dr. juan alberto díaz plasencia médico asistente del departamento de abdomen iren-norte trujillo -...

Dr. Juan Alberto Díaz PlasenciaMédico Asistente del Departamento de Abdomen

IREN-Norte

Trujillo - 2014

TRATAMIENTO DEL CÁNCER GÁSTRICO

Tratamiento del cáncer gástrico Cirugía• Resección endoscópica de mucosa(EMR)• Disección endoscópica de submucosa (ESD)• Cirugía laparoscópica• Cirugía abierta Quimioterapia Quimioradioterapia Terapia dirigida (biológica)

Criterios para RME

NCCN 2011 V2.

1.Cáncer gástrico precóz (tumores limitados Tis or T1a)2. Histología bien diferenciada o moderadamente diferenciada3.Tumores menores de15 mm de diámetro,4.Ausencia de ulceración o ninguna evidencia de invasión

Japanese Gastric Cancer Association

1. Adenocarcinoma diferenciado2. Cáncer intramucoso3. 20 mm de diámetro4. Sin evidencia de úlcera

ERM

MER

MER

1. Difícil de resecar lesiones mayores de 20 mm de diámetro

2. Difícil de resecar lesiones ulceradas

Limitación de las técnicas de RME

DSE ha sido desarrollada

Disección de submucosa endoscópica (CGP)D

Oita Digestive Organs Hospital

Disección de submucosa endoscópica (CGP)

SE

Oita Digestive Organs Hospital

Criterios para DSE

National Cancer Center Hospital In Japan

Tratamiento Quirúrgico

A – Gastrectomia subtotal Lesiones distales

B – Gastrectomía total Lesiones proximales y

del cuerpo

Márgenes Proximal – 5-6 cm Distal 2 cm

Tratamiento Quirúrgico

Linfadenectomía

Principios de la operación radical para cáncer gástrico.

1. Margen negativo (resección R0, márgenes adecuados ≥4 cm )

2. Disección ganglionar D2 para cáncer gástrico avanzado

3. Gastrectomía subtotal para el cáncer gástrico distal

4.Gastrectomía total o proximal para el cáncer gástrico proximal.

Tratamiento quirúrgico del cáncer gástrico

Cirugía abierta para cáncer gástrico avanzado

1. Un procedimiento disponible para el CGA

2. Resección R0

3. Resección R1

4. Resección R2

Principios de cirugía en cáncer gástrico avanzado

Gastrectomía con linfáticos regionales: ganglios linfáticos

perigástricos (D1) y aquellos a lo largo de vasos tributarios del

tronco celiaco (D2), con la meta de examinar 15 o más ganglios

linfáticos.

Gastrectomía con linfadenectomía D2 es el tratamiento estándar para el cáncer gastrico curable.

Gastrectomía y linfadenectomía D2 para cáncer gástrico avanzado. carcinoma

Gastrectomía

Linfadenectomía

Anatomosis de Roux-en-YAnastomosis Billroth II

Anastomosis

Subtotal gastrectomy

Gastrectomía total

Art. gástrica izq.

Art. hepática

Art. esplénica

No.11 LN

Spleen

Stomach

Greater omentum

Universidad Privada Antenor OrregoUniversidad Privada Antenor OrregoFACULTAD DE MEDICINA HUMANA

Experiencia en el manejo del

cáncer gástrico resecable – IREN

Norte 2008 - 2011

Experiencia en el manejo del

cáncer gástrico resecable – IREN

Norte 2008 - 2011Dr. Juan A. Diaz Plasencia

Director del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas de Trujillo “Luis Pinillos Ganoza”

Trujillo – Perú2012

Características clínicas

Tipo de cirugía

Valor p (**)Laparoscópica

n = 4 (%)

Convencional

n = 39 (%)

Edad, años

< 60

> 60

0 (0,0)

4 (100,0)

16 (41,0)

23 (59,0)

0,279

Sexo

Masculino

Femenino

0 (0,0)

4 (100,0)

17 (43,6)

22 (56,4)

0,140

Hemoglobina sérica

< 10 g/dl

> 10 g/dl

2 (50,0)

2 (50,0)

15 (38,5)

24 (61,5)

