el ciclo celular, sus alteraciones en el cancer

El ciclo celular, sus alteraciones en el cancer y como

es regulado en celulas troncales embrionarias

Marco Antonio Quezada Ramırez

Licenciatura en Biologıa Experimental, UAM-I. e-mail mqr 170882yahoo.com.mx

Recibido:01 de febrero de 2007Aceptado: 22 de mayo de 2007.

ResumenEl ciclo celular es el proceso a traves del cual lascelulas se multiplican o proliferan. Su correcta eje-cucion en un organismo pluricelular como el hom-bre contribuye a establecer en el una integracion es-tructural y funcional adecuada para hacer frente alas condiciones impuestas por el ambiente. Corres-ponde a las cinasas dependientes de ciclinas (CDKs,cyclin-dependent kinases) y sus subunidades activa-doras, las ciclinas, dirigir el recorrido de las celulaspor las fases del ciclo celular (G1, S, G2 y M). La elu-cidacion a traves de decadas de investigacion del me-canismo molecular con el que operan estas molecu-las para lograr sus objetivos nos ha llevado a com-prender actualmente muchos otros procesos celula-res como las desregulaciones del ciclo celular quedesembocan en canceres y en los ultimos anos la bio-logıa basica de las polemicas y esperanzadoras celu-las madre embrionarias. El objetivo de esta revi-sion es describir el mecanismo molecular del ciclocelular, sus alteraciones en los procesos de cancery finalmente su estructuracion en celulas madreembrionarias.

Palabras clave: ciclo celular, proliferacion celu-lar, cinasas dependientes de ciclinas (CDKs), cicli-nas, cancer, autorrenovacion.

AbstractThe cell cycle is the process for which cells multipli-cate or proliferate. Its correct execution in a plurice-llular organism as the human, contribute to establishin him an adequate functional and structural inte-gration to face the environmental conditions. Corres-pond to the cyclin-dependent kinases (CDKs) andtheir subunities the cyclins, to direct the path of ce-lls for the phases of cell cycle (G1, S, G2 and M). Theelucidation trough decades of research of the mo-lecular mechanism for which this molecules opera-

te to get their objectives have taked us to unders-tanding today many others cell process as deregu-lations of cell cycle which origins cancers and la-tely the basic biology of the hoper and polemics em-bryonic stem cells. This review describes the mole-cular mechanism of cell cycle, how it is altered incancer and finally how it is modified in embryonicstem cells.

Key words: cell cycle, cell proliferation, cyclin-dependent kinases (CDKs), cyclins, cancer,self-renewal.

IntroduccionEl ciclo celular (CC) es el conjunto de eventos quevan desde el nacimiento y el crecimiento hasta la di-vision de una celula cualquiera; es decir, la prolife-racion celular propiamente dicha. La importancia deeste proceso la vemos, por ejemplo, en el cuerpo hu-mano, donde se regeneran constantemente los epi-telios (como los de cavidades intestinales), ası comocelulas sanguıneas (eritrocitos y leucocitos); e inclu-so, algunas celulas pueden accionar su CC como me-canismo de defensa (los hepatocitos en la regenera-cion del hıgado); todo ello para mantener no solo laintegridad sino tambien las funciones biologicas ade-cuadas del organismo frente a las condiciones que leimpone el ambiente (Lopez-Casillas, 2002).

El CC se encuentra dividido en cuatro fases mor-fologicamente no muy bien diferenciadas pero mo-lecularmente bien delimitadas y en el siguiente or-den secuencial: fases G1, S, G2 y M. Las fases G1y G2 (gap o intervalo) implican una actividad me-tabolica para el crecimiento en masa de la celula.Por su parte la fase S (sıntesis) consiste en la replica-cion del DNA para heredar a cada celula hija la mis-ma carga genetica. Y la fase M (mitosis) o de divisioncelular como su nombre lo indica es la division de to-do el material celular para originar dos celulas hi-jas (figura 1, pag. 6) (Alberts et al, 1998). La du-racion completa de este ciclo varia con el tipo de

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celula de que se trate y de las condiciones del me-dio en el que se encuentre (tabla I). Cuando la celu-la no esta en actividad proliferante se dice que ha sa-lido del CC y se encuentra en estado de quiescenciao G0, un ejemplo clasico de estas celulas son las neu-ronas (Lopez-Casillas, 2002).

