.

M.Teresa Calvo MartínH.U.Miguel Servet. Zaragoza

A. Enfermedades genéticas.

B. Diagnóstico prenatal.

C. Consejo genético

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Índice

La genética estudia las dos características esenciales del ser vivo: la diversidad y la unidad

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Características

Enfermedades genéticas.

Leyes de MENDELLeyes de MENDEL ADN. WATSON Y CRICKADN. WATSON Y CRICK Secuenciación genomaSecuenciación genoma

J. Craig Venter et al. “The Sequence of the Human Genome” Science (2001) 291,5507, 1304.1351,

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Hitos históricos

Enfermedades genéticas.

46 cromosomas. 46 cromosomas. TJIOTJIO

Tjio JH, Levan A (1956) The chromosome number of man. Hereditas 42: 1-6.

Actividades Científicas de laEstación Experimental de Aula Dei del CSIC 1944-1988

1.- Diagnostico de enfermedades genéticas

citogenética Genética molecularM.T.Calvo. Alcañiz

Funciones de la Genética Médica

Enfermedades genéticas.

2.- Prevención de enfermedades genéticas

Diagnóstico preimplantacional Diagnóstico prenatal Asesoramiento riesgo familiar

3.- Terapia génica

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Funciones de la Genética Médica

Enfermedades genéticas.

Periodo neonatal

• Síndromes dismórficos • Malformaciones• Déficit neurológico• Etiología desconocida (embriopatología teratogénica) • Enfermedades monogénicas). • Genitales ambiguos

Infancia y adolescencia

• Retraso psicomotor (S. X Frágil, S. de Klinefelter).• Dismorfias con anomalías viscerales no detectadas durante la infancia. • Inexplicable estatura baja (S. de Turner) • Hipogonadismo (S. de Klinefelter, S. de Turner).

Edad adulta: PAREJAS • Padres de niños con alguna enfermedad cromosómica. • Esterilidad de causa ginecológica o endocrina (S. de Klinefelter, S. de Turner, Feminización testicular…) • Padres con dos o más abortos espontáneos (se recomienda el cariotipo fetal de los abortos).

Cáncer

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Indicaciones del estudio genético

Enfermedades genéticas.

Sangre periférica

Amniocentesis

Biopsia corial

Funiculocentesis

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Tipo de muestra

Enfermedades genéticas.

metafase (bandas GTG) cariotipo

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Estudio citogenético

Enfermedades genéticas.

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Morfología cromosómica

Enfermedades genéticas.

550 bandas 650 bandas

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Cariotipo alta resolución

Enfermedades genéticas.

1.- Numéricas (aneuploidías)TrisomíaMonosomíaTriplodíaCromosomas marcadores

2.- EstructuralesDeleciónDuplicaciónInversiónTraslocación Recíproca balanceada

no balanceada3.- Mosaicos

ConstitutivasAdquiridas: Drogas, radiaciones, cáncer…

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Anomalías cromosómicas

Enfermedades genéticas.

deleción (pérdida)duplicación (ganancia) inversión

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Anomalías estructurales

Enfermedades genéticas.

2 o más cromosomasinserción traslocación

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Anomalías estructurales

Enfermedades genéticas.

centromérica pintado cromosómico secuencia única telomérica

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FISH: hibridación in situ fluorescente

Enfermedades genéticas.

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SKY (spectral kariotip)

Enfermedades genéticas.

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SKY(spectral kariotip)

Enfermedades genéticas.

NORMAL

(GAG =GLU)MUTACION

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Secuenciación genes

Enfermedades genéticas.

Paciente (S. De Rett mutación R255X)Control

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MicroarraysEnfermedades genéticas.

Diagnóstico

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Síndrome de Down

Enfermedades genéticas.

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Síndrome X Frágil

Enfermedades genéticas.

m m mm

DIAGNOSTICO MOLECULAR

Southern Blot hibridación con la sonda Sb12.3.

Detección de la expansión y del estado de metilación

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Síndrome X Frágil

Enfermedades genéticas.

A. Enfermedades genéticas.

B. Diagnóstico prenatal.

C. Consejo genético

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Índice

Aquellas acciones encaminadas al descubrimiento durante la gestación de un defecto congénito, externo o interno, familiar o esporádico, hereditario o no, único o múltiple.

