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Dra. Núria Rodríguez de Dios

PET/TC EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA

Definir mejor el volumen y reducir la

variabilidad inter-observador.

Seleccionar zonas dentro del tumor para

escalar la dosis de radiación.

PET/TC EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA

El objetivo de la radioterapia es administrar un dosis alta y uniforme

al volumen diana.

Asume intrínsecamente que el tumor es uniforme.

Imagen anatómica

Imagen funcional/biológica.

La heterogeneidad en varios factores afecta la respuesta a la

radiación.

Técnicas más modernas de administración de la radiación

PTV

BTV

NUEVAS TÉCNIAS DE RT

• Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

• Radioterapia guiada por la imagen (IGRT)

• Radioterapia guiada por el movimiento

respiratorio (RT-4D)

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

Forma avanzada de RT-3D en la que se modula o

controla la intensidad del haz de radiación, obteniendo

altas dosis en el tumor y minimizando la dosis en órganos

sanos.

• Conformación de la distribución de dosis en el tumor.

• Gradientes de dosis marcados. Protección órganos de riesgo

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

CÓMO MODULAR LA INTENSIDAD

DEL HAZ DE RADIACIÓN ?

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

PTV en rojo. Médula en azul

Mapa de intensidades

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

Radioterapia de intensidad modulada (IMRT)

Radioterapia guiada por la imagen (IGRT)

2 aspectos:

-Empleo de técnicas de imagen más modernas para definir

el tumor y los órganos de riesgo.

-Empleo de técnicas de imagen más modernas para

administrar el tratamiento de una forma más segura y

precisa.

Imágenes 2D Imágenes 3D

Imagen Portal Cone Beam-CT

Exac Trac X-Ray 6D Tomoterapia

Ecografía

Radioterapia guiada por la imagen (IGRT)

Se obtiene una imagen de TC (Mv) o

de rayos X (Kv) antes y/o durante

cada sesión de tratamiento

Radioterapia guiada por la imagen (IGRT)

Radioterapia guiada por la imagen (IGRT)

Las imágenes Rx o TC obtenidas en el tratamiento se

superponen con las imágenes de la panificación.

IMRT + IGRT

Radioterapia guiada por el movimiento respiratorio (RT-4D)

Datos 4D de 166 tumores. Liu IJROBP 2007

En el 95% de los tumores ,el

movimiento era de 1,34 cm, 0,40

cm y 0,59 cm en dirección cráneo-

caudal, lateral y ántero-posterior.

Los tumores se mueven sobre

todo en dirección cráneo-caudal;

con sólo el 10,8 % de tumores,

moviéndose 1,0 cm

Movimiento tumor

Radioterapia guiada por el movimiento respiratorio (RT-4D)

Movimiento ganglios

Datos 4D de 100 regiones ganglionares. Pantarotto. IJROBP 2009

El 77% de los ganglios se

mueven 0,5 cm y el 10%

se mueven 1,0 cm.

La proporción de ganglios que

se mueven 0,5 cm en dirección

cráneo-caudal, lateral y ántero-

posterior son 53%, 15% y 8%,

respectivamente.

Radioterapia guiada por el movimiento respiratorio (RT-4D)

TC lentos

Conocer el movto

TC Máx Insp-Exp

Presión abdominal

Limitar la movilidad

Breath-hold

Sincronizar TC-4D

Radioterapia guiada por el movimiento respiratorio (RT-4D)

RT-4D

Es la inclusión de los cambios anatómicos temporales en la adquisición de

imágenes, la planificación y el tratamiento.

Adquisición de secuencias de imágenes a lo largo del ciclo respiratorio.

Las imágenes se ordenan en función de la fase del ciclo en que fueron

adquiridas.

Señal

de

RPM Tiempo

RT-4D

Inspiración Final Ciclo respiratorio completo

Expiración Final

Programa que ordena las imágenes

Expiración Media Expiración Final Inspiración Media Inspiración Final

Radioterapia guiada por el movimiento respiratorio (RT-4D)

Radioterapia guiada por el movimiento respiratorio (RT-4D)

Radioterapia guiada por el movimiento respiratorio (RT-4D)

Marcadores externos:

-Real Time Position Management (RPM)

-Exac Trac

Marcadores intra-tumorales:

-Tracking

IMRT + IGRT + RT4D

PET/TC EN ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA

PTV

BTV

“prescription of a non-uniform radiation dose distribution to the

target volume based on functional or molecular images shown to

be indicative of the local risk of relapse”.