Figura 1. Fases y duracion de un ciclo celular estandarconsiderado en 24 horas.

Tabla I. Duracion de algunos Ciclos Celulares

Celulas Tiempo

Escherichia coli 20 minutos

Levadura 1.5-3 horas

Embrionarias de rana 30 minutos

Epitelio intestinal 12 horas

Fibroblastos de 20 horasmamıfero en cultivo

Hepatocitos humanos 1 ano

El transito por estas cuatro fases del CC esta diri-gido por una red de interaccion de proteınas alta-mente compleja y finamente regulada. De entre es-tas proteınas se destacan las enzimas de accion fos-forilante denominadas cinasas dependientes de cicli-nas (CDKs, cyclin-dependent kinases 1, 2, 4 y 6) ysus subunidades activadoras las ciclinas (A, B, D yE) (Kim y Zhao, 2005). La elucidacion de estas redesde interaccion nos ha llevado a entender actualmen-te muchos otros fenomenos celulares como el cancery mas recientemente la biologıa de las celulas tron-cales embrionarias. Parte importante de este cono-cimiento que ahora tenemos sobre el CC vino de lasaportaciones cientıficas de Leland H. Hartwell, PaulN. Nurse y R. Timothy Hunt, quienes fueron mereci-

damente galardonados con el premio Nobel de Fisio-logıa y Medicina en el 2001 (Lopez-Casillas, 2002).

Es por ello que en esta revision se hace una descrip-cion en las primeras secciones del mecanismo mole-cular que gobierna el transito de las celulas por las fa-ses del CC. Enseguida se abordan ejemplos de alte-raciones del CC que desembocan en cancer y final-mente se analiza su estructuracion en celulas tron-cales embrionarias.

Estımulo y transduccion de senales para el en-cendido molecular del ciclo celularComo ocurre en muchos otros procesos celulares pa-ra que el CC de una celula se ponga en marcha esnecesaria la presencia de un estımulo que la celu-la sea capaz de interpretar a traves de sus recepto-res para ası poder encender la maquinaria molecu-lar del ciclo. A este proceso se le conoce como trans-duccion de senales y es mediado por complejos pro-teicos de funciones especıficas denominados trans-ducisomas (Zentella-Dehesa y Alcantara-Hernandez,2003).

Aquellas proteınas que constituyen el estımulo osenal extracelular que le indica a una celula entreen proliferacion, son conocidas como factores de cre-cimiento. Estos factores (llamados por algunos auto-res citocinas) son producidos naturalmente por el or-ganismo y en ocasiones su actividad no solo se limitaa inducir la proliferacion sino tambien la diferencia-cion celular. Actualmente se conoce una gran varie-dad de factores de crecimiento y muchos de ellos hansido purificados para ser utilizados con fines de in-vestigacion. Para ejercer sus efectos requieren que lacelula blanco exprese los receptores de membrana es-pecıficos para cada uno de ellos.

Una vez que el ligando (factor de crecimiento) seune a su receptor de membrana le produce a este uncambio conformacional que se traduce comunmen-te en una actividad enzimatica sobre otras pro-teınas que forman parte de la vıa de senalizacionen la celula (acopladores, amplificadores, etc.). Enlas vıas de senalizacion para factores de crecimien-to se ha encontrado que las reacciones predominantesson las fosforilaciones (Zentella-Dehesa y Alcanta-ra Hernandez, 2003).