1,000

Características clínicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable

(**) Chi cuadrado o test exacto de Fisher si fue necesario, valor p < 0.05 como estadísticamente significativo

Características patológicas

Tipo de cirugía

Valor pLaparoscópica

n = 4 (%)

Convencional

n = 39 (%)

Tamaño del tumor, cm 8,25 ± 1,44 7,35 ± 3,45 0,357

Localización tumoral

Tercio superior-medio

Tercio inferior

Todo

0 (0,0)

4 (100,0)

0 (0,0)

20 (51,3)

16 (41,0)

3 (7,7)

0,079

Tipo histológico

Intestinal

Difuso

Mixto

2 (0,0)

2 (0,0)

0 (0,0)

14 (35,9)

21 (53,8)

4 (10,3)

0,736

Tumor primario (T)

T1 (mucosa)

T2 (muscular propia)

T3 (subserosa)

T4 (serosa expuesta)

T4b (serosa infiltrante)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (100,0)

0 (0,0)

2 (5,1)

5 (12,8)

9 (23,1)

21 (53,8)

2 (5,1)

0,529

Estado ganglionar regional (N)

N0 (0 ganglios)

N1 (1 – 2 ganglios)

N2 (3 – 6 ganglios)

N3 (> 7 ganglios)

2 (50,0)

0 (0,0)

2 (50,0)

0 (0,0)

9 (23,1)

6 (15,4)

9 (23,1)

15 (38,5)

0,240

Estadio clínico TNM

I

II

III

IV

0 (0,0)

2 (50,0)

2 (50,0)

0 (0,0)

6 (15,4)

7 (17,9)

19 (48,7)

7 (17,9)

0,374

Características patológicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable

(**) Chi cuadrado o test exacto de Fisher si fue necesario, valor p < 0.05 como estadísticamente significativo

Características clínicas

Tipo de cirugía

Valor p (**)Laparoscópica

n = 4 (%)

Convencional

n = 39 (%)

Tipo de gastrectomía

Total

Subtotal

0 (0,0)

4 (100,0)

6 (15,4)

33 (84,6)

1,000

Tipo de linfadenectomía

D1

D2

0 (0,0)

4 (100,0)

6 (15,4)

33 (84,6)

1,000

Intención de la cirugía

Curativa

Paliativa

4 (100,0)

0 (0,0)

30 (76,9)

9 (23,1)

0,564

Morbilidad quirúrgica

Presente

Ausente

0 (0,0)

4 (100,0)

14 (35,9)

25 (64,1)

0,286

Mortalidad quirúrgica

Presente

Ausente

0 (0.0)

4 (100,0)

1 (2,6)

38 (97,4)

1,000

Características quirúrgicas de pacientes con carcinoma gástrico resecable – Iren Norte

RESULTADOS DEL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CANCER GASTRICO

SNUH DGCC MSKCC GGCS

NCC Corea Holanda USA Alemania JapónNo. 6,314 331 752 6.730

Estadio Ia (%) 92.6 81 95 85.2

91.5Estadio Ib (%) 84.0 61 85 69.2 84.6Estadio II (%) 67.4 42 54 43.7 69.3Estadio IIIa (%) 50.0 28 37 28.6 50.4Estadio IIIb (%) 30.6 13 11 17.7 30.6Estadio IV (%) 13.1 28 7 8.7 5.4

SNUH, Yang HK et al. BJC 2001; 88:1408-12; DGCC, Bonemkamp JJ et al. NEJM 340: 908-14; MSKCC, MS et al. Ann Surg 2000; 232: 362-72; GGCS, German Gastric Cancer Study Group; NCC. Sasako M et al. Gastric cancer 1997: 223-

248.

Metanálisis Yang SH, et al. An evidence-based medicine review of lymphadenectomy extent for gastric cancer. The American Journal of Surgery 2009; 197: 246–251.

14 ensayos (3432 pacientes en 18 artículos) fueron incluidos en el metanálisis.

La sobrevida a 5 años (6 estudios) fue de 48.7% en la LDN D1 (482 de 990 pacientes) comparada con la de 49.7% en la LDN D2 (453 de 912 pacientes); OR: 0.95, IC 95%: 0.79 – 1.14, p = 0.060.