CONOCER AL FETO actuar rápida y eficazmente

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DefiniciónDiagnóstico prenatal

Incluido en el Servicio Nacional de Salud desde 1985

Cobertura social:

98 % acogidas a la Seguridad Social 6-20 % medicina privada

Asociación Española de Diagnostico Prenatal

Prevalencia:

Presentes al nacer: 2-3%

Presentes en el primer año: 7%

Responsables del 20% de la mortalidad infantil

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NecesidadDiagnóstico prenatal

1.- Alteraciones cromosómicas:* Descenso de S. de Down

2.- Disminución defectos de cierre del tubo neural* Administración de ácido fólico preconcepcional* Determinación a-fetoproteina

3.- Disminución de hidrocefalia aislada

4.- Disminución de anoftalmía/microftalmía

5.- Disminución de onfalocele

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ImpactoDiagnóstico prenatal

1.- Edad materna superior a 35 o 38 años dependiendo de la región

2.- Hijo previo o feto con alteración cromosómica.

3.- Un miembro de la pareja portador de alteración cromosómica.

4.- Aumento del riesgo derivado del cribado bioquímico del suero.

5.- Gestante con riesgo aumentado de tener un hijo con enfermedad monogénica ,

poligénica o multifactorial.

6.- Anomalías fetales ecográficas compatibles con alteraciones genéticas.

7.- Riesgo aumentado de defectos del tubo neural.

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Indicaciones

Diagnóstico prenatal

Nunca seguirán criterios de eugenesia.

Son fundamentalmente voluntarios. Consentimiento informado.

Los resultados y sus informes siempre objetivos y expuestos con la mayor claridad.

Explicación de riesgos, beneficios, conocimientos actualizados …

Diferencias individuales: psicológicas, socio-demográficas, religiosas y morales.

Información y Consejo Genético mas que la descripción de las técnicas realizadas.

Eliminar los posibles aspectos negativos, legales, sociales y económicos.

No estigmatizar al progenitor portador real o posible de una alteración

cromosómica o molecular.

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Prioridades

Diagnóstico prenatal

1.- Diagnostico preimplantacional

Determinación del sexo fetal

Diagnóstico de enfermedades mendelianas

Alteraciones cromosómicas

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Procedimientos

Diagnóstico prenatal

Es una técnica diagnóstica que permite seleccionar los embriones

genética y cromosómicamente normales antes de implantarlos en el útero

materno aumentando considerablemente las tasas de embarazo,

reduciendo el riesgo de un aborto espontáneo y evitando la enfermedad

genética familiar, y, por consiguiente, el tener que tomar la dura decisión

por parte de la pareja de un aborto terapéutico.

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Definición

Diagnóstico preimplantacional

Alto riesgo de transmisión de anomalías genéticas

Portadores de enfermedades monogénicas Portadores de anomalías cromosómicas

Reproducción asistida

Abortos de repetición Ciclos de FIV fracasados Edad materna elevada Factor masculino…

“Nuevas”indicaciones

Compatibilidad HLA Riesgo de enfermedades de comienzo tardío Predisposición a cáncer….

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Indicaciones

Diagnóstico preimplantacional

espermatozoide ovocito Día 0+

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Proceso Diagnóstico preimplantacional

ovocito

espermatozoide

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Inyección Intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI)

Diagnóstico preimplantacional

espermatozoide ovocito Día 0+

Día +4

Día +3Día +2Día +1

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Proceso Diagnóstico preimplantacional

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Extracción de una blastómera

Diagnóstico preimplantacional

Se transfieren, con ayuda de un catéter, 1-2 embriones seleccionados, al útero materno y se protege con progesterona.

A los 10-12 días de la transferencia, si el embarazo es positivo se proseguirá el tratamiento con progesterona.

Los embriones no transferidos podrán ser congelados y transferidos en ciclos sucesivos.

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¿Qué sucede con los embriones?

Diagnóstico preimplantacional

Mínimo 9 cromosomas

Cromosomas analizados % fetos alteraciones

cromosómicas

5 28 %

6 47% *

9 (13,15,16,17,18,21,22,XY) 70% **

12 (8,13,14,15,16,17,18,20,21,22,XY)80%

* Staessen et al 2004 y Plateau y al 2005** Giamaroli et al 1999 y Munne et al 2003

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¿Qué cromosomas estudiamos?

