El factor inmunológico en la diabetes mellitus...Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724 Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2 Fernández-Real

El factor inmunológicoen la diabetes mellitusEl factor inmunológicoen la diabetes mellitus

Dídac MauricioServicio de Endocrinología y Nutrición

• El papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitus– Diabetes mellitus tipo 1– Diabetes mellitus tipo 2

• A medio camino de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2

• Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológica– Diabetes mellitus tipo 1– Diabetes mellitus tipo 2

• Discusión

Impacto de la diabetes: tipo 1 y tipo 2Impacto de la diabetes: tipo 1 y tipo 2

International Diabetes Federation (IDF). IDF Diabetes Atlas, 5th ed. update. Available at: http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012. Accessed: 11 Sept 201; Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7

Inmunidad: conceptos básicosInmunidad: conceptos básicos

Romani L. Nat Rev Immunol 2004; 4:11-24

Inmunidad y diabetes mellitusInmunidad y diabetes mellitus

Factores genéticos Factores ambientales

Sistema

Inmunitario

Célula beta

El papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitusEl papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 1Diabetes mellitus tipo 1

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Historia naturalInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Historia natural

BDC Slide collection

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Una enfermedad autoinmuneInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Una enfermedad autoinmune

• Infiltración del órgano diana por células mononucleares

• Autorreactividad humoral y celular: autoanticuerpos ycélulas T autorreactivas

• Posibilidad de transferencia por efectores inmunes

• Posibilidad de inmunoterapia

• Asociación HLA

• Asociación a otras enfermedades autoinmunes

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticosInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticos

Notkins AL. J Biol Chem 2002;277:43545-8.

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticosInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticos

The Copenhagen Model

Mø / EC

••

•

••

•• •

••

•

••

•

•• •• •

•

••

•••

•

• ••

O

2-

NO

Co-stim.signals

IL-1TNF

IFN Th1

+

NO

..

O -2

2-

ONO

Environment

T- and B-Lymph.clonalexpansion

Th/c

FasFas L IFN

Prot.changes

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1

Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1

Concannon P et al. N Engl J Med 2009;360:1646-54.7

Diabetes mellitus tipo 1Historia naturalDiabetes mellitus tipo 1Historia natural

Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7

El papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitusEl papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 2Diabetes mellitus tipo 2

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2

• Existe una inflamación de bajo grado tanto en sujetos de riesgo como en sujetos ya portadores de una DM2

• Diferentes alelos de genes que codifican mediadores inmunes/inflamatorios se asocian a la DM2

• Varios modelos animales demuestran el concepto de la asociación de estos mediadores con la DM2

• Existe un impacto directo sobre los niveles de estos mediadores inmunes de los dos principales factores ambientales involucrados en la patogenia de la DM2: dieta y actividad física

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2

• La obesidad se asocia a una infiltración y actividad pro-inflamatoria de los macrófagos en el tejido adiposo

• Estos mediadores inmunes intervienen de manera importante en la regulación de: la función mitocondrial, la deposición ectópica de tejido adiposo, y en la disfunción y muerte de la célula beta pancreática

• Además, estos mediadores parecen ser factores importantes en el desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Marcadores de inflamaciónInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Marcadores de inflamación

Citocinas/adipocinasTNFα and sRIL-6IL-1MCP-1AdiponectinaRANTESIL-10…

Endotelio/sangreICAME-selectinP-selectinLigando sCD40VCAMPAI-1t-PA…

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2

Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2

Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inflamación: acción y secreción de insulinaInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inflamación: acción y secreción de insulina

Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inflamación: acción y secreción de insulinaInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inflamación: acción y secreción de insulina

Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Lesión de célula betaInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Lesión de célula beta

Kolb H et al. Diabetologia 2005;48:1038-50.

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Obesidad y estado de salud metabólicaInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Obesidad y estado de salud metabólica

Stienstra R et al. Diabetologia 2013;56:2343–6

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Tejido adiposoInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Tejido adiposo

Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Múltiples potenciales factores etiológicosInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Múltiples potenciales factores etiológicos

Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y complicacionesInmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y complicaciones

Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.

El factor inmunológicoen la diabetes mellitusEl factor inmunológicoen la diabetes mellitus

A medio camino de la DM tipo 1 y tipo 2A medio camino de la DM tipo 1 y tipo 2

Diabetes mellitus ClasificaciónDiabetes mellitus Clasificación

• Diabetes mellitus tipo 1– Autoinmune– Idiopática

• Diabetes mellitus tipo 2• Otras tipos específicos (monogénica, etc)• Diabetes mellitus gestacional

Diabetes mellitus ClasificaciónDiabetes mellitus Clasificación

• La DM tipo 1 se puede diagnosticar a cualquier edad• La elevada prevalencia actual de sobrepeso/obesidad

en muchas poblaciones es un factor de confusión• Prevalencia significativa de anticuerpos anti-islote en la

diabetes tipo 2• Diabetes tipo 1: diagnóstico clínico exclusivo• Diabetes tipo 2: diagnóstico clínico inclusivo

Diabetes mellitus autoinmuneHistoria naturalDiabetes mellitus autoinmuneHistoria natural

Time

β-cell function

LADAMuchos nombres…LADAMuchos nombres…

• Slowly progressive IDDM or adult-onset type 1 diabetes

• Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)• Youth-onset diabetes of the maturity• Latent type 1 diabetes• Slow-onset type 1 diabetes• Antibody-positive NIDDM• Type 1.5 diabetes• ...