Las celulas embrionarias de raton (mESC, mouseembryonic stem cells), por ejemplo, proliferan in vi-tro gracias a la presencia en cultivo del factor inhi-bitorio de la leucemia (LIF, leukemia inhibitor fac-tor), una citocina que produce una senal de trans-

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duccion especıfica y conocida al unirse a su recep-tor de membrana, el heterodımero conocido comopg130/LIFR. Al unirse a su ligando, en la region ci-toplasmica de este receptor se activa la tirosincina-sa asociada a Janus (JAK, Janus-associated kina-se) que fosforila a STAT3, proteına que una vez fos-forilada se dimeriza y cumple la funcion de factor detranscripcion cuando es translocada al nucleo de lacelula (figura 2, pag. 8) (Burdon et al, 2002; Eck-feldt et al, 2005).

Es sabido que STAT3 activa la expresion de genesclave para el encendido del CC como ha sido demos-trado en la lınea celular linfoide BAF-03 (Burdon etal, 2002). De entre estos genes de respuesta tempra-na a STAT3 —como han sido llamados— sobresa-le c-myc, que codifica a una proteına que funge co-mo factor de transcripcion para ciclina D2, CDK4,ciclina E, ciclina A y la fosfatasa cdc25A, los acto-res principales de las primeras etapas del ciclo (Nat-hans et al, 1988; Gartel y Shchors, 2003).

Transicion G1/SLa produccion de ciclina D promueve el inicio delrecorrido por las fases del CC. Al formar un complejocon la CDK adecuada (4 o 6) se activa la accioncinasa de esta ultima, cuyo sustrato principal es laproteına Rb (Verschuren et al, 2004; Kim y Zhao,2005).

La proteına Rb (denominada ası por la contraccionde la palabra retinoblastoma, lugar donde fue descu-bierta) juega un importante papel en el control de laproliferacion celular. Se trata de una proteına supre-sora de tumor que en su forma hipofosforilada blo-quea a los factores de transcripcion E2F1, E2F2 yE2F3a, que son esenciales para la expresion de ge-nes que le daran continuidad al ciclo (E2Fs activan-tes) (Kim y Zhao, 2005, Attwooll et al, 2004).

La fosforilacion parcial de Rb por el complejo cicli-na D/CDK deja en libertad a los E2Fs activantes,los cuales tienen la capacidad de reemplazar al com-plejo represor p107/E2F4 de sus promotores blan-co en etapa G1 temprana (figura 2). Esta acciondesemboca en la activacion transcripcional de la ci-clina E y la fosfatasa cdc25A, la cual, como senala-mos lıneas atras ya habıa sido mediada por c-myc(Attwooll et al, 2004; Burdon et al, 2002). Es impor-tante aquı destacar que si la ciclina D estuviera au-sente, la ciclina E tendrıa la capacidad suficiente pa-ra promover el inicio del CC ya que su produccionno requiere forzosamente la intervencion del comple-jo ciclina D/CDK y ademas, como marcaremos en-

seguida, posee otras proteınas blanco de gran impor-tancia.

La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfatos inhibi-dores de CDK2 y permite ası la formacion del com-plejo ciclina E/CDK2, que culmina la inactivacionde la proteına Rb (Burdon et al, 2002). Se sabe hoyque Rb cuenta con 16 sitios potenciales de fosfori-lacion (Verschuren et al, 2004). Se ha visto tambienque el complejo ciclina E/CDK2 ejerce una accion ci-nasa sobre p107 y p130 (los otros dos miembros dela familia Rb) ademas de fosforilar parte de la ma-quinaria de replicacion como la proteına cdc6 (figu-ra 2) (Kim y Zhao, 2005).

