enefremedades por expansión de tripletes

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Guadalajara, Jalisco. Abril, 2013

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Rosales MA, Ochoa AB, Barros NP, 2009

Enfermedades que se manifiestan con degeneración neuronal y

muscular

Existen dos principales grupos de expansión encontrados en estas enfermedades:

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Rosales MA, Ochoa AB, Barros NP, 2009

Existen dos tipos:

Tipo 1.- La expansión del triplete en el DNA se traduce en su correspondiente expansión del aminoácido en la proteína porque tiene lugar en una región codificante: Enfermedad de Huntington.

Tipo 2.- Región que no se va a traducir: no afecta proteína: Ataxia de Friedrich. (intrón)

1. Región 5’ no traducible: ejemplo: Epilepsia progresiva mioclónica (EPM1).

2. En un intrón: GAA: Ataxia de Friedreich3. Región 3’ no traducida: CTG : Distrofia miotónica 4. Región 5’ no traducida: CGG : Síndrome de X frágil, sitio frágil 11B.

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Glóver-López G, Guillén-Navarro E. 2006

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Passarge, 2007

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Passarge, 2007

ANTICIPACIÓN GÉNICA

Es un patrón de herencia en el que un determinado trastorno va apareciendo en las sucesivas generaciones a una edad más temprana y de modo más severo.

Presenta diferencias: Numero de expansiones.

Numero de repeticiones.

Diferente secuencia de bases.

Localización de la repetición.

El origen paterno o materno de la expansión de tripletes.

Piotr Kozlowski,et al.,2010

Repercusión en la regulación de la expresión de determinados genes situados en su proximidad.

Rosales MA, Ochoa AB, Barros NP, 2009

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Oliva V, Vidal T, 2006

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Posible mecanismo de expansión de tripletes durante la replicación

Mayormente: herencia autosómica dominante Autosómica recesiva: X frágil ligada al cromosoma X y la

ataxia de Friedrich

El diagnóstico: PCRSi existen dudas de las expansiones: Secuenciar

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

Pearson CE, Edamura KN, Cleary JD. 2005

Passarge, 2007

ENFERMEDADES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES

EFECTO GENÉTICO DE LAS EXPANSIONES DE TRINUCLEÓTIDOS

Haploinsuficiencia y pérdida de función

Mutaciones en regiones no codificadoras:Trastornos multisistémicos Degeneración de diferentes tejidos

La ausencia o disminución de la transcripción es el mecanismo por el cual la expansión de trinucleótidos causa pérdida de la función génica.

Ashley CT, Warren ST,1995

M.A.ROSALES-REYNOSO, et al.,2009

M.A.ROSALES-REYNOSO, et al.,2009

M.A.ROSALES-REYNOSO, et al.,2009

Enfermedades por Expansión de Tripletes

Mecanismos

• Abraham Ignacio Montiel González

• Mutaciones fundadoras

• Probablemente se han originado a partir de un numero muy pequeño de mutaciones fundadoras.

Peñuelas, Med Clin 1997; 108: 542-548

Modelo de replicación1. La expansión de tripletes puede ser el

resultado del mal apareamiento por deslizamientos durante la síntesis del ADN.

2. Debido a la amplificación masiva que caracteriza las enfermedades asociadas con la expansión de tripletes.

3. Un mecanismo posible de expansión sería el desplazamiento del ADN naciente durante la síntesis de la hebra rezagada.

Timchenko, Caskey. 1999

Mecanismo

M.A. ROSALES-REYNOSO, 2009

Pierce, 2010

Pierce, 2010

Mecanismo

Volker et al. 2012

Recombinación

M.A. ROSALES-REYNOSO, 2009

Mecanismo X frágil

Gatchel and Zoghbi, 2005

Mecanismo Ataxia Friedreich

Gatchel and Zoghbi, 2005

Poliglutamina CAG

Gatchel and Zoghbi, 2005

Mecanismo Huntington

A. Benítez-Burraco REV NEUROL 2009

Enfermedades por Expansión de Tripletes

César Borjas Gutiérrez

N Engl J Med. 2012; 366: 636-646.

ATAXIA ESPINOCEREBELOSA (SCA)

Orphanet J Rare Dis. 2011;28: 6:33

Ataxias Hereditarias

Repetidos en regiones codificadoras: CAG – Glutamina (poliglutamina)

Ataxias Espinocerebelosas (SCA )(del inglés Spinocerebellar Ataxias)

Gac Med Mex . 2008;144: 413-418

OMIM: 2012

N° MIM Características Clinicas Locus Proteína Codificada

SCA 1 #164400

Ataxia espinocerebelosa con neuropatía y signos piramidales.

6p22ATXN1 Repetición CAG

SCA 2 #183090 Sacadas bajas, mioclonus y arreflexia.