Metanálisis McCulloch P, Nita ME, Kazi H, Gama-Rodrigues J. Extended versus limited lymph nodes dissection technique for adenocarcinoma of the stomach (Review). The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2008; 4: 1 – 25.

Se analizó dos comparaciones aleatorizadas y dos no aleatorizadas de disección ganglionar limitada (D1 vs. D2) y 11 estudios de cohortes de resección D1 y D2.

El metanálisis de los ensayos aleatorizados no mostró ningún beneficio en la sobrevida para la disección ganglionar extendida (indice de riesgo = 0.95, IC 95%: 0.83 - 1.09), pero evidenció una mayor mortalidad postoperatoria (RR: 2.23, IC 95%: 1.45 - 3.45)

ECAs.: Hartgrink HH, van de Velde CJH. Status of extended lymph node dissection: locoregional control is the only way to survive gastric cancer. The Netherlands Journal of Surgical Oncology (Seminars) 2005; 90: 153–165.

Defectos de los ensayos clínicos

• Alta mortalidad operatoria. 13% vs. 6.5% (MRC – STO1) ; 10% vs.

4% (Holandés) Pancreatico-esplenectomía: 57% (MRC),

37% (Holandés)• Falta de experiencia de los cirujanos 400 por 32 cirujanos durante 7 años

(<2/cirujano/año) (MRC – STO1) 711 pacientes de 80 centros durante 4

años (<3/centro/año) (Holandés)

Sobrevida Global

Muertos por neoplasia

Muertos por neoplasia

Recidiva

ENSAYOS CLÍNICOS COMPARANDO D2 CON D2 + LDN PARA-AÓRTICA

ESTUDIO PAÍS COMPARACIÓN MORBILILIDAD MORTALIDAD SOBREVIDA A OPERATORIA OPERATORIA CINCO AÑOSEnsayo ICOG Japón D2 (n=263) 20.9% 0.8% 69.2%(1995-2001) D2+LDN PA 28.1% 0.8% 70.3%Sasako et al. (n=260) (P=0.67) (P=0.99) HR 1.03 (IC 95%,0.77-1.37)Ensayo Polaco Polonia D2 (n=141) 27% 4.9% (1999-2003) D2+LDN PA 28.1% 0.8% Bajo análisis (n=260) (P=0.67) (P=0.99)Ensayo Este Japón, D2 (n=135) 26% 0.7% 52.6%Asiático Corea, D2+LDN PA 39% 3.7% 55.4%(1995-2002) Taiwán (n=134) (P=0.023) (P=0.107) (P=0.801)

Shigeyuki T. et al. Int J Surg Oncol 2011; 1-8.

Rol de la disección para-aórtica

Yonemura y cols. en un ECA evaluaron la linfadenectomía D2 (n = 135) con la D2 y linfadenectomía paraaórtica extendida (n = 34) y no encontraron diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos de pacientes.

Conclusión: Disección paraaórtica profiláctica no es recomendada en pacientes con cáncer gástrico avanzado potencialmente curable debido al mayor riesgo de mortalidad (5.2% vs. 11.2%)

Yonemura Y, Wu CC, Fukushima N, Honda I, Bandou E, Kawamura T, Kamata T, et al. Randomized clinical trial of D2 and extended paraaortic lymphadenectomy in patients with gastric cancer. Int J Clin Oncol 2008; 13:132–137

SOBREVIDA A 5 AÑOS SEGÚN LA EXPERIENCIA JAPONESA

SOBREVIDA A 5 AÑOS SEGÚN LA EXPERIENCIA JAPONESA

Tasas de sobrevida por grado de LDN. El grupo de LDN D2/D3 mostró una sobrevida significativamente mejor en comparación con aquellos grupos D1 y D0.

National Cancer Center, Tokyo (1969 - 1991). Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T, et al: Should systematic lymph node dissection be recommended for gastric cancer? Eur J Cancer 34:1480-1489, 1998

Guía Japonesa para el tratamiento quirúrgico (R0) por estadio

Guía Japonesa para el tratamiento quirúrgico (R0) por estadio

Análisis del número de ganglios linfáticos resecados de acuerdo al tipo de linfadenectomía

Ahora, la Disección D2 es:

Recomendada en Europa y USA Guías de NCCN 2011: “La disección

D2 debería ser el procedimiento estándar realizado en centros especializados con experticia quirúrgica y cuidado postoperatorio apropiado”.