Los E2Fs activantes promueven tambien la expre-sion de ciclina A (que igualmente fue mediada porc-myc), ciclina B y proteınas de la maquinaria de re-plicacion (como cdc6 y orc1) en la misma transicionG1/S. La formacion del complejo ciclina A/CDK2permite activar parte de la maquinaria para iniciarla replicacion (por fosforilacion de cdc6) y el blo-queo de los E2Fs activantes, de este modo se inhi-be la produccion de proteınas que intervienen en laprogresion de la etapa S, asegurando que se sinteti-cen solo las necesarias (figura 2, pag 8, tabla II, pag,9) (Verschuren et al, 2004; Golias et al, 2004).

Transicion G2/MLa fase G2 del CC es el lapso entre el fin de la repli-cacion (fase S) y el inicio de la fase M (figura 1). Aligual que en G1 la celula aumenta en tamano y du-plica sus organelos citosolicos. Por su parte la fa-se M o de division celular comprende la division nu-clear (mitosis) y la division citoplasmica (citocine-sis), siendo esta ultima la etapa final del CC (Al-berts et al, 1998).

El actor principal de esta transicion es el complejociclina B/CDK1, antiguamente conocido como fac-tor promotor de la meiosis, pero dado que tambienfue encontrado en los procesos de mitosis de las celu-las animales hoy es mas correctamente llamado fac-tor promotor de la fase M o MPF por sus siglasen ingles (M-promoting factor) (Stephano-Hornedo,1993).

El MPF es activado por la cinasa Polo y transloca-do al nucleo en prometafase coincidiendo con la de-sintegracion de la membrana nuclear, por lo cual seha sugerido que uno de sus trabajos es fosforilar a lasproteınas de la lamina nuclear, un paso fundamen-tal para que el nucleo se disocie en vesıculas y de-je libres a los cromosomas que tambien son formados

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Figura 2. Eventos moleculares en la transicion G1/S del ciclo celular. Se muestra una hipotetica vıa de transduccion desenales para esquematizar la activacion del complejo cilcina D/CDK que promueve el inicio del ciclo (arriba izquierda).Son los complejos ciclina E/CDK2 y ciclina A/CDK2 quienes fosforilan a cdc6 y logran el desensamble del complejopre-replicativo (pre-RC) y el reclutamiento de factores de replicacion (como DNA polimerasa) para dar paso a la faseS (abajo derecha). El complejo pre-RC no se ensambla hasta una nueva fase G1 donde baja la actividad cinasa. (Verinformacion complementaria en el texto).

por intervencion del MPF, pues observaciones in vi-tro revelan por parte de este una accion cinasa sobrela histona H1. No obstante, reportes recientes indi-can que pueden existir otros mecanismos de conden-sacion mediados por las proteınas survivina y la ci-nasa Aurora B, importantes tambien para la segre-gacion cromosomica (Stephano-Hornedo, 1993; Vers-churen et al, 2004; Pardo, 2005).

El MPF ha sido objeto de intensa investigacion yse han propuesto otras acciones para este complejodurante el CC y que por brevedad no discutiremosaquı (tabla II) (Stephano-Hornedo, 1993). Solo pordejar senalado mencionare que incluso la presenciade este factor en los ovocitos maduros es importantepara el exito de algunos experimentos de clonacionbasados en la tecnica de la transferencia nuclear.

Ciclina A, que puede formar un complejo con CDK1,tambien fosforila a proteınas de la membrana nuclearademas de estabilizar a ciclina B (figura 3, tabla II)(Golias et al, 2004).

La citocinesis para la separacion de las celulas hi-jas ocurre solo despues de que se hubo terminado lamitosis, pues ambos procesos estan vinculados espa-

cial y molecularmente de una manera altamente pre-cisa y no menos compleja. Un punto de control en-tre ambos procesos esta a nivel de la ciclina B. Seha observado que la introduccion de la una ciclina Bque no puede ser degradada por carecer de la secuen-cia de reconocimiento por el complejo APC (ver ade-lante), arresta a las celulas en anafase y no se pro-cede a la citocinesis (Stephano-Hornedo, 1993; Par-do, 2005). Ası, el final de la citocinesis (la forma-cion de dos celulas hijas) marca el final de un CC.