LADADefiniciónLADADefinición

IDS / Action LADA

• Edad adulta al inicio (> 30 años)• Presencia de anticuerpos circulantes contra el

islote, lo que la distingue de la DM tipo 2• No dependencia de la insulina al diagnóstico (> 6

meses), lo cual distingue al LADA de la forma clásica de DM tipo 1 en adultos

LADACaracterísticasLADACaracterísticas

• Prevalencia 5 - 20% en DM tipo 2• Edad > 30 años• Inicio clínico como DM tipo 2 (menor peso y

menor reserva pancreática)• Progresión a la dependencia de insulina• Anticuerpos: ICA y anti-GAD • Otras asociaciones autoinmunes

LADAIndependencia de insulinaLADAIndependencia de insulina

UKPDS, 2007

• La historia natural de la enfermedad

• Momento del diagnóstico en relación a la historia natural

• El sesgo propio de cada clínico que decide el tratamiento

LADAEl diagnóstico influencia las decisionesLADAEl diagnóstico influencia las decisiones

Brophy S et al. Diabetes Care 2008;31:439–41.

LADACaracterísticas en relación a DM tipo 1LADACaracterísticas en relación a DM tipo 1

Hawa M et al. Diabetes Care. 2013; 36:908–13

LADACaracterísticas metabólicasLADACaracterísticas metabólicas

Hawa M et al. Diabetes Care. 2009;32:160–4

LADACaracterísticas en población españolaLADACaracterísticas en población española

Mollo et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51

LADACaracterísticas genéticasLADACaracterísticas genéticas

Hernández et al. Unpublished data

LADAProgresión: insulinizaciónLADAProgresión: insulinización

Mollo et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51

LADASecreción de insulinaLADASecreción de insulina

Hernández M. Unpublished data

LADASecreción de insulinaLADASecreción de insulina

Hernández M. Unpublished data

LADATratamiento: insulina vs sulfonilureasLADATratamiento: insulina vs sulfonilureas

Brophy S et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.

LADATratamiento: insulina vs sulfonilureasLADATratamiento: insulina vs sulfonilureas

Brophy S et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.

LADATratamiento: insulina vs sulfonilureasLADATratamiento: insulina vs sulfonilureas

Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21

LADABeta cell rest?LADABeta cell rest?

Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21

LADATratamiento: insulina vs fármacos oralesLADATratamiento: insulina vs fármacos orales

Thunander et al. Eur J Endocrinol 2011;164:239–45

LADATratamiento: insulina vs fármacos oralesLADATratamiento: insulina vs fármacos orales

Yang et al. Diab Res Clin Pract 2009;83:54-60.

LADATratamiento: iDPP-IV (MK0626) LADATratamiento: iDPP-IV (MK0626)

Alonso N et al. EASD Barcelona 2013

T1D incidenceT1D incide

nce(%

)

Age (weeks)

p=0.05

Black circles: NOD mice treated with MK0626 (n=15); 37.5% T1D prevalence

Black rhombus: control group (n=15); 68% T1D prevalence

LADATratamiento: iDPP-IV (MK0626) LADATratamiento: iDPP-IV (MK0626)

Alonso N et al. EASD Barcelona 2013

Insulitis score

Pre‐diabetes Diabetes

*

* p<0.05

Control mice Treated mice

LADAHeterogeneidad de la diabetesLADAHeterogeneidad de la diabetes

Leslie RD et al. Diab Metab Res Rev 2008;24:511-9.

LADAComentariosLADAComentarios• Heterogeneidad de presentación

• Utilidad de la determinación de Ac GAD/IA2 en la clínica diaria

• El tratamiento no farmacológico igual que en otras tipos

• Tratamiento de otros factores de riesgo

• Individualización: circunstancias, necesidades y preferencias del paciente

• Tratamiento de la hiperglucemia– Tratamiento de la insulino-resistencia según necesidad– Insulina– SU– DPP-IV and GLP-1RA

Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológicaImplicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológica

¿Cuál es el objetivo?¿Cuál es el objetivo?

Diabetes mellitus tipo 2Defecto en la acción y secreción de insulinaDiabetes mellitus tipo 2Defecto en la acción y secreción de insulina

Años desde diagnósticoH

OM

A, %

bet

a

HO

MA

, % d

e se

nsib

ilitat

Años desde el diagnóstico

00

40

60

80

20

2 4 60

40

60

20

0 2 4 6

Función de la célula betaSensibilidad a la insulina

Belfast Diet Study, Levy J, 1998

Diabetes mellitus autoinmuneHistoria naturalDiabetes mellitus autoinmuneHistoria natural

Time

β-cell function

Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológicaImplicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológica

Diabetes mellitus tipo 2Diabetes mellitus tipo 2

Diabetes tipo 2Una enfermedad inflamatoria?Diabetes tipo 2Una enfermedad inflamatoria?