Sin embargo, ¡D2 ha cambiado!

Simplicidad remarcable La linfadenectomía fue definida por

la extensión de la gastrectomía sin tener en cuenta la localización del tumor

Ya no se considera D3

Japanese Gastric Cancer Association.

Gastric Cancer 2011; 14: 113-123.

Otros aspectos revisados sobre la linfadenectomía

No. 7 son ahora incluídos en la D1 para cualquier tipo de gastrectomía

No. 13, 14v son removidos en D2, y deberían ser registrados como M1 si están comprometidos.

Linfadenectomía D2+ No.13 puede ser una opción en una gastrectomía potencialmente curativa para tumores que invaden el duodeno.

D2 + No. 14v puede ser beneficiosa en los tumores con aparente metástasis a los ganglios No. 6

Gastrectomía distal laparoscópicaHistoria

La GDAL para el cáncer gástrico precoz fue reportada primero por Kitano et al. en 1994.

En 1997, se llevó a cabo por primera vez la gastrectomía radical D2 asistida por laparoscopía por Goh et al. para cáncer gástrico avanzado

La buena eficacia a corto plazo ha ampliado dramáticamente sus indicaciones de cáncer gástrico precoz al cáncer gástrico avanzado.

Gastrectomía distal laparoscópica: Indicaciones

Cáncer gástrico precóz (T1-2N0 en Japón y T1N0-1 M0, o T2aN0Mo en Corea)

Cánceres antrales precoces y localmente avanzados

Exploración y estadiaje Bypass quirúrgico en cáncer gástrico

avanzado, Cirugía laparoscópica radical en cáncer

gástrico avanzado debería ser adicionalmente explorado

Gastrectomía distal laparoscópica:Contraindicaciones

Diámetro tumoral > 10 cms. Área extensa de infiltración serosa. Integración de metástasis ganglionar linfática

y vasos sanguíneos mayores circundantes. Infiltración extensa de órganos adyacentes. Adherencias abdominales severas, obesidad

severa Otras contraindicaciones a la cirugía

laparoscópica.

Enfermedades cardíacas y pulmonares asociadas e incapaces de recibir

intubación traqueal bajo anestesia general.

http:clinical trials.govcl2showterm KLASS rank1

Ensayo clínico KASS: Comparación de

cirugía abierta con laparoscópica

Kim HH. Et al. Ann Surg 2010: 251, 417-420

Resultados ínterin del ensayo clínico KLASS

Metanálisis y revisiones sistemáticas de

ensayos clínicos

La GDAL reduce significativamente la pérdida sanguínea comparada con la GDA en cáncer gástrico

Pérdida sanguínea

GDAL significativamente aumenta el tiempo operatorio comparada con la GDA en cáncer gástrico

Tiempo operatorio

GDAL reduce significativamente la morbilidad comparada con la GDA en cáncer gástrico

Morbilidad

GDAL no aumentó significativamente la mortalidad comparada con la GDA en cáncer gástrico

Mortalidad

GDAL removió significativamente menos ganglios linfáticos comparada con la GDA en cáncer gástrico

Ganglios linfáticos removidos

Resultados a largo plazo de Italia

Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg

2010; 211; 5:677-686PÉRDIDA SANGUÍNEA ESTIMADA

Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll

Surg 2010; 211; 5:677-686TIEMPO OPERATORIO

Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll

Surg 2010; 211; 5:677-686MORBILIDAD

Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll Surg 2010; 211; 5:677-686

MORTALIDAD

Yasuhiro Kodera, et al. Laparoscopic Surgery for Gastric Cancer: A Collective Review with Meta-Analysis of Randomized Trials. J Am Coll

Surg 2010; 211; 5:677-686NÚMERO DE GANGLIOS REMOVIDOS

Huscher et al. Laparoscopic Versus Open Subtotal Gastrectomy for Distal Gastric Cancer. Five-Year Results of a Randomized Prospective Trial Ann

Surg 2005;241: 232–237

29 (49.1%) pacientes fueron aleatorizados a recibir gastrectomía subtotal abierta (GA), y 30 (50.9%) al grupo laparoscópico (GL).