Regulacion de las proteınas del ciclo celularLas CDKs son proteınas constitutivas cuya activi-dad esta regulada por un gran numero de molecu-las no menos importantes y que tambien requie-ren su regulacion para llevar al CC a buen puer-to. Entre las moleculas que estan vinculadas a laactividad de las CDKs se encuentran otras cinasas(CDK7, Wee1, Myt1), fosfatasas (cdc25A, B y C),proteınas inhibidoras (CKIs) y sus coenzimas las ci-clinas. Por brevedad solo nos enfocaremos a las massobresalientes.

Las ciclinas estan sujetas a una regulacion por re-troalimentacion negativa (negative feedback), excep-to la ciclina D, quien es expresada mientras se man-

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Tabla II. Expresion, efectos y regulacion de complejos CDKs/ciclinas durante el Ciclo Celular.

Etapas Estimulo Ciclina CDK Blancos Efectos Degradacion Regulacion

G0/G1e FC Ciclina D CDK4/6 Rb Activacion de ciclina DependienteE y cdc25A del FC e INK4

G1l/Se FC y E2Fs Ciclina E CDK2 Rb, cdc6, p27, Activacion de ciclinasciclina E A y B y maquinaria

de replicacion. SCF

Inactivacion deciclina E y p27

G1/S- FC y E2Fs Ciclina A CDK2 cdc6, E2Fs, Activa la replicacionPrometa CDK1 APC, ciclina B y a APC. Bloquea Regulacion

E2Fs.Estabiliza a Negativaciclina B y a traves

G1/S- E2Fs Ciclina B CDK1 APC, laminas, Activa APC y proteınas de CIPsMeta/Ana (MPF) histona H1, de formacion del huso. APC

ARNpol II, Desaparicion de lapp60c-src, membrana nuclear.NO38 Condensacion dey nucleolina cromosomas. Inhibicion

de la transcripcion.Reorganizacion de citoesqueleto. Desensamblede nucleolo

FC, factor de crecimiento; e, temprana; l, tardıa; Prometa, prometafase; Meta, metafase; Ana, anafase; MPF, factorpromotor de la fase M; INK4, familia de inhibidores de la cinasa 4; CIP, familia de proteınas inhibidoras de CDKs

Figura 3. Algunos eventos moleculares en la fase M enorden cronologico.

tenga el estımulo mitogeno, aunque esto no impli-ca que no tenga que ser degradada. Las ciclinasD y E requieren ser fosforiladas para su degrada-cion por el proteosoma mediada por el complejo ubi-quitin ligasa SCF (Skp/Cullin/F-box). La ciclina Ees fosforilada por ciclina E/CDK2 (negative feedba-ck), mientras que ciclina D es fosforilada por la ci-nasa glicogeno sintasa 3β (GSK-3β, glycogen sint-

hase kinase) al ser exportada del nucleo de la celu-la (tabla II) (Verschuren et al, 2004).

La degradacion de las ciclinas A y B es mediada porel complejo promotor de la anafase (APC, anaphase-promoting complex) que ellas mismas activan jun-to con cinasa Polo (negative feedback) (Tabla II).El complejo ubiquitin ligasa APC media la degrada-cion por el proteosoma y sus blancos incluyen cicli-nas A y B, securina (esencial para la segregacion cro-mosomica), cinasa Polo y Aurora B, estas dos ulti-mas imprescindibles para la correcta ejecucion de lacitocinesis (figura 3) (Pardo, 2005).