Ling IJROBP 2000

Variedad de tipos de imagen/marcadores

Varios métodos de correlacionar la imagen y la prescripción de dosis

Técnica Trazador Información

PET 18F-FDG Metabolismo

18F-FMISO, 18F-FAZA 18F-FETNIM, 60Cu-ATSM

Hipoxia

18F-FLT, 11C-Timidina

11C- ó 18F-colina;11C-l-metilmetionina, 18F-fluoroetil-L-tiroxina, 123I-metil-tiroxina

Proliferación (precursores DNA)

Proliferación (síntesis proteica)

Anexina V Apoptosis

SPECT 123I-AZA Proliferación

RNM DCE-MRI Perfusión

BOLD-MRI Oxigeno en sangre

TAC DCE-CT Perfusión

OBJETIVO: maximizar la posibilidad de control tumoral minimizando la

posibilidad de toxicidad en tejidos sanos

La imagen es un mapa de las características biológicas del tumor

y/o tejidos sanos

Modelos que correlacionan las propiedades biológicas con la

respuesta a la radiación(TCP, NTCP)

Optimizar la distribución de dosis basándose en la respuesta prevista

en el tumor y los tejidos sanos

Basado en CONTORNOS Basado en NÚMEROS

PTV (66 Gy)

GTV

GTV PET (> 50%SUV máx)

PTV (66 Gy)

GTV=GTV PET

Meijer, RO 2011

Basado en NÚMEROS

Resolución del PET

-lesiones < límite resolución del PET , tendrán una reducción de la intensidad por

efecto volumen parcial.

-inyección del trazador, adquisición y transferencia de las imágenes.

Incertidumbres biológicas inherentes al trazador (farmacocinética)

Movimiento durante la realización del PET y durante el tratamiento

Estabilidad temporal y espacial de la imagen PET antes y a lo largo del

tratamiento

Algoritmo de cálculo de dosis

Incertidumbres derivadas del modelo matemático

-niveles de dosis necesarios.

C11-COLINA; F18-COLINA y C11-ACETATO

GTV man1

GTV man2

GTV 40

GTV 50

GTV tg

GTVsbg

C11-l-metil-metionina (MET); F18-fluoroetil-L-tiroxina

(FET); I123-metil-tiroxina (IMT)

Pueden ayudar a delimitar el tumor residual después de cirugía y las recurrencias

post cirugía o radioterapia

Voges J.1997; Nuutinen J. 2000

Recidiva de GBM 6 mesos post-RDT+TMZ

Sm 9 vs 5 meses (p 0,03) Sm 11 vs 6 meses (p 0,008)

M1 SNC

Si añadimos 2 mm de margen al GTV-

RNM aumentaría la correspondencia con

GTV -PET

MENINGIOMA

TC/RNM

MET-PET

MENINGIOMA

TC hueso

MET-PET

RNM T1

Hipoxia

AGUDA: PERFUSIÓN CRÓNICA: DIFUSIÓN

Overgaard J. Sem Radiat Oncol 1996

F18-fluoromisonidazol (FMISO), FAZA, Cu-ATSM

N: 28 (10 analizados) IMRT

-día 0: FDG-PET

-día 1: FMISO-PET

GTVFMISO con T/S ≥ 1,3

GTV hipóxico=

GTVFDG

Dosis: 70 Gy al GTV+ 84 Gy en GTV hipóxico

105 Gy en GTV hipóxico

Es posible escalar la dosis hasta 84-105 Gy sin

superar los límites de dosis en órganos de riesgo

GTV 70 Gy

GTVh 84 Gy

N:13

3 planes : IMRT estándar (70Gy, 2 Gy/día)

IMRT+ escalada de dosis (>10%) al tumor según FDG-PET (>40% SUV máx)

IMRT+ escalada de dosis según FMISO-PET (DPN)

-Hipótesis: DPN basado en FMISO-PET consigue un control tumoral (TCP) superior

que escalar la dosis según FDG-PET

-Los límites de dosis en órganos de riesgo era la misma en los 3 planes.

La probabilidad de de control tumoral (TCP) es de 55,9%; 57,7%

y 70,2%, respectivamente.

Los tumores hipóxicos (↓TCP) son los más beneficiados

N:8 IMRT (boost integrado) +/-QT

3planes: - estandard (STD):56 +70Gy

- escalada de dosis uniforme (EDU): 56 +84 Gy

- escala de dosis en GTV hipox (DPH):56+70 +84 Gy

GTVhipóxico =T/músculo ≥ 1,5

Comparan mediante TCP, NTCP y UCTP

STD y DPH cumplen todos los límites de dosis en órganos de riesgo

DPH consigue mayor TCP, comparables NTCP y globalmente aumenta UCTP

EDU, consigue mayor TCP, peor NTCP y tiende a empeorar UCTP

L-C

Tumor

GTVh

N 28 (20 analizados) QT+IMRT

•1 PET FDG pre-tto

•2 PET FMISO pre-tto (día 1 y día 4)

•1PET FMISO a las 4 semanas

> 90% tienen hipoxia detectable.

