distimia

► Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA- Barceló)

► Miembro Honorífica FLAPNIE y AAPNIE► Secretaria Científica FLAPB y AAPB► Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral

(ipbi) Presidente AAPBPresidente electa CANPVicepresidente SAPNESecretaria internacional AAPSecretaria adjunta FLAPBSecretaria GENBA

LOPEZ MATO

EX

que la depresión era una enfermedad psíquica menor.

que no era causa de muerte,

salvo casos extremos de suicidio.

que no generaba discapacidad.

que cada episodio se restituía ad integrum.

Lopez Mato, 04

que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad.

que era rara la recurrencia. que la depresión era una enfermedad

psicológica de comprensión y explicación psicodinámica.

que era la resultante de una pugna entre estructuras de un "aparato psíquico" dividido en pronombres.Lopez Mato, 04

que la depresión era una reacción vivencial.

que el tratamiento eran solo por medio de psicoterapias llamadas “profundas”.

que la influencia de factores psicológicos o del entorno lo explicaba todo, sin lugar para la vulnerabilidad genética

Lopez Mato, 04

que la depresión era una enfermedad puramente cerebral.

que era un disbalance

cuanti-cualitativo de neurotransmisores.

que era puramente genética.

Luego decíamos …

Lopez Mato, 04

que la genética lo explicaría todo, sin lugar para la influencia de factores psicológicos o del entorno.

que el tratamiento era sólo biológico.

que la enfermedad tenía síntomas psiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas y que la sintomatología psicológica era solo la consecuencia del mal funcionamiento cerebral

Lopez Mato, 04

en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no

siendo tan antagónicas.

Y comenzamos a descubrir y describir complementariedades

Lopez Mato, 04

que son enfermedades biológicas y sistémicas pero con indudable gatillo y

repercusión psicosocial.

que sus bases anatómicas, fisiológicas y endócrinas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son

responsables de la recurrencia y/o la cronicidad.

Lopez Mato, 04

Sabemos que se caracteriza por trastornos de la alimentación, del sueño, por algias, por síntomas neurodistónicos que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, endócrino, hemodinámico, gonadal, somatosensorial y el SNC y SNA.

Es decir, del cuerpo en su totalidad

Lopez Mato, 04

Es la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos normales.

Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta.

Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso

pero es incapacitante desde el inicio debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su

totalidad.

Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

Aumento ventrículos Atrofia frontal y temporal Atrofia temporal izquierda e hipocampo Atrofia tálamo derecho Atrofia vermis cerebeloso Reducción volumen de materia gris bilateral en

gyrus cingulado anterior y córtex orbitofrontal Imágenes hipodensas en ganglios basales

Hipocaptación prefrontal bilat. y/o temporoparietal I.

Hipocaptación en córtex temporal, parietal y ganglios basales

Hipercaptación en temporal D. Hipocaptación en hipocampo y amígdala Hipometabolismo córtex prefrontal D. Hipometabolismo en córtex frontal dorsolateral,

órbitofrontal, temporal anterior, amígdala y tálamo Hipometabolismo en ganglios basales

0

50

100

EsteOesteNorte

CASO M E MCASO M E M

ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR

Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL

DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO

MENDOZA ARGENTINA

Alteraciones Neurofisiológicastrastorno depresivotrastorno depresivo

PET

Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

20

ESTRÉSDEPRESIÓN

INSUFICIENCIACEREBRO VASCULAR

REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS

FACTORES GENÉTICOSY DE DESARROLLO

FALLA DE LA SEÑALNEUROPLASTICA

Glutamato

NMDA

Ca2+

PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES

ROS

Cortisol

GR CapacidadEnergética

Litio

trkB

trkB

BDNF

P P

Akt

BAD

Bcl-x

ROS Ca2+

LitioVPA

Bcl-2Citocromo C

RSK-2

Ras GTP

Raf

MEK

ERKCREB

Bcl-2

trkBtrkB

BD

NFP

P

Antidepresivos

GSK-3

Litio

5HT NA

a) disminución del tono aminérgicob) disminución de producción de FCNc) aumento de la neurotoxicidadd) disminución de sinaptogénesis,

neurogénesis y aumento de muerte neuronal.