Resultados: El número promedio de ganglios linfáticos resecados fue de 33.4 +/- 17.4 en el grupo de GA y de 30.0 +/- 14.9 en el de GL (p=NS). Las tasas de mortalidad operatoria fueron de 6.7% en GA y 3.3% en el GL (p=NS); las tasas de morbilidad fueron de 27.6% y 26.7%, respectivamente (p=NS). Las tasas de sobrevida total y libre de enfermedad fueron de 55.7% y 54.8% y 58.9% y 57.3% en GA y GL, respectivamente (p=NS).

Conclusiones: La GLD para cáncer gástrico distal es un procedimiento oncológico disponible y seguro con resultados a corto y a largo plazo similares a a quellos obtenidos con un abordaje abierto. Beneficios adicionales para la GDL fueron una pérdida reducida de sangre, tiempo más corto para el reinicio de la ingesta oral y una alta más precóz del hospital.

Ventajas y desventajas de la gastrectomía distal asistida por laparoscopía en comparación con la

cirugía abierta convencional

VENTAJAS Efectos cosméticos Menos dolor Respuesta inflamatoria reducida Recuperación más rápida de la función intestinal Menor pérdida de sangre Mejor función pulmonar Estancia hospitalaria más corta Función inmune preservada Costo/beneficio?DESVENTAJAS Procedimiento complicado Tiempo operatorio más prolongado Costo/beneficio?

Conclusión

La GDAL es significativamente superior a la GDA con relación a la pérdida de volumen sanguíneo y riesgo de complicaciones.

No hubo diferencia con respecto a la mortalidad.

La GDAL fue significativamente inferior a la GDA con relación al tiempo operatorio y también tuvo un número más pequeño de ganglios linfáticos removidos.

Terapia adyuvante

Quimioterapia

Radioterapia

Terapia biológica

ECF: Epirubicina , Cisplatino, 5-Fu

FOLFOX: Oxaliplatino, 5-Fu, CF

SOX: S-1, Oxaliplatino

XELOX: Capecitabina, Oxaliplatino

DCF: Docetaxel, Cisplatino, 5-Fu

……

Qumioterapia

Quimioterapia preoperatoria

Quimioterapia postoperatoria

Quimioterapia neoadyuvante

Ningún estudio en fase III soporta una estrategia puramente neoadyuvante para cáncer gástrico resecable.

El Ensayo Europeo EORTC 40954 en fase III fue diseñado para evaluar la eficacia de tratamientos preoperatorios.

• Adopción de estrictos criterios de selección dificultó la selección de pacientes y fue prematuramente concluido.

• Comparó dos ciclos de cisplatino, 5-FU y ácido folínico (PLF) antes de la cirugía comparado con cirugía sola.

• Fue cerrado por pobre reclutamiento y, aunque se reportó una mayor tasa de resecciones R0 (81.9% vs 66.7%, P = 0.036), no se demostró ningún efecto significativo en la sobrevida. (HR 0.84, 95% CI 0.52–1.35; P = 0.466).

QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

• Ensayo Holandés FAMTX fue cerrado cuando en el interín se demostró tasas inadecuadas de resección curativa en el grupo de quimioterapia (n=59)

• Los pacientes fueron randomizados para recibir 4 cursos de 5-fluorouracilo, doxorubicina y metotrexate (FAMTX) antes de la cirugía o para recibir sólo cirugía.

• Las tasas de resecabilidad fueron similares para ambos grupos• A pesar de una respuesta parcial o completa de 32% en el

grupo FAMTX, la sobrevida media fue de 18 meses en el grupo FAMTX vs. 30 meses en el brazo de cirugía sola (P = 0.17).

