docking y cribado virtual con vsdmipdesol solv conf l solv r solv r l bind solv g t s int int g...
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Docking y Cribado Virtual con VSDMIP
Álvaro Cortés y Javier Klett
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La interacción entre moléculas es el lenguaje básico de los sistemas
biológicos
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Modelos de Asociación molecular
STHGunión
RTGunión
A exp
Fischer (1894)
Llave y cerradura
Complementariedad de forma
Koshland (1958)
Acoplamiento inducido
Adaptación mutua ligando-receptor
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Es el ligando el que elige de entre una serie de posibles conformaciones del receptor (1999)
Modelos de Asociación molecular
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Re-scoring de soluciones, Basada en campo de fuerzas
confsolvdesolLsolv
Rsolv
LRsolvbind STSTGGGGGGG
intint
elecvdWcavdesol GGGG
atoms
iivdWcav SASAbaGG )(
lig
i
prot
j ij
ji
ij
ij
ij
ijMM r
qqrB
rA
E
332612
-
Xmin XmaxXmin-ideal Xmax-ideal0.0
1.0
Enlace de hidrógeno
Re-scoring de soluciones, Terminos adicionales
-
Sí Conocemos la Estructura de la Proteína
Diana
Sí Conocemos Otras Moléculas
Activas
No Conocemos Otras Moléculas
Activas
Cribado virtual,COMBINE…
Farmacóforos,Similitud,Análogos,QSAR...
Cribado virtualFBDD
Docking Proteína - Pequeña Molécula
No Conocemos la Estructura de la Proteína
Diana
-
CvdWelec
HvdW
XvdW
Proteína - Pequeña molécula Proteína - Proteína
Docking entre moléculas
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Docking
Ligand Protein
Pose + Score
MuestreoBúsqueda sistemáticaBúsqueda estocásticaBúsqueda determinista
EvaluaciónCampo de fuerzas de MM
Datos empíricosPotenciales de fuerza media
Asociación molecular: Docking
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Generación de Mallas para la Evaluación Inicial de los “Dockings“
Grids vdW(una por cada tipo de atomo) Grids Electrostatica
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(…)
N grid points
M orientations
P conformations
25 Å0.5
30º172 x 106 evaluations/conformer
Flexibilidad del Ligando,Generación de diferentes poses
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Receptor Ligand
Bound and associated H2O
)/exp( RTGK
estudio estadístico de la frecuencia con la que se producen los distintos tipos de interacciones en complejos 3D LR
Basadas en potencialesde fuerza media:
Basadas en campo de fuerzas:
descripción de las moléculas por mecánica clásica
Empíricas: ecuaciones ad-hoc con parámetros ajustados de acuerdo a valores experimentales
Asociación molecular: scoring
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Cribado Virtual
Docking
Ligando Proteína
Posición + Puntuación
MovimientoSistemático
Muestreo EstocásticoMuestreo Determinista
EvaluaciónCampos de Fuerza de MM
Datos EmpíricosPotenciales de Fuerza Media
Quimioteca
Ordenación de los ligandos de la quimioteca en función de su afinidad por la proteína
Objetivo VSdiscriminar ligandos activos de
inactivos
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Comparación estructural
N
iiN
RMSD1
21
(distancia entre pares de átomos)
Un “buen” docking = RMSD ≤ 2.0 Å
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