Existen ademas otros actores importantes para elcontrol del CC y que requieren tambien ser re-gulados. Los inhibidores de CDKs (CKIs, cyclin-dependent kinase inhibitors), son proteınas supreso-ras de tumor que bloquean la actividad de los com-plejos CDKs/ciclinas y causan arrestos en fases es-pecıficas del CC dependiendo donde se encuentre elcomplejo cinasa inhibido. Algunos CKIs son estimu-lados por senescencia celular, inhibicion por contac-to o diferenciacion terminal (Burdon et al, 2002).Dos familias de CKIs han sido descritas. La fami-lia INK4 (inhibitors of kinase 4) se compone de lasproteınas p15, p16, p18 y p19 (nombradas de acuer-do a su masa molecular), todas ellas interactuan con

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las CDKs 4 y 6 ocasionandoles un cambio conforma-cional que impide su union con la ciclina D. La fami-lia CIP (CDKs-inhibitor proteins) incluye a las pro-teınas p21, p27 y p57, que bloquean a las ciclinas A,B y E y a las CDKs 1 y 2 o a los complejos ya for-mados por estas (Kim y Zhao, 2005).

Es sabido que c-myc es un represor transcripcionalde CKIs identificados durante el avance del CC. Laproteına c-myc bloquea la transcripcion de p15 alunirse a su promotor y de p21 al bloquear a los facto-res de trascripcion sp1/sp3 (Figura 2) (Gartel y Sh-chors, 2003). Ademas p21 es una proteına cuya ex-presion esta mediada por otra importante proteınasupresora de tumores, p53.

La proteına p53 es un factor de transcripcion cuyaactividad esta involucrada en multiples procesos ce-lulares (arresto del CC, apoptosis, diferenciacion ce-lular, etc.). Se dice que esta proteına esta ubicadaen el centro de las vıas de respuesta al estres, ac-tivandose (por modificaciones post-traduccionales)cuando existe dano al DNA, hipoxia, activacion deoncogenes, entre otras senales. Por ello se la ha lle-gado a nombrar “el guardian del genoma”. Dentrodel CC esta proteına constituye un punto de controlen las transiciones G1/S y G2/M. Cuando es activa-da por un dano al DNA que requiera ser reparado an-tes de entrar a la replicacion (fase S), p53 activa latranscripcion de p21 y a traves de este inhibidor inhi-be la actividad del complejo ciclina E/CDK2. Tam-bien se ha encontrado que puede unirse al RNAm deCDK4 para impedir su traduccion. A traves de es-tos mecanismos arresta el CC en fase G1 (Ryan et al,2001; Golias et al, 2004) Si el dano es producido lue-go de la replicacion del DNA, p53 arresta a la celu-la en G2/M uniendose al promotor del gen de ci-clina B bloqueando su transcripcion (Kim y Zhao,2005). Cuando el dano al DNA es irreparable (masi-vo), p53 puede llevar a la muerte celular por apop-tosis activando los genes requeridos para ambas vıasde muerte: mitocondrial y receptor de muerte (Ryanet al, 2001).

Es importante tener presente que las celulas se en-cuentran sujetas a diversas senales extracelularesprovenientes de su microambiente (pueden expre-sar receptores para mas de cien tipos distintos demoleculas), las cuales determinan las funciones quehan de seguir. Y el CC no es la excepcion. Otrasproteınas involucradas en la regulacion del ciclo sonlas proteınas morfogeneticas del hueso (BMPs, po-ne morphogenetic proteins) pertenecientes a la su-

perfamilia del factor de crecimiento transformante β

(TGFβ, transforming growth factor β) (Lodish et al,2005). Se ha visto que las BMP2 y 4 pueden inducirla expresion de la proteına inhibidora de la diferen-ciacion tipo 1 (Id1, inhibitor of differentiation) du-rante la transicion G1/S, donde Id1 bloquea los efec-tos del CKI p16 sin llevar a las celulas a la inmorta-lizacion (figura 2) (Ruzinova y Benezra, 2003).