Resúmen de los principales ensayos en fase III publicados comparando la quimioterapia adyuvante vs. cirugía. Batista TP, Santos CAAL, Almeida GFG. Perioperative chemotherapy in locally advanced gastric

cancer. Arq Gastroenterol v. 50 no. 3 - jul./set. 2013

Quimioterapia perioperatoria (neo-adyuvante y adyuvante): MAGIC: Epirrubicina, cisplatino y 5-FU (ECF); ACCORD-O7: Cisplatino y 5-FU (CF). Batista TP, Santos CAAL, Almeida GFG. Perioperative

chemotherapy in locally advanced gastric cancer. Arq Gastroenterol v. 50 no. 3 - jul./set. 2013

Masa ulcerada en el antro de 4 a 5 cm de diámetro.

La lesión es de 1-2 cm de diámetro

Después de 3 cursos de FOLFOX

Quimioterapia pre-operatoria

Regresión post-Qt neoadyuvante

CT-scan axial realzada con contraste antes (A) y

después (B) del componente neoadyuvante del tratamiento con

quimioterapia peri-operatoria (DCF – docetaxel,

cisplatino y 5FU). Note la metástasis ganglionar

voluminosa en la curvatura menor del estómago

alrededor del tronco celiaco (flecha, A), y su disminución

de tamaño después del regimen de quimioterapia neoadyuvante (circulo, B)

Después de 3 cursos de XELOX

Quimioterapia preoperatoria

Our experience

Linfadenectomía de los grupos 7,8,9

Hígado después de la quimioterapia

Our experience

Células de espuma en la lámina propia (40×10)

Medicina personalizada en cáncer gastro-esofágicoMedicina personalizada en cáncer gastro-esofágico

Alteraciones biológicas del desarrollo y progresión del CG están siendo dilucidadas.

CGs: alta diversidad molecular y accionados por diferentes anomalías genéticas y epigenéticas.

CGs albergan alteraciones del número de copias en oncogenes clave y genes supresores tumorales.

Importantes implicaciones terapéuticas dirigidas a las vías clave que direccionan el tumor en cada paciente individual.

S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

Otras intervenciones de la medicina molecular del cáncer gástrico

1. Activación de oncogenes y terapia dirigida.

2. Inactivación de genes supresores tumorales y terapia relacionada.

3. Terapia dirigida a la apoptosis.

4. Terapia anti-metástasis

5. Terapia de inhibición de la telomerasa

6. Quimioterapia dirigida a los genes.

7. Immunoterapia

Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágicoTerapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico

Schematic of a tumour cell with the mechanism of action of targeted therapies. TGF: transforming growth factor, EGF: epithelial growth factor, NK: natural killer cell, ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity. S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

Terapias dirigidas en cáncer gastroesofágicoTerapias dirigidas en cáncer gastroesofágico

AVAGAST: Avastin in Gastric Cancer Trial, BSC: best supportive care, DCR: disease control rate, FOLFIRI: folinic acid, fluorouracil, irinotecan.

S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

Algoritmo para el manejo del cáncer gástrico. Algoritmo para el manejo del cáncer gástrico.

T. Waddell et al. Gastric cancer : ESMO–ESSO–ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Radiotherapy and Oncology 110 (2014) 189–194

Okines AFC, Cunningham D. Treatment algorithm for advanced oesophagogastric cancer.EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959

Okines AFC, Cunningham D. Treatment algorithm for advanced oesophagogastric cancer.EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959

Trastuzumab in gastric cancer. A simplified diagram of HER-2 signalling Alicia F.C. Okines, David Cunningham. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959

Trastuzumab in gastric cancer. A simplified diagram of HER-2 signalling Alicia F.C. Okines, David Cunningham. EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 46 (2010) 1949–1959

Okines AFC, Cunningham D. Trastuzumab in gastric cancer: Key discoveries in HER-2 targeting in breast and gastric cancer. European Journal of Cancer 46 (2010) 1949–1959

Okines AFC, Cunningham D. Trastuzumab in gastric cancer: Key discoveries in HER-2 targeting in breast and gastric cancer. European Journal of Cancer 46 (2010) 1949–1959

Terapia dirigida en cáncer gastro-esofágicoTerapia dirigida en cáncer gastro-esofágico

Medicina personalizada • CG HER-2 positivo (10-15% de los casos), el ensayo ToGa de

fase III mostró mejora clínica estadísticamente significativa en TR, SLP y la SG con la adición de trastuzumab a cisplatino-fluoropirimidina (media de SG de 13.8 frente a 11,1 meses, HR 0,74, IC del 95%, 0,60 hasta 0,91, p = 0,0048)

• Beneficios de trastuzumab fueron aún más marcados en el subgrupo HER-2 positivo con tumores IHC3 + o 2 + / FISH-positivo. En estos pacientes, la SG mejoró desde 11,8 hasta 16,0 meses (HR 0,65).