Dinarello CA. J Intern Med 2011;269:16-28

Bloqueo de IL-1La familia de la interleucina 1Bloqueo de IL-1La familia de la interleucina 1

Adaptado de Mandrup-Poulsen T. Expert Opin Invest Drugs 2013 (in press)..

Bloqueo de IL-1Armamentario terapéuticoBloqueo de IL-1Armamentario terapéutico

• IL-1ra recombinante (anakinra)

• Receptores solubles IL-TI o II

• Proteína de fusión IL-1 trap (rilonacept)

• Antagonismo basado en anticuerpos– Anti-IL-1beta (canakinumab, XOMA 052)– Anti-IL-1alfa/beta– Anti-IL-TIR (AMGEN 108)– Anti-IL-1RAcP

• Otros…

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26..

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 2ECA con IL-1ra

Larsen CM et al. Diabetes Care 2009;32:1663-8.

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2Estudios clínicosBloqueo de IL-1 en DM tipo 2Estudios clínicos

1Larsen C et al. N Engl J Med 2007;356:1517.26. 2Larsen et al. Diabetes Care 2009;32:1663-8. 3Calveti-Weder et al. Diabetes Care 2012;35:1654-62. 4XOMA 052 Phase 2b Top Line results 2011. 5Rissanen et al. Diab Obes Metab 2012;14:1088-96. 6Ridker et al. Circulation2012;126:2739-48. 7Sloan-Lancaster et al. Diabetologia 2011;54(suppl.1):A898. 8No publicado

Drug Design

N Dose Treatmentduration

(m)

Follow-up(m)

Age (yr)

BMI(kg/m2

)

Diabetes duration

A1cbaseline

%

1 yroutcome

met

Anakinra RCT1,2 69 100 mg od 3 12 60 32 11 8,5 +

Gevokizumab RCT3

RCT498

4210,01-3 mg/kg

N/D D/RSD/MD

6½6

50-54N/D

29-35N/D

5,8-9,76

8,6-917,8

+-

Canakinumab RCT5

RCT6190556

150 mg5-150 mg/mo

SD4

14

5754

3130

9,44

7,17,4

+-/+

LY2189102 RCT7 106 0,6-180 mg/w 3 6 N/D N/D N/D 7,3-8,3 +

AC201 CT8 259 25-75 mg bd 4 4 N/D 27-32 N/D N/D +

Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológicaImplicaciones terapéuticas: tratamientos de base inmunológica

Diabetes mellitus tipo 1Diabetes mellitus tipo 1

Immunotherapies clinically tested or under testing in recent-onset T1D.

Staeva T P et al. Diabetes 2013;62:9-17

Prevención de la diabetes mellitus tipo 1¿Cuándo intervenir?Prevención de la diabetes mellitus tipo 1¿Cuándo intervenir?

BDC Slide collection

Diabetes tipo 1Prevención secundaria: estudio ENDITDiabetes tipo 1Prevención secundaria: estudio ENDIT

ENDIT Group. Lancet 2004;363:925-31

Perc

enta

ge d

evel

opin

g di

abet

es

Years since randomisation0 1 2 3 4 5

0

10

20

30

40

50

Placebo1

Niatrim

Prevención de diabetes tipo 1Prevención de diabetes tipo 1

Un par de ejemplosUn par de ejemplos

Prevención de diabetes tipo 1Prevención de diabetes tipo 1

Bloqueo de IL1Bloqueo de IL1

Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticosInmunidad y diabetes mellitus tipo 1Modelos patogenéticos

The Copenhagen Model

Mø / EC

••

•

••

•• •

••

•

••

•

•• •• •

•

••

•••

•

• ••

O

2-

NO

Co-stim.signals

IL-1TNF

IFN Th1

+

NO

..

O -2

2-

ONO

Environment

T- and B-Lymph.clonalexpansion

Th/c

FasFas L IFN

Prot.changes

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1ECAs con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 1ECAs con IL-1ra

1Sumpter et al. Ped Diab 2011;12:656-7. 2Moran et al. Lancet 2013 (in press). Adaptado de Mandrup-Poulsen T. Expert OpinInvest Drugs 2013 (in press).

Drug Design N Dose Treatmentduration

(m)

Age(yrs)

Diabetes duration

A1cbaseline

%

1 yr outcomemet

Anakinra1 HC 10 50-100 mg od

1 12.3 7 11.5 +?

Anakinra2 RCT 35 100 mg od 9 26.6 64.2 7.63 -

Canakinumab2 RCT 47 2 mg/kg om 12 11.7 75.8 7.09 -

Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1ECAs con IL-1raBloqueo de IL-1 en DM tipo 1ECAs con IL-1ra

• AIDA Study Group (anakinra)

• Type 1 Diabetes TrialNet Canakinumab Study Group