12q24ATXN2 Repetición CAG

SCA3 (MJD) #607047

Debilidad muscular y atrofia, fasciculaciones, signos extrapiramidales.

14q32ATXN3 Repetición CAG

OMIM: 2012

País Variedad SCA Frecuencia (%)

Alemania SCA3 42

Brasil SCA3 69

Canadá SCA3 24

China SCA3 49

Estados Unidos SCA3 21

Europa SCA3 44

Francia SCA3 20

Holanda SCA3 28

India SCA1 32

Inglaterra SCA2 40

Italia SCA2 47

Japón SCA3 26

México SCA2 45

Portugal SCA3 74

Tailandia SCA2 10Lancet Neurol. 2010;9: 885–94Gac Med Mex. 2008;144: 413-18Indian J Med Res. 2007;126:465-70

País Variedad SCA Frecuencia (%)

Alemania SCA3 42

Brasil SCA3 69

Canadá SCA3 24

China SCA3 49

Estados Unidos SCA3 21

Europa SCA3 44

Francia SCA3 20

Holanda SCA3 28

India SCA1 32

Inglaterra SCA2 40

Italia SCA2 47

Japón SCA3 26

México SCA2 45

Portugal SCA3 74

Tailandia SCA2 10Lancet Neurol. 2010;9: 885–94Gac Med Mex. 2008;144: 413-18Indian J Med Res. 2007;126:465-70

• Las SCA que tienen su origen en la expansión de repetidos CAG, también se les conoce como SCA o enfermedad por poliglutamina autosómicas dominantes, e incluyen a • SCA1 • SCA2 • SCA3 • SCA6 • SCA7• SCA12• SCA 17 y DPRLA

Lancet Neurol . 2010;9:885–94

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010;153:524-31

12q24.1

J. Cell Biol. 2012;197:167–177

Gac Med Mex .2008; 144: 413-418

Neurology : 2000;55: 800-805

OMIM #183090

http://www.fedaes.org/bol/bol90/images/be0100272.bmp

Arq Neuropsiquiatr 2011;69(5):760-765

• Objetivo: Describir las alteraciones observadas en electronistagmografía depacientes con SCA tipos 2 y 3

• Material y Métodos: 16pacientes (7 mujeres y 9 hombres), diagnóstico de SCA (9 tipo 3 y 7 tipo 2), evaluación vestibular: parte 1 clínica (nistagmo posicional), parte 2: ENG 3 canales (silla rotatoria, estimulador visual y calor). Comparación con resultados epidemiológicos estándar.

• Resultados: Trastornos de la marcha (93,75%), disartria (43,75%), cefalea (3.75%), mareo (37,50%) y la disfagia (37,50%). En el examen vestibular, la ENG rotatoria (62,50%) y calórico (75%).

• Conclusión: Exámenes vestibulares pueden ser herramienta auxiliar para investigar SCA

Neurology.2011;77:1035–41.

• Objetivo: Obtener datos cuantitativos sobre evolución de las SCA más frecuentes e identificar factores que influyen en su progresión

• Material y Métodos: Estudio multicéntrico de longitudinal. Entre julio de 2005 y agosto de 2006. Escala para Evaluación y Calificación de Ataxia (SARA) Rango 0 - 40. Inventario de Síntomas no Ataxia (INAS) 0-16

• Resultados: incremento anual de la puntuación SARA fue mayor en SCA 1 (2.18 DS) seguido de SCA3 (1.61DS) y SCA2 (1.4DS). Repetidos grandes y edad temprana de inicio se asociaron con rápida progresión SARA en SCA1 y SCA2.

• Conclusión: Explica de forma cuantitativa de progresión de la enfermedad en SCA1, SCA2, SCA3

PLoS ONE.2012;7(10): e47479. doi:10.1371/journal.pone.0047479

• Objetivo: Correlacionar mediciones de espectroscopia por resonancia magnética con escala clínica para evaluación y calificación de ataxia (SARA) para pacientes con SCA 2, 3 y 6.

• Material y métodos: Marzo 2004 – Marzo 2010. 24 pacientes con SCA2, 48 con SCA3 y 16 con SCA6, 44 controles sanos. IRMN con software para V-NAA, R-NAA, L-NAA

• Resultados: Relación NAA / Cr disminuyó al aumentar la edad en pacientes con SCA, pero no en grupo control, puntuación SARA aumenta progresivamente con edad y duración de la enfermedad, V-NAA mostró mejor correlación con calificación SARA que R-NAA en pacientes con SCA2 o SCA3. Relación de edad con V-NAA se correlaciona bien con número de repetición CAG.

• Conclusión: La IRMN útil en relación edad, V-NAA, SARA y repetidos CAG en SCA 2 y 3