• Trastuzumab en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo y cisplatino, representa en la actualidad el tratamiento estándar [I, A].

S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

Medicina personalizada Medicina personalizada

Ensayo AVAGAST: bevacizumab más Qt de primera línea no demostró ninguna mejoría en la SG, aunque tanto la SLP y SG mejoraron significativamente [I, C].

Un segundo agente anti-angiogénico, ramucirumab, tiene actividad como agente único de segunda línea con una mejora modesta en la SG de 1,4 meses en comparación con el mejor tratamiento de apoyo [I, B].

Terapias anti-EGFR no han logrado mejorar los resultados en fase III cuando cetuximab o panitumumab se añadió a la quimioterapia de primera línea, o se usó gefitinib como agente único en comparación con el mejor tratamiento de apoyo en la segunda línea [I, D].

S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

Terapias dirigidas en cáncer gastro-esofágicoTerapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico

Medicina personalizada Otras dianas moleculares prometedoras en el

entorno de enfermedad avanzada son: Sobreexpresión o amplificación del receptor MET

(hepatocyte growth factor receptor) - Terapias dirigidas MET están actualmente entrando en ensayos en fase III en esta población.

Amplificación de receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) - terapia anti-FGFR está actualmente en fase de evaluación.

S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

ConclusiónTerapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico ConclusiónTerapias dirigidas en cáncer gastro-esofágico

Se han realizado múltiples ECAs para explorar anticuerpos e inhibidores de moléculas pequeñas dirigidas a los receptores de la familia erbB y a la señalización angiogénica en el tratamiento del UGE / GC avanzado y metastásico. Trastuzumab ha demostrado actividad clínica en pacientes con

alta expresión intratumoral del anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano).

Evidencia reciente sugiere un papel para el anticuerpo anti-VEGFR2 (receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular) ramucirumab en la recaída después de Qt.

La identificación y validación de nuevas dianas, así como de los biomarcadores predictivos para definir las poblaciones de pacientes que responderán a una intervención dirigida específica

Se espera que un mayor conocimiento sobre la biología del UGE / GC permita un mayor progreso en esta enfermedad devastadora.

S. Kasper, M. Schuler / European Journal of Cancer 50 (2014) 1247–1258

Terapia dirigida para cáncer gastro-esofágico avanzadoTerapia dirigida para cáncer gastro-esofágico avanzado

Inhibición de HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) con trastuzumab en combinación con la quimioterapia de primera línea resulta en un beneficio significativo en la supervivencia para los pacientes con carcinoma HER2 positivo

La quimioterapia en combinación con bevacizumab no prolonga la supervivencia en una cohorte de pacientes no seleccionados con CGE.

Los resultados preliminares de los ensayos con los inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos), VEGFR (receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular) y mTOR (molécula diana de la rapamicina en (células de) mamíferos) son, hasta ahora, decepcionantes en cohortes de pacientes no seleccionados.

Estudios prometedores con biomarcadores en cohortes seleccionadas con los inhibidores de HER2, EGFR y c-MET (hepatocyte growth factor receptor) están en curso.

S. Kordes et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 90 (2014) 68–76

Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar

Desafío • Tasas de curación después de cirugía para GC

resecable en Occidente (hasta 55%) van a la zaga de las de Japón (80%)

Propósitos para abordar • Cirugía para CG realizada en centros especializados

por cirujanos experimentados • Adopción de D2 como el estándar de cuidado para los

pacientes en buen estado físico con CG resecable • Estandarización de D2

Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar

Desafío• No se ha establecido tratamiento óptimo (cirugía sola o

terapia multimodal) para la enfermedad en estadio temprano y el enfoque neoadyuvante no es universalmente aceptado como estándar

Propuestas para abordar • Futuros estudios neoadyuvantes requieren estadiaje local

preoperatorio más detallado, mejor identificación de pacientes que podrían beneficiarse y mejores diseños de ECAs.