Diagnóstico preimplantacional

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Diagnóstico por FISH

Diagnóstico preimplantacional

1ª hibridación:

13 lsi rojo

16 a satélite aqua

18 a satélite azul

21 lsi verde

22 lsi amarillo

18

13

16

21

22

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Diagnóstico por FISH

Diagnóstico preimplantacional

2ª hibridación:

15 satélite aqua

17 satélite naranja

Y satélite amarillo

X satélite verde

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Diagnóstico por FISH

Diagnóstico preimplantacional

13 +

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Diagnóstico por FISH

Diagnóstico preimplantacional

18 +

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Diagnóstico por FISH

Diagnóstico preimplantacional

21 +

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Diagnóstico por FISH

Diagnóstico preimplantacional

22 +

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Diagnóstico por FISH

Diagnóstico preimplantacional

Edad Materna % embriones alterados

35-37 40-48%

38-41 50-55%

41-45 65%

Riesgo de tener un niño afectado de alguna anomalía cromosómica: 

1/385 a los 30 años 1/179 a los 35 años 1/63 a los 40 años 1/19 a los 45 años

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Edad materna

Diagnóstico preimplantacional

La probabilidad éxito cada implantación es limitada: (15-40%)

Insuficientes óvulos o embriones para analizar

No todos los óvulos fecundados crecerán bien

Algunos embriones pueden dañarse al extraer material

No todos los embriones serán aptos para transferir al útero

No todos los embriones sanos se implantan correctamente

en el útero

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Gestación en DGPI

Diagnóstico preimplantacional

Porque:

El DGPI no es una técnica alternativa al diagnóstico prenatal.

Se aconseja siempre tras un ciclo de FIV y DGPI realizarse un diagnóstico prenatal (amniocentesis o vellosidades coriales) ya que presenta a una fiabilidad del 92% .

En la actualidad está limitado el número de cromosomas a analizar.

SÍ.

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DGPI + D. prenatal

Diagnóstico preimplantacional

Diagnóstico prenatal en embarazos naturales (sin recurrir a fecundación in vitro)

Inseminación artificial con gametos donados

Adopción

Embarazo natural confiando en las probabilidades de que el niño nazca sano

No tener hijos

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Alternativas al DGPI

Diagnóstico preimplantacional

Es imprescindible la confirmación de la alteración genética

Excepto que se trate de una enfermedad ligada al sexo.

NO

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¿Es posible el estudio si se desconoce la causa genética familiar?

Diagnóstico preimplantacional

Biológicos:

* Técnica que no precisa mas de 48 h. * Una sola célula (ocasionalmente 2) para estudiar

Técnicos:

* Conocimiento de la mutación familiar* Desarrollo de técnicas mas rápidas y seguras

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Límites del DGPI

Diagnóstico preimplantacional

Proceso complejo, preciso y ajustado en el tiempo, pero en manos expertas

No evidencia científica de que afecte negativamente a la evolución del embrión

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¿Peligroso para el embrión?