GTPGTP

GDPGDP

GRB2GRB2GRB2GRB2SOSSOSSOSSOS

RasGTPRasGTP

RafRaf

MEKMEK

ERKERK

Trk BTrk BTrk BTrk BTrk ATrk ATrk ATrk A

NGFNGFNGFNGFBDNFBDNFBDNFBDNF

GSk-3GSk-3

ResilienciResilienciaa

celularcelular

ResilienciResilienciaa

celularcelular

PI3-KPI3-K

AktAkt

CREBCREB

Bcl-2Bcl-2

RSK-2RSK-2

Elk-1

ADsADsADsADs

-catenina-catenina

GR

GCsGCs

NMDANMDANMDANMDA

GluGluGluGlu

BDNFBDNFBDNFBDNF

IsquemiaIsquemiaIsquemiaIsquemiaFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientalesFactores genéticos y ambientales Episodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivosEpisodios afectivos

Ca

R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

Trk BTrk BTrk BTrk B

CASPASACASPASA 9 9

Apaf 1Apaf 1

Ruta deRuta de

las CASPASAS

las CASPASASRuta deRuta de

las CASPASAS

las CASPASAS

mmmm

BAXBAX

Bcl-xBcl-x

BADBAD

Citocromo CCitocromo CCitocromo CCitocromo C

p53p53

Bcl-2

Alteraciones de sustancia blanca (oligodendrocitos)

Aparición de marcadores de daño astrocitaria

Alteración de función macrofágica de la microglia

Pero... Mas allá del cerebro

Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

Du J, et al. Commun Integr Biol. 2009;2(4):350-352.

Biphasic Effect of Glucocorticoid on Mitochondria

GR complexes with Bcl-2 and translocates to mitochondria

-Increases mitochondrial function

-Neuroprotection

-Adaptation to acute stressful events

Glucocorticoid acute treatment or low doses:

Du J, et al. Commun Integr Biol. 2009;2(4):350-352.

Glucocorticoid chronic treatment or high doses:

GR/Bcl-2 complex doesn’t translocate into the mitochondria

-Reduction of mitochondrial function

- mitochondrial Bcl-2

Apoptosis

Biphasic Effect of Glucocorticoid on Mitochondria (cont.)

Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPS)

Krysko DV, et al. Trends Immunol. 2011;32(4):157-164.

Neurotrophic factors inhibit apoptosis

BDNF

NGF

NT-3

IGF

GDNF

VEGF

...

Cross Talk Between Extrinsic and Intrinsic Pathways (cont.)

DST no supresor Carroll y Nemeroff

CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84

Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87

Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00

Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88

Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc Ewen

Lopez Mato, PNIE I, 02Lopez Mato, PNIE I, 02

Hiperactividad CLHHA con aumento de cortisol y de CRH por Receptores hipocampales y corticales desensibilizados

no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol

Lopez Mato, PNIE I, 02

STRESS STRESS AGUDO CRÓNICO

PTSD DEPRESIÓN

El stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica.

La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por un situación amenazante física, inmune o infecciosa.

Lopez Mato, 00

NORADRENALINA - SEROTONINA

CORTISOL - DHEA

ADH (VP) - OCITOCINA

CRH - FNA

CRH - OCITOCINA

Hiperfunción del tono de vasopresina (conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos)

Disminución de secreción de ocitocina (conductas de apego, de la adherencia vincular e

indispensable para permitir el afrontamiento positivo)

Disminución global o alteración circadiana

del ritmo de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)

Alteraciones neurofisiológicas Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

Miller AH, et al. Biol Psychiatry. 2009;65(9):732-741.

HIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL HIPOFUNCION TIROIDEA HIPOFUNCION SOMATOTROFICA HIPOFUNCION GONADAL DISFUNCIÓN DEL SNA INSULINORESITENCIA OBESIDAD CENTRAL Lopez

Mato, 00

HTA INFLAMACIÓN ACTIVACIÓN PLAQUETARIA DISFUNCIÓN OVÁRICA DISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEA DISFUNCIÓN INMUNE Lopez Mato, 00

Menor latencia REM en endógena Mayor densidad REM en la primera mitad de

noche Reducción etapas 3 y 4 NOREM Disminución excreción melatonina nocturna Disminución de rec. ß adrenérgico pineal

ipbi 98

La depresión endógena es una enfermedad crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismo y no solo al cerebro

Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidad. Se pierden las respuestas adaptativas hacia el medio interno y externo

Aumenta la percepción y la interocepción

El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa “psicológicamente” la disfunción

La depresión es sistémica.45

Lopez Mato, 02

Depresión subsindromátic

aAnimo depresivo

crónico (2 años)

sin remisión significativa

An insidious and chronic depressive mood disorder

that waxes and wanes in intensity over several years.