• Resultados de ECAs ST03 y CRITICS en curso (QT-Rt después de Qt de inducción) para confirmar el beneficio de la terapia anti-angiogénica adicional o Rt para enfermedad localizada

• Mejores métodos de estadiaje, que incorporen el pronóstico y riesgo ganglionar para mejorar los resultados

Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar

Desafío • Combinación óptima de Qt (doble, triple o secuencial) no está

bien definida

Propuestas para abordar • Tripletes deben considerarse en pacientes aptos, más jóvenes

con funciones orgánicas normales más capaces de tolerar una mayor toxicidad

• ECAs adicionales para establecer la mejor combinación y secuencia de agentes citotóxicos en primera y segunda línea, y definir el beneficio de un tratamiento de tercera línea en CG

• Análisis retrospectivo de cohortes, datos prospectivos y recolección de biomateriales para identificar biomarcadores de respuesta para diferentes terapias dirigidas

• Colección de biopsias repetidas en futuros estudios de fase temprana para la detección de biomarcadores

• Incorporación de los resultados informados por los pacientes y la calidad de los puntos finales de calidad de vida en futuros ECAs.

Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar

Desafio• Control locorregional después de resección sigue

siendo un problema: 20-25% de CGs resecados desarrollan recaída locorregional

Propuestas para abordar • Resultados de estudios en fase III en curso (p.e.:

TOPGEAR y CRITICS) para determinar si la combinación de Qt-Rt (perioperatoria o después de cirugía) puede mejorar la supervivencia

• Estrategias diseñadas para mejorar la eficacia de la Qt, incluyendo su combinación con terapia dirigida

Cáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordarCáncer gástrico: Desafíos y propósitos para abordar

Desafío • A la fecha sólo un agente dirigido ha sido aprobado para el

tratamiento de primera línea en CG (trastuzumab) y sólo un agente ha tenido éxito como tratamiento de segunda línea (ramucirumab) debido a la complejidad genética y heterogeneidad de la enfermedad

Propuestas para abordar • Estrategias dirigidas a la aplicación de la medicina de precisión

para manejar y asegurar que las personas reciban los medicamentos más apropiados

• Uso de la investigación traslacional para identificar mutaciones clave puede revelar importantes blancos para nuevas terapias

• Protocolos estandarizados para pruebas de HER2 para asegurar la identificación precisa de pacientes elegibles y mejorar tasas de respuesta

• Repetir biopsias para examinar los cambios en el perfil molecular de los tumores que se desarrollan bajo el estrés del tratamiento

Tratamiento Paliativo

Paliación quirúrgica

Resección o sólo bypass o en conjunto con técnicas percutáneas, endoscópicas o de radioterapia.

Recanalización con Laser o dilatación endoscópica con o sin colocación de stent.

Terapias no-operatorias

Infección por H. pylori y carcinoma gástrico

Activación de Cyclooxygenase-2 y carcinoma gástrico

Operación mínimamente invasiva

Ganglio centinela

Quimioterapia neoadyuvante

Micrometástasis

Tratamiento individualizado

Terapias moleculares dirigidas

Avances: carcinoma gástrico

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

• Política de sólo bisturí en cáncer localmente avanzado ha sido superada.

• Qt adyuvante: indicado en tratamiento perioperatorio y después de D2.

• No hay evidencia clara de utilizar Qt neoadyuvante sola• MAGIC y ACCORD-07 apoyan Qt perioperatoria

(neoadyuvante y adyuvante) en el manejo del cáncer localmente avanzado resecable proximal o distal (nivel A)

• Mayor investigación para determinar el mejor plan de tratamiento.

• Mejorar eficacia: modificar la cronología de administración de fármacos con

aplicación de mayoría de los ciclos antes de la cirugía combinar la quimioterapia con agentes biológicos.

Cirugía laparoscópica avanzada robótica Da VinciCirugía laparoscópica avanzada robótica Da Vinci