Diagnóstico preimplantacional

ENFERMEDADES LIGADAS AL SEXO

Distrofia muscular de Duchenne y Becker

Síndrome X frágil

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Síndrome de Coffin-Lowry

Hidrocefalia

Agammaglobulinemia

Autismo

Síndrome de Goltz

Displasia ectodérmica hipohidrótica

Enfermedad de Kennedy

Enfermedad de PelizaeusMerzbacherr

Retinitis pigmentosa

Raquitismo Vitamina D resistente

Hemofilia

Retraso mental ligado al X

Síndrome Charcot-Marie Tooth

Enfermedad granulomatosa

Síndrome FG

Enfermedad de Anderson-Fabry

Síndrome de Barth

Síndrome de Hunter

Incontinencia pigmenti

Síndrome de Lowe

Enfermedad proliferativa

Retinosquisis

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Enfermedades

Diagnóstico preimplantacional

Fibrosis quística

b-talasemia

Atrofia muscular espinal

Enfermedad de Tay-Sach

Isoinmunización Rh

Enfermedad de Gaucher

Enfermedad de Sandhoff

Adrenoleucodistrofia

Factor V Leiden

Hipofosfatemia familiar

Anemia de Fanconi

Ataxia de Friedrich

Déficit acetil-coA

Acidemia metilmalónica

Déficit ornitin-transcarbamilasa

Déficit piruvatodeshidrogenasa

Riñón poliquístico

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS RECESIVAS

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Enfermedades

Diagnóstico preimplantacional

1.- Diagnostico preimplantacional

Determinación del sexo fetal

Diagnóstico de enfermedades mendelianas

Alteraciones cromosómicas

2.- Diagnóstico postimplantacional

Screening metabólico en sangre materna: fetoproteina, HCG…

Ecografía de alta resolución, 3D, doppler color…

Técnicas invasivas

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Procedimientos

Diagnóstico prenatal

¿Cuándo hacerla?: Cuando se dispone de líquido amniótico suficiente

¿Indicaciones? Anomalías cromosómicas Estudios virales Enfermedades metabólicas

¿ Riesgo?: Aborto 1-15 % Lesión fetal: 1% Lesión materna 1%

14-16 semanas Precoz : 13-14 semanas Muy precoz: 10-12 semanas

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Amniocentesis

Diagnóstico prenatal

cr.13/cr. 21cr. 18/cr.XYcr. 18/cr. XX

Trisomía 21

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FISH directa

Diagnóstico prenatal

3.- Cultivo de amniocitos:

Alteraciones cromosómicas

Alteraciones metabólicas

Extracción del ADN para enfermedades mendelianas

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Amniocentesis

Diagnóstico prenatal

¿Riesgo?:

Feto: aborto 5-6 % malformaciones fetales

Madre: Infección

Hemorragia

¿Vías de acceso?:

Transcervical: 8-9 semanas

Transabdominal: 10-12 semanas

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Biopsia corial

Diagnóstico prenatal

¿Indicaciones?:

Alteraciones cromosómicas.

Enzimas que se expresan en fibroblastos de piel

ADN: sexo fetal, enfermedades genéticas…

¿Cuándo es posible?: 19 semanas

¿Indicaciones?

Sangre fetal

Hemoglobinopatías

Factores de coagulación

S. Inmunodeficiencia ( enzimas eritrocitarios)

Introducción de fármacos

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Funiculocentesis

Diagnóstico prenatal

¿Riesgo?:

Muerte fetal 5%

Parto prematuro: 12-15 %

Superada por la ecografía de alta resolución

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Fetoscopia

Diagnóstico prenatal

A. Enfermedades genéticas.

B. Diagnóstico prenatal.

C. Consejo genético

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Índice

El proceso de comunicación que trata los problemas humanos asociados con la ocurrencia o el riesgo de ocurrencia de un trastorno genético enuna familia. Ayudar a que el individuo y la familia comprenda:

Enfermedad: diagnóstico, curso probable y tratamiento disponible

Patrón hereditario y riesgo de repetición en cada miembros de la familia

Opciones de intervenir en ese riesgo

Apoyar a la familia a aceptar el problema y el riesgo existente

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Asesoramiento genético Definición

1.-Principio de autonomía• Libre• No directivo• Comprensible• Adecuado

2.- Principio de no maleficencia• No daños psicológico• Desequilibrios familiares• Mayoría de edad

3.- Principio de beneficencia

4.- Principio de justicia• Desigualdades sociales• Desigualdades territoriales

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Asesoramiento genético Definición

Estudio familiar buscando portadores sanos

Diagnóstico presintomático

Diagnóstico prenatal

Diagnóstico preimplantacional

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Asesoramiento genético Aplicación

Árbol familiar completo y determinar patrón de herencia

Diagnóstico clínico certero si se dispone de caso índice

Disponer de información completa y actualizada de la enfermedad

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Asesoramiento genético Requisitos

Protección de la confidencialidad

Derecho a no saber

Información a terceros

Estudios genéticos en menores de edad

Información genética y decisiones en la reproducción

Gestión de muestras biológicas

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Asesoramiento genético Conflictos ético-legales

Facultativo o investigador responsable y modo de contacto para consultas.

Muestra utilizada (ADN) y enfermedad para la que se necesita

Información que se espera obtener

Beneficios para el individuo y la sociedad

Posibles resultados y consecuencias si es positivo, negativo o indeterminado

Especificar si es para diagnóstico o investigación

Si la muestra quedará recogida en banco de muestras y finalidad de su uso futuro

Protección de datos (codificación, anonimización)

Posibilidad de solicitar resultados

Descripción de las implicaciones familiares

El derecho a eliminar la muestra, a retirar el consentimiento

Recordar que el comité de ética velará por el cumplimiento de las normas

Si es para investigación: no beneficios económicos

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Consentimiento informado

M.T.Calvo. Alcañiz

Asesoramiento genético

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Consentimiento informado

Asesoramiento genético

Lo mejor y mas importanteestá por emerger

Gracias por vuestra paciencia