Sansone, RA .Oklahoma Coll. of Med. 1996

EL ESPECTRO DE LAS DEPRESIONES CRONICAS

CASSANO- SAVINO Caracteropatía depresiva

Neurosis depresivaDistimia

Depresión mayor crónica

No se conoce bien cuál es su status nosológico. Se la puede considerar

como:Personalidad depresiva o temperamental

Estado prodrómico depresivo

Estado residual

Depresión leve

TAG con síntomas distímicos

ESTADO DEPRESIVO NO PATOLÓGICO

Sombrío, desanimado, incapacidad para divertirse

Autocrítico, autorreproches, culpógeno Preocupado por el fracaso, la

inadecuación y pesimismo No asertivo, devoto Considera al sufrimiento como parte de sí

mismo Escéptico, hipercrítico y quejoso

Akiskal, 1983

Distimias de subfondo: Invade cierta pesadumbre, disminuye la capacidad creadora, productividad y entusiasmo. Menor vitalidad. Influencia estacional, circadiana, hormonal o de agotamiento

Distimias de trasfondo: Depresión reactiva a acontecimientos externos, con melancolización de las vivencias

Schneider

Cambio de la experiencia de corporalidad, del “hallarse”

Cambios en la ritmicidad biológica

Complejo inhibición-agitación

Dörr- Tellenbach

DSM IV: Depresión subsindromática en eje I

Rasgo de personalidad en eje II

Distimia

Concepto Actual

Afecta de un 3 - 5% de la población general

Relación aproximada de 2 mujeres por cada varón

La prevalencia entre los adolescentes en un 8% en los chicas y un 5% en las chicos

Edad de inicio suele ser antes de los 21 años y la prevalencia aumenta progresivamente

Pedro Fdez-Argüelles Vinteño; O. García López. 2004

Mayor prevalencia en grupos de mayor edad

Mayor prevalencia en personas solteras y divorciadas

La prevalencia de episodios de depresión mayor en pacientes con distimia se ha situado en un 42% (depresión doble)

Pedro Fdez-Argüelles Vinteño; O. García López. 2004

Distimia Depresión Mayor

(n=45) (n=99)

Edad (media) 42.5 52.9 (p<.05)

Edad de inicio 32.1 41.3 (p<.05)

Hombres (%) 33.3 30.3 (ns)

Inicio temprano (%) 34.1 04.0 (p<.05)

Temper. Depres.(%) 28.9 38.4 (ns)

Int. Suic.(%) 04.4 12.1 (ns)

Valores HAM-D 15.7 21.8 (p<.05)

Cassano, Savino, 1997

No respuesta a ATD TC No respuesta a Psicoterapia PA

Ni biológicos ni psicológicos

No son depresivos sino j….

respuesta a deprivación de sueño

respuesta a antidepresivos SSRI

puede desarrollar hipomanía espontánea o farmacológica

Menor alteración de eje CLHHA Igual alteración de curvas

tiroideas Latencia REM acortada Disminución serotonina Alteración variable MOPEG Alteración FEA y AFA Alteración inmune más crónica y

grave

Lopez Mato,A; Boullosa O, Marquez C; et al.

Alcmeon 98

44 pacienes distimicos de diferente evolución en wash out por 48 hs

Normal

Bajo

LimiteBajo

Alto

N=44

Normal

Bajo

LimiteBajoLímiteAlto

N=44

Normal

Límite Bajo

Límite Alto

Bajo

Alto

N=44

N=44

Normal

Bajo

Alto

N=44

Normal

Bajo

N=44

En Depresión Mayor y Distimia tienen menos linfocitos NK. SSRI normalizan NK en 8 semanas en DM y recién en 6 meses en distimia Ravindran, 94

IL1 beta aumentada en distimia no normaliza con 12 semanas de SSRI. Marcador de rasgo o necesidad de tto largo? Anisman, Ravindran, 99

Carga familiar Polo matinal de inercia, taciturnidad

y anhedonia Avance de fase de REM Anormalidad de TRH/TSH Curso complicado por episodios de

depresión endógena Responde a deprivación de sueño Responde a antidepresivos puede desarrollar hipomanía

espontánea o farmacológica

Lesión Primaria

Sistema CRH

NA y 5HT

Neuropéptidos

Sistema Inmune

DA ?ACh ?

TRH / GH

Lopez Mato, 02

Fenotipo vulnerable

Hiperactividad eje CLHHPAHiperactividad NA

Disminución neurogénesisAumento neurotoxicidad

Eventos adversostempranos

Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales

Alteraciones BiológicasCambios Conductuales

y Emocionales

- Depresión- Ansiedad

Eventos Vitales oTraumas de

Adultez

Predisposicióngenética

Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 02

847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural)

Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x) Sometidos a escalas de eventos stress entre 21 y 27 años

2 alelos largos (32%): NO depresión post stress 2 alelos cortos o 2 alelos mixtos (68%): SI depresión post stress

Caspi A; Sugden K Science 2003 Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.