>90% con hipoxia inicial muestran una

completa resolución tras 4 semanas de

tratamiento

Lee 2009

N 20 (13 analizados)

día 0: FDG-PET

día1: FMISO-PET

día 4: FMISO-PET

Análisis voxel por voxel:

voxel T/S ≥ 1,2 en ambos FMISO- PET:

Hipoxia Crónica

voxel T/S < 1,2 en ambos FMISO-PET:

Normoxia

voxel T/S ≥ 1,2 en un FMISO-PET: Hipoxia

aguda

Nehmed 2008

GTVhipóxico : hipercaptación respecto tejidos

blandos

GTV hipóxico : Tumor/sangre ≥ 1,2

1- Variabilidad témporo-espacial del trazador. Estudios PET-dinámicos

Problemas por resolver….

La ganancia en TCP con dosis moderadas de

boost depende de la composición del

volumen hipóxico

En tumores con alto componente de hipoxia

geométricamente estable el TCP aumenta

mucho con incrementos moderados de dosis en

el volumen hipóxico.

El beneficio del boost es limitado para

tumores en los que la hipoxia es

fundamentalmente aguda (GTH), pero si > 10-

25% del volumen hipóxico es

geométricamente estable, el beneficio del

boost no es despreciable.

1 Gy

0.4 Gy 0.2 Gy

La dependencia del TCP de la

fracción sobredosificada en el

boost es lineal.

Beneficio en TCP aunque no se

incluya toda la fracción hipóxica

en el boost

24%

14%

N:40 (14 pulmón, 26 ORL)

FMISO PET-TC dinámico (14´) y estáticos a 2 y 4 hr

• SUV y T/Med (pulmón); T/Musc (ORL)

• Curvas tiempo-actividad (TAC)

Ratio a las 4 hr más predictivo que el SUV.

T/Me ≥ 2 y T/Mu ≥1,6 a las 4 hrs predicen todas las

respuestas y 76% de recidivas

necrosis

hipoxia

Tumor oxigenado

2- FMISO : células hipóxicas viables. Infraestimación si necrosis.

3- Se desconoce la dosis necesaria para revertir la hipoxia. Resultados

basados en modelos biológicos.

4- Criterio para definir GTV hipóxico; márgenes al GTV hipóxico?

Problemas por resolver….

ENSAYO FASE I/II DE ESCALADA DE DOSIS DE RADIOTERAPIA

SOBRE REGIONES HIPÓXICAS DETERMINADAS CON F18-

FLUOROMISONIDAZOL (FMISO) PET-TC EN CÁNCER DE PULMÓN.

Fase I:

1º escalón: PTV-1: 70,2 Gy a 1,8 Gy/día; PTV-H: 76,05 Gy a 1,95 Gy/ día

2º escalón: PTV-1: 70,2 Gy a 1,8 Gy/día; PTV-H: 83,09 Gy a 2,13 Gy/ día

3º escalón: PTV-1: 70,2 Gy a 1,8 Gy/día; PTV-H: 89,70 Gy a 2,30 Gy/ día

4º escalón: PTV-1: 70,2 Gy a 1,8 Gy/día; PTV-H: 94,70 Gy a 2,43 Gy/ día

Fase II: Una vez definida la dosis máxima tolerada, se incluirán 30

pacientes para determinar la eficacia de dicha dosis (tasa de respuestas)

Financiado por una beca del Instituto de Salud Carlos III. PI080376

HIPÓTESIS

El aumento de la dosis de radiación mejora los resultados,

pero conlleva un aumento de la toxicidad.

La hipoxia es uno de los factores responsables de la

resistencia tumoral a la radio y quimioterapia. La FMISO-

PET/TC, es un método no invasivo que permite localizar las

áreas más hipóxicas del tumor.

El aumento selectivo de la dosis de radiación sobre estas

áreas hipóxicas permitirá mejorar los resultados con menor

repercusión sobre la toxicidad

OBJETIVOS

Determinar la dosis máxima tolerada (DMT), que se

puede administrar en pacientes con cáncer de pulmón

candidatos a tratamiento radical con quimio y radioterapia,

escalando la dosis sobre las regiones hipóxicas del tumor

definidas mediante F18-fluoromisonidazol (FMISO)-PET.

Una vez definida la dosis máxima tolerada, se

determinará la eficacia de dicha dosis (tasa de

respuestas).

Resultados

GTVFDG : 94,82 ±104 cc (17,91 - 248,58 cc)

GTVFMISO : 12,26 ±16 cc (0,57- 37,55 cc )

GTVFDG ∩ GTVFMISO : 76,25 ± 39% (17,24-10%)

Use the voxel