Alteraciones del ciclo celular y cancerEl cancer es una proliferacion celular descontrola-da causada por factores fısicos, quımicos, geneticoso biologicos. Existen decenas de formas en que sepresenta la enfermedad pero su fisiopatologıa basi-ca comprende aberraciones en cualquier punto de lamaquinaria molecular que gobierna el CC y que portanto causan las desregulaciones de este (Golias etal, 2004). Resulta entonces poco menos que imposi-ble nombrar aquı todos los tipos de alteraciones queexisten en cada forma de cancer conocida pero ejem-plificaremos algunos casos.

Ciclina D se ha visto incrementada en multiples ti-pos de cancer, como el de estomago o el de esofa-go, y el riesgo de desarrollar estos males aumentacuando existe un decremento de zinc, pues se ha de-mostrado que la deficiencia nutricional es un fac-tor de riesgo importante para desarrollar estos ti-pos de canceres gastroesofagicos. La sola sobreex-presion de ciclina D ha mostrado ser insuficiente pa-ra dar una respuesta carcinogenica en modelos ani-males tratados con agentes cancerıgenos como la N-nitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E, por suparte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelula-res y su nivel de sobreexpresion se relaciona con laagresividad de la enfermedad (Golias et al, 2004).

Ciclina B se incrementa en casos positivos a los vi-rus del papiloma humano (HPVs, human papilloma-viruses) 16 o 18, los cuales son la principal causade cancer de cervix en mujeres. Ademas estos HPVsde alto riesgo codifican en su genoma oncoproteınasque tambien juegan un rol en la carcinogenesis, co-mo es el caso de la oncoproteına E7, que al igual queel complejo ciclina D/CDK puede bloquear la fun-cion de Rb y ası promover el CC (Kim y Zhao, 2005)o la oncoproteına E6 que bloquea las funciones dep53 al unirse a este factor de transcripcion (Gari-glio, 1995).

Las celulas que sobreexpresan c-myc son resisten-tes a los efectos de arresto del crecimiento promovi-dos por el TGFß que induce la expresion de p15, p21

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y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Es-ta situacion tambien se encuentra en aproximada-mente 80 % de los tumores cervicales (Gariglio, 1995;Gartel y Shchors, 2003).

El gen p53 se encuentra mutado en la mitad delos canceres humanos conocidos (de hıgado, piel,pulmon, etc.). Las leucemias mieloides son parte delotro cincuenta por ciento donde no hay mutacionesen este gen (Ryan et al, 2001). La perdida de la fun-cion de p53 deja a las celulas sin un mecanismo pa-ra inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tan-to, frente a un dano al DNA que active un onco-gen no podrıan detener su ciclo proliferativo y co-rregir el dano o morir por apoptosis. Cuando so-lo un alelo de p53 se encuentra mutado (provenien-te del padre o la madre) su portador es susceptible adesarrollar algun tipo de cancer (de mama, osteosar-coma, etc.), esta condicion se conoce como sındro-me de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor de-pendera del tejido en el que se produzca la segun-da mutacion que anule al alelo funcional. Las muta-ciones del gen p53 se reflejan en una proteına que nose degrada rapidamente y ademas inactiva a la pro-teına p53 silvestre al formar complejos multimeri-cos con ella (Gariglio, 1995).

Pero un caso de particular interes lo constituye elherpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (un tu-mor de origen endotelial frecuente en pacientes in-munosuprimidos, como los pacientes con SIDA). Di-cho virus (KSHV, Kaposi’s sarcoma-associated her-pesvirus) codifica en su genoma a una oncoproteınacon funcion de ciclina que activa preferentemente alas CDKs 4 o 6 pero les confiere accion sobre una va-riedad de proteınas mucho mas amplia (no solo Rb),actuando sobre blancos de ciclina E/CDK2 (cdc6,p27) y de ciclina A/CDK2 (cdc6), de este modo unasola oncoproteına causa desregulaciones en multiplespuntos del ciclo a la vez. Ademas es una ciclina vıri-ca que no esta sujeta al bloqueo por CKIs y tampo-co puede ser degradada por el proteosoma (Verschu-ren et al, 2004).