SERT Ansiedad y Depresión

Caspi, Science, 03

Las personas que nacen con algún alelo corto de SERT tiene más predisposición a responder con miedo ante el

alerta Weinberger, APA, 04

SERT y…

DepresiónAnsiedadViolenciaSuicidio

y…

SERT Caspi, 03

MAO-A Brunner, 95

Triptofano-hidroxilasa Nielson, 98

Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98

COMT Siever, 00

BDNF Polimorfismo del 5-HT2 Domscha, 09

NPY Domscha, 09

GCBP5 2010-2011

Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSD. Rachel Yehuda. APA 2010

Gen

e Exp

ression P

rofile in Persons E

xposed to the W

TC

Gen

e Exp

ression P

rofile in Persons E

xposed to the W

TC

with

and w

ithoutPT

SD

with

and w

ithoutPT

SD

Rachel Y

ehuda. A

PA

2010

Rachel Y

ehuda. A

PA

2010

Fenotipo vulnerable

Eventos adversostempranos

Vulnerabilidad al estrés anteeventos vitales con producción de patología

Predisposicióngenética

Lopez Mato, 02

EPIGENESIS

Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma

Meaney, Nature Neurosci, 00

Experiencias Tempranas

-Son tiempos determinados en que un gen depende para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental

- En humanos se corresponden con los de mayor cambios neuroplásticos cerebrales: infancia temprana (15 meses a 4 años ), infancia tardía (6-10 años), pubertad y adolescencia Ornitz, 96

Experiencias traumáticas infantiles reales o fantaseadas para las escuelas psicodinámicas

Los abusos o neglect en los tres primeros años de vida (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o huellas de alteración de por vida, que se traducen en tendencia al estrés, al trastorno de personalidad o a otros desordenes psiquiátricos

Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje Estimula secreción de PRL Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Liberado por estimulación de pezón Liberado por caricias (mucosas, piel) Liberado en respuesta a emociones

positivas

MÁS OCITOCINA: RELACIONES MÁS PLACENTERAS

Presented as posterCircadian Rhythms International Society of PsychoneuroendocrinologyISPNE Berlin 2011

Fenotipo resiliente

Capacidad de regulación PNIEAumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas

Genética adecuada Infancia enriquecida

Neuroplasticidad y adaptación

Homeostasis y alostasis adecuada

Personalidad asertiva,y autoregulada

CreatividadAutonomía

ApegoInterrelación

Eventos Vitales oTraumas de

Adultez

Lopez Mato, 04

Lopez Mato, 05

1) Dimensión biológica, estado de los sistemas y conductas basales (sueño, alimentación, ejercicio, sexualidad)

2) Dimensión cognitiva (detección de pensamientos automáticos, distorsiones cognitivas, creencias irracionales, asertividad)

3) Dimensión psico-emocional- vincular facilitaciones por experiencias tempranas que dejan hipersensibilización de circuitos, funcionamiento psíquico no saludable (alexitimia, sobreadaptación, etc.) mecanismos de afrontamiento no asertivos, fallas en polos de necesidades de protección, de autoestima, gemelar (relación con los pares que han generado respuestas de estrés que operan como facilitadores)

4) Dimensión socio-ecológica, detectando factores de estrés físico-ambientales, económicos, culturales.

5) Dimensión espiritual o trascendental, detectando la ausencia de sentido de vida, alteración de valores, falta de motivación como factores de estrés

Base Cochrane con tratamientos efectivos con SSRI y duales (algunos con TC)

Misma efectividad y dosis que en depresión mayor

Tiempo mínimo : 2 años Duración: larga, crónica, eterna?

Buscar drogas de efectos secundarios mínimos

Lograr adherencia Actitud comprensiva y empática Psicoterapia imprescindible Modo de ser? o modo de estar?

Es una depresión mayor subsindromática Es crónica Puede tener reagudizaciones (DD) Puede asentar en Desordenes de

personalidad no depresivos Requiere diagnóstico temprano Requiere tratamiento completo e

interdisciplinario

LA DISTIMIAES UN DEPRESIÓN ENDÓGENA

CRÓNICA Y SUBSINDROMÁTICA.

LA DISTIMIA NO ES UNA NEUROSIS,

NI UN ESTADO RESIDUAL,NI UNA CARACTEROPATÍA.

Temperamento depresivo Distimia Síntomas residuales depresivos Depresión psicótica residual Episodio crónico de depresión mayor Depresión recurrente breve Ciclador rápido predominantemente depresivo Trastorno desadaptativo depresivo Enfermedades comórbida con ánimo

depresivo Enfermedades física con ánimo depresivo

Akiskal