El Ciclo celular en celulastroncales embrionariasSe conocen desde hace tiempo, pero en los ulti-mos anos ha venido creciendo la esperanza de lospacientes aquejados con enfermedades degenerati-vas y el asombro de los investigadores biomedicospor las celulas madre. Las celulas madre embriona-rias (ESCs, embryonic stem cells), mas correctamen-te llamadas celulas troncales, son celulas no diferen-

ciadas que tienen el potencial de dar origen a to-dos los tejidos de un organismo durante su desarrolloembrionario. Ademas levantan lıneas celulares pluri-potenciales con la capacidad de diferenciarse a te-jidos especializados mediante su induccion especıfi-ca en cultivo, lo que naturalmente las hace atracti-vas en el desarrollo de terapias celulares para tra-tar enfermedades degenerativas que hasta ahora hansido incurables (enfermedad de Parkinson, Alzhei-mer, cirrosis hepatica, etc.) (Eckfeldt et al, 2005).

Los estudios in vitro de estas celulas derivadas delembrion de raton (mESCs) como modelo de estu-dio, han demostrado ciertas particularidades en loque respecta a su proliferacion celular, caracterısti-ca llamada en su caso autorrenovacion.

A diferencia de lo que ocurre en celulas somaticas, lasmESCs muestran una fase G1 no controlada por elcomplejo ciclina D/CDK ni la proteına Rb. De hechoestas celulas solo expresan bajos niveles de ciclinasD1 y D3, pero no expresan el tipo D2 (entre lascuales no hay diferencias funcionales). La proteınaRb por su parte esta inactiva (hiperfosforilada) enesta parte del ciclo. Es por tanto el complejo ciclinaE/CDK2 quien dirige el CC en esta primera fasepero aun esta a discusion si actua constitutivamenteo esta bajo la direccion de la vıa de transduccion desenales LIF-LIFR/gp130-STAT3 planteada al iniciode este artıculo (Burdon et al, 2002).

Ademas se ha observado que al momento de diferen-ciarse en cultivo (por el retiro de LIF) las mESCs co-mienzan a expresar las ciclinas D adoptando el con-trol G1/S. Este evento se acompana tambien de laactivacion de Rb (hipofosforilado), que es capaz deunirse a factores de trascripcion especıficos de dife-renciacion como Myo-D, miogenina y C/EBP. Pe-ro aun no se conoce de que manera estan vincula-dos estos procesos y si estos resultados pueden extra-polarse a las celulas troncales embrionarias de huma-nos, las cuales obviamente son de especial interes pa-ra desarrollar realmente terapias de reemplazo celu-lar (hESCs) (Burdon et al, 2002).

ConclusionEl descubrimiento de los controles que gobiernanel CC nos ha llevado a comprender muchos de losfenomenos que se presentan en la vida celular tan-to en la salud como en la enfermedad, siendo es-te ultimo punto de particular interes para el estu-dio de posibles blancos terapeuticos donde se pue-dan combatir las anormalidades del CC que desem-bocan en tumores. Pero el camino a seguir aun es lar-

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go pues todavıa quedan cabos sueltos que hay queenlazar. Se ha llegado a cuestionar por ejemplo la ca-pacidad de transactivacion de los E2Fs activantes yel papel que realmente juega Rb dentro del ciclo, so-bre todo al observar que esta proteına se puede aso-ciar a factores de trascripcion durante los eventos dediferenciacion de las mESCs.

Sin duda el desarrollo de terapias antitumorales re-quiere de un cabal entendimiento de la estructuradel CC, asimismo para el estudio de esas entida-des tan sorprendentes como son las celulas tronca-les, que pueden ser la base para el desarrollo a futu-ro de terapias celulares contra el cruel flagelo que re-presentan las enfermedades degenerativas hoy en dıa.

Bibliografıa

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